糖尿病性肝病診治進(jìn)展

楊彥綜述，王煊審校

糖尿病患病率高、危害大。最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)18歲以上成人中糖尿病的患病率高達(dá)11.6%，糖尿病前期的患病率高達(dá)50.1%[1]。糖尿病可造成視網(wǎng)膜、腎臟、心腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)損傷。肝臟作為人體糖代謝的重要器官，在糖尿病時(shí)亦容易受損。由糖尿病所致的肝臟疾病稱為糖尿病性肝病(diabetic Hepatopathy)。目前，對(duì)于糖尿病性肝病的認(rèn)識(shí)相對(duì)匱乏。

糖尿病患者容易患肝臟疾病。研究顯示，糖尿病患者肝酶異常率為2～24%，合并肝硬化率為30%，肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高4倍[2]。糖尿病是隱源性肝硬化最常見的原因，是肝移植的第3位原因[2]。新診斷糖尿病患者即可出現(xiàn)肝臟損傷。有數(shù)據(jù)顯示，新診斷糖尿病患者肝臟疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增加1.77倍[3]。肝臟疾病的出現(xiàn)增加了糖尿病患者的不良預(yù)后。Verona糖尿病研究顯示，肝硬化是糖尿病患者的第4位死亡原因，4.4-12.5%的糖尿病相關(guān)死亡由肝硬化引起[4]。

非酒精性脂肪性肝病（non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是2型糖尿病相關(guān)性肝病最常見的類型。2型糖尿病患者患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)增高3.5倍，發(fā)生率為10%～100%[2，5～7]，NAFLD亦可見于1型糖尿病患者[5]。另一種相對(duì)少見的糖尿病性肝病為糖原性肝?。╣lycogenic Hepatopathy，GH），多見于1型糖尿病患者，偶見于2型糖尿病患者。

1 NAFLD

1.1 臨床特點(diǎn) NAFLD的整個(gè)病程進(jìn)展階段，包括非酒精性單純性脂肪肝、NASH、肝硬化、肝細(xì)胞癌，均可在糖尿病患者中出現(xiàn)?；颊呖蔁o任何臨床癥狀，可有疲勞、乏力、肝區(qū)不適、腹部隱痛、腹脹等表現(xiàn)。查體可有肝臟腫大，部分患者可合并黑棘皮表現(xiàn)。輔助檢查可有肝功能異常，包括ALT、AST輕中度升高，其中AST/ALT<1有特征性意義，但隨著肝臟纖維化程度增高，AST/ALT比值上升。ALP、γ-GT輕度升高，嚴(yán)重的NALFD患者可合并高膽紅素、低蛋白及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。超聲是診斷NALFD的首選方法[8]。NALFD的超聲下表現(xiàn)為肝近場(chǎng)回聲較腎回聲彌漫性增強(qiáng)，呈現(xiàn)“明亮肝”，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，肝內(nèi)管道顯示不清。CT下表現(xiàn)為肝臟呈低密度改變，肝/脾CT值之比＜1.0。MRI可高效評(píng)估肝臟脂肪浸潤(rùn)程度，能發(fā)現(xiàn)面積僅5.56%的肝細(xì)胞脂肪樣變[9]。歐洲NAFLD指南采用1H磁共振質(zhì)譜分析（1H-MRS）或定量脂肪/水選擇性磁共振成像（MRI）下肝臟脂肪含量大于5.6%作為NAFLD的診斷切點(diǎn)[8]。FibroScan能夠診斷10%以上的脂肪變，是國(guó)際各指南推薦的無創(chuàng)肝臟脂肪定量檢測(cè)方法。NAFLD的診斷通常為臨床診斷，包括臨床表現(xiàn)、AST/ALT<1、影像學(xué)提示脂肪肝或無法解釋的肝腫大。肝活檢是金標(biāo)準(zhǔn)。診斷需排除其他原因引起的肝損傷，包括酒精性肝病、嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘取?/p>

1.2 病理特點(diǎn)[10，11]脂肪樣變性：肝脂肪樣變性是糖尿病性肝病重要的病理學(xué)特點(diǎn)。肝腺泡3區(qū)可見大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪樣變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變。Kupffer細(xì)胞內(nèi)可見脂肪滴沉積。脂肪樣變性或異常的脂質(zhì)沉積可呈局灶或彌散分布，有時(shí)可致脂肪性肉芽腫形成；Mallory-Denk：小體 Mallory-Denk小體是肝細(xì)胞胞漿中圓形或者不規(guī)則形的玻璃樣物質(zhì)，是糖尿病性肝病的典型表現(xiàn)；肝糖原沉積：肝細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)均可出現(xiàn)糖原沉積，可見細(xì)胞核內(nèi)糖原空洞；間質(zhì)纖維化增殖：主要集中于中心靜脈區(qū)，是糖尿病性肝病的又一典型特點(diǎn)。繼發(fā)于2型糖尿病的NAFLD肝纖維化開始主要集中于中央靜脈和肝血竇，隨著病情進(jìn)展逐漸蔓延至匯管區(qū)，最終導(dǎo)致肝硬化；炎性細(xì)胞浸潤(rùn)：小葉或門脈區(qū)可見包括單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在內(nèi)的混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；微血管病變：由于PAS染色陽(yáng)性物質(zhì)在內(nèi)皮細(xì)胞沉積，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖、腫脹、損傷，異常的毛細(xì)血管壁增厚，甚至微血管滲漏；肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪壞死：糖尿病性肝病患者存在不同程度的肝內(nèi)膽汁淤積。嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)脂肪壞死。

1.3 發(fā)病機(jī)制 胰島素是調(diào)節(jié)脂代謝的重要激素，肝臟是脂肪合成的重要器官。胰島素抵抗通過影響脂代謝途徑，在2型糖尿病相關(guān)肝損傷的發(fā)生機(jī)制中扮演了重要角色。胰島素抵抗被認(rèn)為是進(jìn)展為NAFLD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和危險(xiǎn)因素[11,12]。激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone-sensitive Triglyceride Lipase，HSL)是調(diào)節(jié)脂肪動(dòng)員的重要酶，其活性被胰島素降調(diào)節(jié)。生理情況下，當(dāng)應(yīng)激等情況機(jī)體需要游離脂肪酸（free Fatty Acid，F(xiàn)FA）作為能量時(shí)，胰島素分泌受抑制，HSL活性升高，脂肪動(dòng)員增加，F(xiàn)FA生成增多，通過制造ATP從而給細(xì)胞提供能量。2型糖尿病患者普遍存在胰島素抵抗。胰島素抵抗時(shí)，HSL活性不被抑制，脂肪動(dòng)員始終增加，致使血循環(huán)中的FFA增加，進(jìn)入肝臟的FFA增多。正常情況下，肝臟在胰島素的作用下將大部分FFA合成甘油三酯并以極低密度脂蛋白的形式運(yùn)送至外周脂肪組織。胰島素抵抗情況下，肝臟無法代償這種FFA增多，大量的甘油三酯在肝臟內(nèi)沉積，最終肝細(xì)胞變性、脂肪肝形成；氧化應(yīng)激是細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（reactive Oxygen Species，ROS）和代謝這些活性中間產(chǎn)物能力不平衡所致的細(xì)胞損傷。糖尿病發(fā)病早期，氧化應(yīng)激即出現(xiàn)，隨著病程進(jìn)展不斷加劇。氧化應(yīng)激被認(rèn)為與糖尿病多種慢性并發(fā)癥有關(guān)[13]。糖尿病患者增長(zhǎng)的ROS來源于多途徑，包括：酶促、非酶促及線粒體呼吸鏈?zhǔn)椒磻?yīng)?？捎糜谇宄趸杂苫拿赴ǎ撼趸锲缁?、過氧化氫酶，小分子包括：還原型谷胱甘肽、維生素C、維生素E等。糖尿病患者多存在高血糖、高血脂，致使上述酶活性降低、小分子生成減少，從而清除氧化自由基的能力減弱。增強(qiáng)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，從而損傷細(xì)胞膜、線粒體膜。線粒體膜的損傷致使呼吸鏈結(jié)構(gòu)異常加劇，降低了H+-ATP酶的合成。上述導(dǎo)致FFA氧化過程中的肝細(xì)胞功能異常，致使過量的甘油三酯沉積于肝臟。糖尿病肝損傷和肝臟氧化應(yīng)激之間的關(guān)系已經(jīng)被一系列臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)[11,14,15]。鑒于氧化應(yīng)激在糖尿病性肝病發(fā)生過程中的重要作用，降低氧化應(yīng)激的措施已被應(yīng)用于糖尿病患者，并觀察到其對(duì)肝功有保護(hù)作用[16]；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白合成和折疊的主要場(chǎng)所，對(duì)于各種刺激非常敏感。肝臟是血糖和血脂代謝的重要器官，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量豐富。高血糖、高血脂可以通過擾亂蛋白折疊的方式誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。正常情況下，機(jī)體可通過代謝未折疊蛋白等多種機(jī)制，重新達(dá)到穩(wěn)態(tài)。如果不能恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞凋亡便發(fā)生了。研究證實(shí)NAFLD、肝硬化、病毒性肝炎等多種肝病過程中均有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的參與[17]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在促使糖尿病患者脂代謝異常加劇并進(jìn)一步出現(xiàn)脂肪性肝炎的過程中扮演了重要角色[18]；糖尿病患者高血糖、高血脂狀態(tài)可通過誘導(dǎo)前炎癥細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、脂肪因子、脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）的轉(zhuǎn)錄過程，導(dǎo)致肝損傷和胰島素抵抗。糖尿病患者過量的骨髓來源細(xì)胞進(jìn)入肝臟，致使胰島素原和細(xì)胞毒性TNF-α等產(chǎn)生增多，造成肝細(xì)胞變性或凋亡。糖尿病患者毛細(xì)血管基底膜增厚致使氧彌散障礙，肝細(xì)胞缺氧，進(jìn)一步變性、凋亡，并出現(xiàn)肝損傷。其它原因還包括：瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素的異常等[11]。

1.4 治療 生活方式調(diào)整是最重要的基礎(chǔ)治療。研究顯示，52周的生活干預(yù)即可有效改善NASH患者肝臟的組織學(xué)異常[19]。建議改變飲食組分，進(jìn)食低糖低脂的平衡膳食，并增加飲食中膳食纖維的含量。地中海飲食被推薦用于此類患者，即多種碳水化合物、橄欖油、適度飲酒及少量紅肉的飲食結(jié)構(gòu)[8,20,21]。肝病嚴(yán)重的患者50%以上存在營(yíng)養(yǎng)不良，這類患者推薦低糖、低卡路里飲食，但低脂飲食并不被推薦[2]。運(yùn)動(dòng)可有效改善胰島素抵抗，推薦適度運(yùn)動(dòng)?？刹扇∮醒踹\(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)、減少靜坐相結(jié)合的方式。肥胖患者減肥被認(rèn)為是改善NAFLD的有效手段。減肥的程度甚至可以決定肝臟病理學(xué)進(jìn)展或是改善[5]。對(duì)于超重/肥胖的患者，建議減重7%～10%[8]。但過快的體重降低可增加肝臟炎癥、壞死和纖維化程度。推薦的適度減重，速度為成人每周1600g、兒童每周500g[5]。胰島素抵抗在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，治療的首要目標(biāo)為改善胰島素抵抗。一線治療二甲雙胍對(duì)于大部分患者適用。二甲雙胍還可以減少肝癌的發(fā)生率[22]。對(duì)于重度肝損傷患者，因?yàn)榭紤]二甲雙胍增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用。噻唑烷二酮類藥物也被列為一線治療，可有效降低轉(zhuǎn)氨酶及改善肝臟的組織學(xué)改變。歐洲指南推薦吡格列酮用于此類患者的治療[23]。維生素E、甜菜堿等可以通過抗氧化應(yīng)激從而對(duì)NAFLD起到治療作用[2]。雙胍類及噻唑烷二酮類的應(yīng)用可以通過改善胰島素抵抗，有效降血糖的同時(shí)從機(jī)制上改善NAFLD，如上所述。

胰島素促泌劑：包括磺脲類及餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑兩大類，在此類患者中運(yùn)用是安全的。但對(duì)于失代償期肝硬化患者需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。此類藥物在直接改善NAFLD方面并無顯著益處，相反，有可能增加NASH及肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)[24]。

糖苷酶抑制劑：直接作用于胃腸道，抑制餐后高血糖。在代償期肝硬化患者中阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療可有效降低空腹及餐后血糖[25]。在合并肝性腦病的患者中阿卡波糖的運(yùn)用能有效降低空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白，同時(shí)，血氨水平也有所下降[26]。據(jù)推測(cè)，可能的機(jī)制是此類藥物促進(jìn)腸蠕動(dòng)，而腸蠕動(dòng)的增加可促使分解糖的細(xì)菌增殖、抑制分解蛋白的細(xì)菌增殖，從而使血氨降低。

DPP-Ⅳ抑制劑：西格列汀、維格列汀僅少量在肝臟代謝，絕大多數(shù)以原型從腎臟排出，應(yīng)用安全有效。利格列汀經(jīng)胃腸道代謝，在重癥肝病患者中應(yīng)用安全，不需要調(diào)整劑量。研究證實(shí)，維格列汀和阿格列汀可以減輕肝臟脂肪沉積，西格列汀尚無一致性結(jié)論[24]。

GLP-1受體激動(dòng)劑：艾塞那肽經(jīng)腎臟清除，在此類患者中可以使用。利那魯肽在糖尿病合并NAFLD患者中的應(yīng)用頗具前景，可有效改善血糖、肝臟的炎性反應(yīng)及纖維化[27]。

SGLT2抑制劑：是一類新型降糖藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)此類藥物能夠改善NAFLD患者的肝臟組織學(xué)異常。人群中的研究也顯示此類藥物能夠降低患者的轉(zhuǎn)氨酶水平。是NAFLD治療方面又一極具前景的藥物[24]。

胰島素：此類患者中因胰島素抵抗的存在而使得胰島素用量增加。對(duì)于合并肝性腦病的患者，因其對(duì)碳水化合物的需求比較高，餐后血糖升高較為明顯，速效胰島素類似物更為適合。與胰島素促泌劑類似，此類藥物在直接改善NAFLD方面亦無顯著益處[24]。

除非存在明顯的肝損害（例如血清轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常值上限）、失代償期肝硬化或肝功能不全等情況，患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑以及他汀類等藥物[6]。已有研究證實(shí)他汀類藥物對(duì)于改善NAFLD有益[24]。糖尿病合并NAFLD特別是非酒精性脂肪性肝炎患者應(yīng)避免高危因素，包括：體重急劇下降、極低熱卡飲食、空-回腸短路手術(shù)減肥、小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)、接觸肝毒物質(zhì)、使用可能有肝毒性的藥物和保健品、過量飲酒等[6]。目前并無足夠證據(jù)推薦患者常規(guī)使用這類藥物。在基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療。目前，有學(xué)者在此類患者中探索運(yùn)用干細(xì)胞治療的療效，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可通過分化為胰島細(xì)胞、誘導(dǎo)肝再生、減少脂質(zhì)沉積、抑制炎癥反應(yīng)、降低血糖、減少胰島素抵抗、抗凋亡等多種機(jī)制達(dá)到較好療效[11]。

2 糖原性肝病

糖原性肝病，又稱莫里阿克綜合癥（Mauriac syndrome），于1930年由Pierre Mauriac首次提出，于2006年由Torbenson正式命名[28]。主要見于控制不良的1型糖尿病患者，在2型糖尿病患者中偶見報(bào)道[29]。目前有關(guān)此疾病的研究尚不充分，多數(shù)為個(gè)案報(bào)道，其患病率尚無確切數(shù)據(jù)。

2.1 臨床特點(diǎn) 糖原性肝病常見于1型糖尿病患者，此類患者較單純1型糖尿病患者血糖控制差（糖化血紅蛋白11.2±2.4% 對(duì)9.0±2.2%；P=0.0004），常反復(fù)出現(xiàn)酮癥（發(fā)生率 61%對(duì)9%；P=0.009）[30]。其主要臨床特點(diǎn)是肝臟糖原沉積，導(dǎo)致肝臟腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高。腹痛是常見的臨床表現(xiàn)[30]。其它可能合并出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)包括：身材矮小、青春期延遲、類庫(kù)欣表現(xiàn)、高膽固醇血癥。

GH與NAFLD臨床上很難區(qū)分。有學(xué)者認(rèn)為GH與NAFLD的主要區(qū)別是GH患者的肝功損害相對(duì)嚴(yán)重，但隨著血糖的改善肝臟情況亦改善，預(yù)后相對(duì)較好，很少進(jìn)展為肝纖維化，而NAFLD患者診斷時(shí)66%已合并肝纖維化、14%合并肝硬化[5]。肝臟超聲下二者難以區(qū)分。CT下GH患者肝臟呈高密度，而NAFLD患者呈低密度[31]。肝活檢可以協(xié)助鑒別診斷[32]。

2.2 病理特點(diǎn) GH的病理主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)肝糖原沉積致肝細(xì)胞蒼白、腫脹，可見細(xì)胞核內(nèi)糖原空洞，無或僅非常輕度的脂肪沉積、炎性反應(yīng)、點(diǎn)狀壞死，肝小葉結(jié)構(gòu)正常，無明顯纖維化[28]。鑒于GH與NAFLD截然不同的預(yù)后，學(xué)者建議對(duì)于糖尿病合并肝功異常、肝腫大患者行肝穿刺活檢，以明確診斷及評(píng)估預(yù)后。

2.3 發(fā)病機(jī)制 在正常情況下，進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖在葡萄糖激酶的作用下轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖（glucose-6-phosphate,G-6-P），G-6-P在糖原合酶的作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為肝糖原。GH患者中高水平的葡萄糖以非胰島素依賴的方式進(jìn)入肝細(xì)胞，迅速被磷酸化，并轉(zhuǎn)化為肝糖原在肝細(xì)胞內(nèi)沉積[33]。頻繁低血糖及低血糖后高糖攝入可加劇這一過程。據(jù)推斷，可能的機(jī)制是此類患者編碼調(diào)節(jié)糖原合成或葡萄糖磷酸化蛋白的相關(guān)基因缺陷[34]。

2.4 治療 GH治療的關(guān)鍵是良好地控制血糖。良好的血糖控制可以在2-14周內(nèi)徹底緩解患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室及組織學(xué)異常[32，33]。Parmar et al[35]的研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白下降 0.6%（從13.3%到12.7%）即可改善GH患者的臨床癥狀。

綜上所述，糖尿病性肝病主要包括NAFLD及GH兩種，在糖尿病患者中患病率高，危害大。臨床醫(yī)生應(yīng)該提高對(duì)于該疾病的認(rèn)識(shí)，在糖尿病患者中早期開展此疾病的篩查工作，有針對(duì)性地進(jìn)行治療，從而改善患者的預(yù)后。