針灸對比西藥治療黃褐斑的Meta分析

吳桂玲　周仲瑜　吳子健

[摘要]目的：系統(tǒng)評價針灸治療黃褐斑的療效與安全性。方法：計算機(jī)檢索CNKI、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、CBM、Pubmed，收集針灸對比西藥治療黃褐斑的隨機(jī)臨床對照試驗。檢索時限為建庫至2016年10月。由兩名研究者按照文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、評價質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)、交叉核對。采用Revman5.2軟件進(jìn)行Meta分析，漏斗圖分析發(fā)表偏倚。結(jié)果：最終納2，.25篇RCT共2726例患者。Meta分析結(jié)果顯示：兩組的總有效率比較：RR=1.32，95%CI=1.261.39，P<0.01；皮損評分下降指數(shù)比較wMD=0.20，95%CI=0.110.28，P<0.01；兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，Meta分析結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.58>0.05），針灸組的不良反應(yīng)由穴位敷貼引起。目測漏斗圖對稱，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。結(jié)論：基于目前數(shù)據(jù)，針灸治療黃褐斑在總有效率以及改善皮損積分方面均優(yōu)于西藥治療；在不良反應(yīng)方面，針灸治療與西藥治療無顯著性差異。但受納入研究的質(zhì)量限制，上述結(jié)果需要更多高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步證實。

[關(guān)鍵詞]針灸；黃褐斑；Meta分析；隨機(jī)對照試驗；綜述

[中圖分類號]R758.4⁺2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）07-0108-06

黃褐斑是一種獲得性面部色素沉著性皮膚病，病因復(fù)雜，以中青年女性好發(fā)，皮損分布于面部，以顴部、頰部、頦部為主，損害為淡黃褐色、暗褐色或深咖啡色斑，顏色深淺不一，常對稱分布，形態(tài)不規(guī)則，無明顯自覺癥狀。俗稱“肝斑”、“蝴蝶斑”，中醫(yī)稱之為“黧黑斑”、“面塵”。黃褐斑為全球性疾病，據(jù)統(tǒng)計美國約有超過五百萬名患者，其男女發(fā)病比例約為1：9，發(fā)病人群多為育齡期婦女。目前，國內(nèi)尚無流行病學(xué)調(diào)查，但隨著生活方式的改變，黃褐斑的發(fā)病率逐年上升，已成為當(dāng)代女性的一大困擾，嚴(yán)重影響美觀。西醫(yī)治療多采用口服或靜脈注射維生素C、E，配合使用抑制黑素形成的藥物及脫色劑等，治療效果欠佳，容易復(fù)發(fā)。針灸治療黃褐斑療效突出，療法多樣。本文通過對當(dāng)前針灸治療黃褐斑的原始研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，并且與西藥相對比，探討針灸治療黃褐斑的有效性和安全性，以期為臨床醫(yī)生針灸治療黃褐斑提供依據(jù)。

1資料和方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)“PICOS”原則制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)如下。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏，語種限中、英文；②研究對象：黃褐斑患者，有明確公認(rèn)的黃褐斑診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者性別、年齡、病程、病例來源不限，試驗組和對照組的基線情況基本一致，具有可比性；③干預(yù)方法：試驗組采用針灸治療（療法種類、選穴、刺激手法、療程、針具材料不限）。對照組治療措施包括：無干預(yù)（空白對照）、安慰治療（假針刺）、西藥（口服、外用或肌肉注射）。治療組以針灸為主，與對照組采用相同的干預(yù)措施也予以納入；④結(jié)局指標(biāo)：以臨床總有效率、皮損積分等為主要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照試驗；②針灸對照針灸的臨床試驗，針灸對照中藥的臨床試驗，或干預(yù)措施中有混雜因素，如：針灸結(jié)合中藥對比西藥治療的試驗；③動物實驗研究；④排除無法獲取完整數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)明顯錯誤的文獻(xiàn)，綜述或系統(tǒng)評價文獻(xiàn)。若是重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，則取發(fā)表時間最早的；若為翻譯成英文的，則選取原始中文文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索：計算機(jī)檢索維普數(shù)據(jù)庫、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、CBM及PubMed，檢索時間為建庫至2016年10月。CBM和PubMed采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行；維普、CNKI、萬方采用“黃褐斑”O(jiān)R“肝斑”O(jiān)R“黧黑斑”O(jiān)R“面塵”為自由詞進(jìn)行全文檢索，“針灸”為自由詞進(jìn)行二次檢索。以PubMed為例，檢索策略如下：（（（（（（（（（（Melanosis）OR Melanoses）OR Melanism）OR Freckles）OR Freckle）OR Chloasma）OR Chloasmas）OR Melasma）OR Melasmas））AND（（（Acupuncture Therapy）OR Therapy.Acupuncture）OR acupuncture）。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提?。河蓛擅芯空吒鶕?jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，提取資料。閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文決定是否納入。如有爭議，則通過討論解決或由第三方裁決。提取內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)基本情況：篇名、作者、發(fā)表年份、基線資料、樣本量；②干預(yù)措施、療程；③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)、隨訪。資料表格提取完成后，由兩名研究員交叉核對。

1.4質(zhì)量評價：本研究采用的Met a分析軟件為Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.2版軟件。由兩名研究人員按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2版風(fēng)險偏倚評估工具獨立評價納入RCT。內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其它偏倚來源。按上述6條用“是”（低偏倚風(fēng)險）、“否”（高偏倚風(fēng)險）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）評價。采用RevMan5.2軟件繪制偏倚風(fēng)險圖。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析：采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度（rate ratio，RR），連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。首先采用兩對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，如果P>0.1且I²<50%，則認(rèn)為納入的研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如P<0.1且I²>50%，則認(rèn)為研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，找出可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若亞組間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無法找出可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性過大則采用描述分析，亞組中存在低質(zhì)量研究時，采用敏感性分析。endprint

1.6發(fā)表偏倚：當(dāng)納入研究達(dá)一定數(shù)量（n≥10）時，采用RevMan5.2軟件繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初步檢出1696篇文獻(xiàn)，其中英文9篇，最終納入25篇文獻(xiàn)，全為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，共納入病例2 726例，試驗組1414例，對照組1312例。

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價：納入文獻(xiàn)的一般特征見表1，采用RevMan 5.2版風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行評價，9篇文獻(xiàn)使用了隨機(jī)數(shù)字表法，具有低風(fēng)險。1篇文獻(xiàn)使用了分配隱藏，具有低風(fēng)險。所有文獻(xiàn)均未對盲法進(jìn)行描述，高風(fēng)險。4篇文獻(xiàn)存在失訪或退出，其中1篇做了詳細(xì)描述（治療組：3/43，對照組：4/42），但未進(jìn)行ITT分析，屬于高風(fēng)險。12篇文獻(xiàn)報告了預(yù)先設(shè)計的全部測量結(jié)果，屬于低風(fēng)險。7篇文獻(xiàn)無明顯其它偏倚，屬于低風(fēng)險。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1，質(zhì)量評價見圖2～3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率：25個研究均報道了總有效率，其異質(zhì)性檢驗顯示有較大的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：P<0.1，I²=76%（見圖4）。剔出發(fā)表年限在2000年之前的Luan 1996，低質(zhì)量文獻(xiàn)Zhu 2014、Zhang 2009、Li 2008后統(tǒng)計，其異質(zhì)性降低（P=0.21，I²=19%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=.32，95%CI=1.261.39，P<0.01），見圖5，針灸治療黃褐斑的總有效率是西藥的1.32倍，表明針灸治療黃褐斑的療效優(yōu)于西藥。

2.3.2積分下降指數(shù)：3個研究報道了黃褐斑的積分下降指數(shù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間的異質(zhì)性較大（P=0.005，I²=81%），見圖6，剔除病程較短的Liu2016，異質(zhì)性降低P=0.79，12 0%，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=0.20，95%C1 0.110.28，P<0.01）（見圖7），表明針灸對于黃褐斑積分的改善由于常規(guī)西藥。

2.3.3不良反應(yīng)：9項研究報道了試驗組和對照組均無不良反應(yīng)發(fā)生；1項研究報道了不良反應(yīng)，未給出具體數(shù)據(jù)；3項研究報道了不良反應(yīng)，并給出具體數(shù)據(jù)。試驗組的不良反應(yīng)主要有瘙癢、紅痕，由穴位敷貼引起；對照組表現(xiàn)為皮損局部輕度潮紅、灼熱、瘙癢，不同程度的胃腸道反應(yīng)和月經(jīng)異常。對給出具體數(shù)據(jù)的3個研究異質(zhì)性分析：P=0.02，I²=75%（見圖8），異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果：OR=0.38，95%CI=0.0112.02，P=0.580.05（見圖9），合并效應(yīng)量與無效線相交，兩者比較沒有統(tǒng)計學(xué)意義，表明與西藥相比，針灸治療黃褐斑在不良反應(yīng)方面并沒有優(yōu)勢。

其中，Pan2012結(jié)果與其它文獻(xiàn)結(jié)果不同，其不良反應(yīng)由于長達(dá)8h的巴布劑貼膏穴位貼敷引起，不良反應(yīng)為瘙癢、紅痕，2～5 d自動消退，無需特別處理。其余針灸治療未見明顯不良反應(yīng)。

2.3.4發(fā)表偏倚評估：基于針灸組與西藥組的總有效率做漏斗圖分析發(fā)表偏倚，目測漏斗圖，各研究對稱性良好（見圖10），提示無明顯發(fā)表偏倚。

3討論

3.1中醫(yī)對黃褐斑的認(rèn)識：古人對黃褐斑已早有論述，《陰陽十一脈灸經(jīng)》（戰(zhàn)國至秦代）首次提出了黧黑斑，并詳細(xì)論述了其病因病機(jī)及治則治法?！短绞セ莘健分兄赋觯骸拔迮K六腑，十二經(jīng)血，皆上于面?！背苍皆凇吨T病源候論》中敘述：“面黑皮于者，或臟腑有痰飲，或皮膚受風(fēng)邪，皆令氣血不調(diào)，致生黑。”《醫(yī)宗金鑒.外科心法》曾提到：“黧黑如塵久始暗，原于憂思惱怒成?！庇兄T內(nèi)必行諸外，中醫(yī)認(rèn)為本病責(zé)之于臟腑功能失調(diào)，肝氣郁滯、腎陰虧虛、脾胃虛弱均可致氣血失和、經(jīng)脈不暢，氣血不能上榮于面，而導(dǎo)致黃褐斑的發(fā)生。固常以滋養(yǎng)肝腎、理氣解郁、活血消斑為治則。

3.2黃褐斑的西醫(yī)治療：西醫(yī)治療主要包括藥物治療、化學(xué)換膚和激光。常用的口服藥主要有維C、維E、谷胱甘肽、氨甲環(huán)酸等，臨床上常常聯(lián)合應(yīng)用。局部外用脫色劑有氫醌、維甲酸、壬二酸、煙酰胺等，有一定療效，其缺點是容易復(fù)發(fā)、過度脫色，同時強(qiáng)刺激性對皮膚有損害。激光治療臨床療效參差不齊，無法防止色斑再度復(fù)發(fā)，此外，面部各部位對同一種激光的反應(yīng)又不相一致，故激光療效不很穩(wěn)定。

3.3研究結(jié)果分析：Meta分析結(jié)果顯示，與西藥相比，針灸治療黃褐斑可以提高總有效率（RR=1.32，95%CI=1.261.39，P<0.01）。積分下降指數(shù)減小了各項原始研究的基線差距，更能體現(xiàn)試驗前后的變化程度。積分下降指數(shù)的Meta分析結(jié)果表明：針灸在改善黃褐斑的皮損評分方面比西藥更具有優(yōu)勢，（WMD=0.20，95%CI=0.110.28，P<0.01）。3篇研究中，兩組安全性的比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.58>0.05）。針灸的不良反應(yīng)是由于長時間穴位敷貼引起，不良反應(yīng)輕微，無需特別處理，2～5d自動消退。縮短敷貼時間可能會降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。無文獻(xiàn)提到針灸治療有其它明顯不良反應(yīng)。

3.4本研究的局限性：①納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量較低，一半的文獻(xiàn)隨機(jī)方法不正確，大多數(shù)文獻(xiàn)沒有描述分配隱藏及盲法，無法為分析結(jié)果提供強(qiáng)有力的證據(jù)；②最終納入的研究全為中文文獻(xiàn)，研究對象僅為國內(nèi)人群，影響該評價的可靠性；③多數(shù)研究的療效評價以肉眼觀察和積分為主，缺乏客觀實驗室指標(biāo)，影響了評價結(jié)果的論證強(qiáng)度；④納入的研究缺少對患者兼證的評估，無法評價針灸對于黃褐斑患者的整體治療效果。

綜上所述，針灸治療黃褐斑療效確切，優(yōu)于常規(guī)西藥治療，不良反應(yīng)極少且輕微，為臨床上治療黃褐斑提供了新思路。但是，由于納入文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量有限，尚有待開展高質(zhì)量的多中心、隨機(jī)、盲法、對照研究為臨床治療進(jìn)一步提供依據(jù)。endprint