維生素D與兒童相關疾病研究進展

鐘龍青綜述，柯江維審校

(江西省兒童醫(yī)院檢驗科，江西 南昌 330006)

1 維生素D的概述

1．1 維生素D的來源與代謝 維生素D(Vitamin D，Vit D)又稱為骨化醇、抗佝僂病維生素，是不同的Vit D原經紫外照射后的形成的脂溶性固醇類衍生物，也是一種類固醇激素[1]，1922年由Edward Mellanby等研究發(fā)現(xiàn)。目前已知Vit D至少有10種，但其中最重要、與人類健康最密切的成員是Vit D 2（麥角鈣化醇）和 Vit D 3（膽鈣化醇）。Vit D 2是紫外線照射植物中的麥角固醇產生，自然界存在較少。Vit D 3主要由高等動物的表皮和真皮層內的7-脫氫膽固醇經紫外線照射產生。Vit D無生物活性，吸收入血的Vit D通過與Vit D結合蛋白(Vitamin D binding protein，VDBP)結合而運輸?shù)礁闻K，在肝臟經25-羥化酶作用轉化成25-羥維生素D[25(OH)D3](其為維生素D的主要循環(huán)形式，最能反映體內維生素D的狀況)。然后經血至腎臟，在近端腎小管CYP27B1羥化酶的催化下進一步轉化為1，25-二羥維生素 D3[1，25(OH)2 D3]，另一種羥化酶-CYP24A1通過將其氧化或者形成內脂來降低1，25(OH)2D3的循環(huán)血中濃度。最近研究表明CYP24A1缺乏會導致先天性嬰幼兒血鈣過多[2]。

1．2VDR及維生素 D的作用 維生素 D受體（VDR）是類固醇激素受體家族成員，是含有427個氨基酸的細胞內受體，是介導有生物活性的維生素D發(fā)揮生物學效應的核內生物大分子，其功能反映了活性維生素D的功能。VDR在全身許多組織細胞表達，如甲狀旁腺、腸道、腎臟、骨骼、血液淋巴系統(tǒng)、腦、肝、皮膚、牙等[3，4]。1，25(OH)2D3 在細胞內特異的 Vit D受體 (Vitamin D receptor，VDR)介導下發(fā)揮激素樣的生理特性，參與多種生物學進程[5]。Vit D與VDR結合后，不僅發(fā)揮經典的鈣磷調節(jié)作用，還在細胞增殖和分化、血壓調節(jié)、胰島素分泌、免疫細胞分化和免疫反應調節(jié)、抑制細胞壞死、誘導腫瘤細胞分化、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤浸潤和轉移等方面具有重要的非鈣調作用[6]。

2 維生素D缺乏與兒童相關疾病

2．1 骨性疾病 小兒佝僂病是由于其體內維生素D不足，導致鈣、磷代謝異常，產生以骨骼病變?yōu)樘卣鞯囊环N全身慢性營養(yǎng)性疾病，多見于2歲以內的嬰幼兒。血清維生素D含量低是小兒佝僂病早期診斷指標。有研究表明，維生素D還與青少年的肌肉強度有關[7]，有助于骨骼肌的修復，再生，肥大[8]。

2．2 消化系統(tǒng)疾病 腸道是機體最大的細菌和毒素集散地，依靠腸黏膜屏障來保障機體安全。目前有研究表示，維生素D會影響腸道菌群結構[9]，也可通過與VDR結合，可通過改變腸上皮細胞的通透性，增強腸壁的屏障功能[10-14]。也有研究表明，維生素D可促使抗菌肽的生成，β-防御素的生成，維生素D的缺乏會使得患者固有免疫受損，使得患兒對腸道病原微生物的易感性增加[15-17]，易發(fā)生腸道感染。

2．3 呼吸系統(tǒng)疾病 一體外適應性免疫試驗中提示1，25（OH）2D-維生素D的復合物能夠誘導成熟B細胞的CC型趨化因子受體10的表達，增加IgA的分泌，增強患者的適應性免疫[18-19]，維生素D缺乏，IgA的分泌量減少，易發(fā)生上呼吸道感染。

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是兒童期最常見的慢性呼吸道疾病。它是由多種細胞組分共同參與的氣道慢性慢性炎癥性疾病。其具體發(fā)病機制不明。近有研究表明哮喘患兒維生素D水平較正?；純旱蚚20-22]，可能是因為維生素D有抑制哮喘氣道重塑的作用[23-26]。張路等用小鼠建立哮喘模型，研究表明維生素D可能通過干預氣道上皮Bcl-2表達減少上皮細胞的凋亡[27]，以減少哮喘氣道上皮的受損。陳江[28]等對78例哮喘患兒進行研究，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏是兒童哮喘發(fā)病的獨立危險因素，維生素D的缺乏可增加兒童哮喘的患病風險。

2．4 性早熟 性早熟(precocious puberty，PP)是一種青春期提前出現(xiàn)的性發(fā)育異常疾病，女童一般在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機理和臨床表現(xiàn)分為中樞性(促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟和外周性(非促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟，以往分別稱真性性早熟和假性性早熟[29]，發(fā)病率為1/5000～1/10000[30]。其發(fā)病機制尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)遺傳、環(huán)境以及生活習慣等均可能與性早熟有著密切的關聯(lián)[31-33]。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，VDR廣發(fā)的表達于乳腺組織，VDR介導的Vit D信號途徑參與出生后腺體發(fā)育的各個階段，包括青春期、懷孕、退化和腫瘤的發(fā)生[34，35]。Johnson等研究乳腺上皮或脂肪細胞缺乏VDR的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)VDR缺乏可使上皮細胞增殖增加、凋亡減少，從而促進乳腺導管的形成，乳腺上皮細胞的VDR信號參與調節(jié)激素誘導的腺泡的生長，VDR的缺乏能促進腺體的早熟發(fā)展。Vit D依賴的VDR信號途徑在青春期的乳腺發(fā)育中具有重要的作用[36]。Lee，唐家彥等研究發(fā)現(xiàn)性早熟女孩血清25(OH)D水平顯著低于健康兒童[37，38]。 此外，Villamor等研究發(fā)現(xiàn)，Vit D 缺乏的女孩早發(fā)月經初潮的風險高于Vit D充足的女孩，其機制不清楚[39]。但ChewA等認為這一過程可能涉及VDR基因的多態(tài)性[40]。Santos等研究VDR基因ApaI，TaqI，BsmI，和 FokI的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn) VDR 基因ApaI多態(tài)性與女孩陰毛早現(xiàn)性早熟具有相關性，其可能參與調節(jié)卵巢性激素的分泌[41]。盧蓉[42]等研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與中樞性性早熟女童乳房發(fā)育年齡密切相關，可能與血清LH、FSH、雌二醇水平有關。由此可知，研究并揭示維生素D與性早熟相關的作用機制，有望用于性早熟的預防與治療。

維生素D是人體生長發(fā)育所必需的一類類固醇類激素，其與兒童許多疾病相關，合理正確的補充維生素D對兒童的生長發(fā)育至關重要。

[1]Michigami T．Vitamin D metabolism and action[J]．Clinical Calcium，2007，17(10)：1493-1498．

[2]Streeten EA，Zarbalian K，Damott CM，et al．CYP24A1 mutations in idiopathic infantile hypercalcemia[J]．N Engl J Med，2011，365(18)：1741-1742．

[3]Slusher AL，McAllister MJ，Huang CJ．A therapeutic role for vitamin d on obesity-associated inflammation and weight-loss intervention[J]．Inflammation research，2015，8(64)：565-575．

[4]Oliveira JF，Vicente NG，Santos JP，et al．Vitamin d in children and adolescents with sickle cell disease：An integrative review[J]．Rev Paul Pediatr，2015，3(33)：350-355．

[5]Dusso AS，Brown AJ，Slatopolsky E．Vitamin d[J]．American journal of physiology Renal physiology，2005，289(1)：F8-28．

[6]Hoyer-Hansen M，Nordbrandt SP，Jaattela M．Autophagy as a basis for the health-promoting effects of vitamin d[J]．Trends in molecular medicine，2010，16(7)：295-302．

[7]Carson EL，Pourshahidi LK，Hill TR，et al．Vitamin D，Muscle Function，and Cardiorespiratory Fitness in Adolescents From the Young Hearts Study[J]．Clin Endocrinol Metab，2015，100(12)：4621-4628．

[8]Owens DJ，Sharples AP，Polydorou I，et al．A systems-based investigation into vitamin D and skeletal muscle repair，regeneration，and hypertrophy[J]．Physiol Endocrinol Metab，2015，309(12)：E1019-1031．

[9]張永鎮(zhèn)．維生素D信號通路在腸道菌群與結直腸癌關系中的作用及其機制研究[D]．第二軍醫(yī)大學，2016．

[10]Kong J，Zhang Z，Musch MW，et al．Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier[J]．Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，294(1)：G208-G216．

[11]Zhao H，Zhang H，Wu H，et al．Protective role of 1，25(OH)2 vitamin D3 in the mucosal injury and epithelial barrie disruption in DSS-induced acute colitis in mice [J]．BMC Gastroenterol，2012，12：57．

[12]Grosse B，Degrouard J，Jaillard D，et al．Build them up and break them down：Tight junctions of cell lines expressing typical hepatocyte polarity with a varied repertoire of claudins[J]．Tissue Barriers，2013，1(4)：e25210．

[13]MoCole DF．Regulation of epithelial barrier function by the inflammatory bowel disease candidate gene，PTPN2[J]．Ann N Y A-cad Sci，2012，1257：108-114．

[14]Chen Y，Du J，Zhang Z，Liu T，et al．MicroRNA-346 mediates tumor necrosis factor α-induced downregulation of gut epithelial vitamin D receptor in inflammatory bowel disease[J]．Inflamm Bowel Dis，2014，20(11)：1910-1918．

[15]Wang TT，Nestel FP，Bourdeau V，et al．Cutting edge：1，25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression[J]．Immunol，2004，173(5)：2909-2912．

[16]Liu PT，Stenger S，Li H，et al．Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response[J]．Science，2006，311(5768)：1770-1773．

[17]Wehkamp J，Schauber J，Stange EF．Defensins and cathelicidins in gastrointestinal infections[J]．Curr Opin Gastroenterol，2007，23(1)：32-38．

[18]Shirakawa AK，Nagakubo D，Hieshima K，et al．1，25-dihydroxyvitamin D3 induces CCR10 expression in terminally differentiating human B cells[J]．Immunol，2008，180(5)：2786-2795．

[19]Hieshima K，Kawasaki Y，Hanamoto H，et al．CC chemokine ligands 25 and 28 play essential roles in intestinal extravasation of I-gA antibody-secreting cells[J]．Immunol，2004，173(6)：3668-3675．

[20]Zhongguo，Dang Dai Er Ke Za Zhi．Jiang K1，et al．Relationship between serum 25-hydroxyl-vitamin D3 levels and galectin-3 levels in serum and bronchoalveolar lavage fluid in children with asthma[J]．Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2015，12(17)：1301-1305．

[21]Ismail AM，Aly SS，F(xiàn)ayed HM，et al．Serum 25-hydroxyvitamin D and CD4+CD25(+high)FoxP3+Regulatory T cell as Predictors of Severity of Bronchial Asthma in Children[J]．Egypt J Immunol，2015，22(1)：9-18．

[22]Kolokotroni O，Papadopoulou A，Middleton N，et al．Vitamin D levels and status amongst asthmatic and non-asthmatic adolescents in Cyprus：a comparative cross-sectional study[J]．BMC Public Health，2015，15：48．

[23]Song Y，Qi H，Wu C，et al．Effect of 1，25-(OH)2D3 (a vitamin D analogue)on passively sensitized human airway smooth muscle cells[J]．Respirology，2007，12(4)：486-494．

[24]BosseY，MaghniK，HudsonTJ，et al．1α，25-dihydroxy-vitamin D3 stimulation of bronchial smooth muscle cells induces autocrine，contractility，and remodeling processes [J]．Physiol Genomics，2007，29(2)：161-168．

[25]SundarI K，Hwang JW，Wu S，et al．Deletion of vitamin D receptor leads to premature emphysema/COPD by increased matrix metalloproteinases and lymphoid aggregates formation[J]．Biochem Biophys Res Commun，2011，406(1)：127-133．

[26]宋穎芳，賴國祥，柳德靈，等．1，25-二羥維生素D3對支氣管哮喘小鼠氣道重塑的影響及其機制 [J]．中華結核和呼吸雜志，2013，36(2)：119-121．

[27]張路，林江濤，郭靜，等．骨化三醇對哮喘小鼠氣道重塑及氣道上皮細胞凋亡的影響 [J]．中華醫(yī)學雜志，2015，95 （48）：3945-3949．

[28]陳江，任翼，何娜，等．維生素D缺乏與兒童哮喘的關系[J]．廣西醫(yī)學，2017，46(10)：1471-1473．

[29]性早熟診療指南(試行)【衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)(195)號】[J]．中國兒童保健雜志，2011，19(4)：390-392．

[30]Partsch CJ，Heger S，Sippell WG，et al．Management and outcome of central precocious puberty[J]．Clin Endocrinol，2002，56(2)：129-148．

[31]柯江維，陶敏，楊玉，等．性早熟女童雌激素受體β基因多態(tài)性與環(huán)境內分泌干擾物效應關系的研究 [J]．現(xiàn)代預防醫(yī)學，2014，41(9)：1557-1561．

[32]柯江維，楊玉，段榮，等．性早熟女童雌激素受體α基因多態(tài)性與環(huán)境內分泌干擾物效應關系的研究 [J]．中國婦幼保健，2013，28(25)：4184-4187．

[33]張司露，衛(wèi)海燕，顧倩茹，等．環(huán)境內分泌干擾物與兒童性早熟發(fā)病的相關性分析[J]．中國婦幼保健，2015，30(5)：736-738．

[34]Wilson RL，Buckberry S，Spronk F，et al．Vitamin d receptor gene ablation in the conceptus has limited effects on placental morphology，function and pregnancy outcome[J]．PloS one，2015，10(6)：e0131287．

[35]Nandal R，Chhabra R，Sharma D，et al．Comparison of cord blood vitamin d levels in newborns of vitamin d supplemented and unsuppplemented pregnant women：A prospective，comparative study[J]．J Matern Fetal Neonatal Med，2016，29(11)：1812-1816．

[36]Johnson AL，Zinser GM，Waltz SE．Loss of vitamin d receptor signaling from the mammary epithelium or adipose tissue alters pubertalglandulardevelopment [J]．Am JPhysiolEndocrinol Metabol，2014，307(8)：E674-685．

[37]Lee HS，Kim YJ，Shim YS，et al．Associations between serum vitamin d levels and precocious puberty in girls[J]．Ann Pediatric Endocrinol Metabol，2014，19(2)：91-95．

[38]唐家彥，黃娟，上官予梅，等．檢測中樞性性早熟血清維生素D水平的臨床意義[J]．中國婦幼保健，2015，30（18）：2997-2998．

[39]Villamor E，Marin C，Mora-Plazas M，et al．Vitamin d deficiency and age at menarche：A prospective study[J]．Ame J Clin Nutrit，2011，94(4)：1020-1025．

[40]ChewA，Harris SS．Does vitamin d affect timing of menarche?[J]．Nutrit Rev，2013，71(3)：189-193．

[41]Santos BR，Mascarenhas LP，Satler F，et al．Vitamin d receptor gene polymorphisms and sex steroid secretion in girls with precocious pubarche in southern brazil：A pilot study[J]．J Endocrinolog Invest，2012，35(8)：725-729．

[42]盧蓉，馬科，徐珍珍，等．中樞性性早熟女童血清中維生素D的臨床檢測意義分析[J]．中國性科學，2017，26(4)：84-86．