維生素D與兒童相關(guān)疾病研究進展

鐘龍青綜述，柯江維審校

(江西省兒童醫(yī)院檢驗科，江西 南昌 330006)

1 維生素D的概述

1．1 維生素D的來源與代謝 維生素D(Vitamin D，Vit D)又稱為骨化醇、抗佝僂病維生素，是不同的Vit D原經(jīng)紫外照射后的形成的脂溶性固醇類衍生物，也是一種類固醇激素[1]，1922年由Edward Mellanby等研究發(fā)現(xiàn)。目前已知Vit D至少有10種，但其中最重要、與人類健康最密切的成員是Vit D 2（麥角鈣化醇）和 Vit D 3（膽鈣化醇）。Vit D 2是紫外線照射植物中的麥角固醇產(chǎn)生，自然界存在較少。Vit D 3主要由高等動物的表皮和真皮層內(nèi)的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射產(chǎn)生。Vit D無生物活性，吸收入血的Vit D通過與Vit D結(jié)合蛋白(Vitamin D binding protein，VDBP)結(jié)合而運輸?shù)礁闻K，在肝臟經(jīng)25-羥化酶作用轉(zhuǎn)化成25-羥維生素D[25(OH)D3](其為維生素D的主要循環(huán)形式，最能反映體內(nèi)維生素D的狀況)。然后經(jīng)血至腎臟，在近端腎小管CYP27B1羥化酶的催化下進一步轉(zhuǎn)化為1，25-二羥維生素 D3[1，25(OH)2 D3]，另一種羥化酶-CYP24A1通過將其氧化或者形成內(nèi)脂來降低1，25(OH)2D3的循環(huán)血中濃度。最近研究表明CYP24A1缺乏會導(dǎo)致先天性嬰幼兒血鈣過多[2]。

1．2VDR及維生素 D的作用 維生素 D受體（VDR）是類固醇激素受體家族成員，是含有427個氨基酸的細胞內(nèi)受體，是介導(dǎo)有生物活性的維生素D發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子，其功能反映了活性維生素D的功能。VDR在全身許多組織細胞表達，如甲狀旁腺、腸道、腎臟、骨骼、血液淋巴系統(tǒng)、腦、肝、皮膚、牙等[3，4]。1，25(OH)2D3 在細胞內(nèi)特異的 Vit D受體 (Vitamin D receptor，VDR)介導(dǎo)下發(fā)揮激素樣的生理特性，參與多種生物學(xué)進程[5]。Vit D與VDR結(jié)合后，不僅發(fā)揮經(jīng)典的鈣磷調(diào)節(jié)作用，還在細胞增殖和分化、血壓調(diào)節(jié)、胰島素分泌、免疫細胞分化和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、抑制細胞壞死、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移等方面具有重要的非鈣調(diào)作用[6]。

2 維生素D缺乏與兒童相關(guān)疾病

2．1 骨性疾病 小兒佝僂病是由于其體內(nèi)維生素D不足，導(dǎo)致鈣、磷代謝異常，產(chǎn)生以骨骼病變?yōu)樘卣鞯囊环N全身慢性營養(yǎng)性疾病，多見于2歲以內(nèi)的嬰幼兒。血清維生素D含量低是小兒佝僂病早期診斷指標。有研究表明，維生素D還與青少年的肌肉強度有關(guān)[7]，有助于骨骼肌的修復(fù)，再生，肥大[8]。

2．2 消化系統(tǒng)疾病 腸道是機體最大的細菌和毒素集散地，依靠腸黏膜屏障來保障機體安全。目前有研究表示，維生素D會影響腸道菌群結(jié)構(gòu)[9]，也可通過與VDR結(jié)合，可通過改變腸上皮細胞的通透性，增強腸壁的屏障功能[10-14]。也有研究表明，維生素D可促使抗菌肽的生成，β-防御素的生成，維生素D的缺乏會使得患者固有免疫受損，使得患兒對腸道病原微生物的易感性增加[15-17]，易發(fā)生腸道感染。

2．3 呼吸系統(tǒng)疾病 一體外適應(yīng)性免疫試驗中提示1，25（OH）2D-維生素D的復(fù)合物能夠誘導(dǎo)成熟B細胞的CC型趨化因子受體10的表達，增加IgA的分泌，增強患者的適應(yīng)性免疫[18-19]，維生素D缺乏，IgA的分泌量減少，易發(fā)生上呼吸道感染。

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是兒童期最常見的慢性呼吸道疾病。它是由多種細胞組分共同參與的氣道慢性慢性炎癥性疾病。其具體發(fā)病機制不明。近有研究表明哮喘患兒維生素D水平較正?；純旱蚚20-22]，可能是因為維生素D有抑制哮喘氣道重塑的作用[23-26]。張路等用小鼠建立哮喘模型，研究表明維生素D可能通過干預(yù)氣道上皮Bcl-2表達減少上皮細胞的凋亡[27]，以減少哮喘氣道上皮的受損。陳江[28]等對78例哮喘患兒進行研究，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏是兒童哮喘發(fā)病的獨立危險因素，維生素D的缺乏可增加兒童哮喘的患病風(fēng)險。

2．4 性早熟 性早熟(precocious puberty，PP)是一種青春期提前出現(xiàn)的性發(fā)育異常疾病，女童一般在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機理和臨床表現(xiàn)分為中樞性(促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟和外周性(非促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟，以往分別稱真性性早熟和假性性早熟[29]，發(fā)病率為1/5000～1/10000[30]。其發(fā)病機制尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)遺傳、環(huán)境以及生活習(xí)慣等均可能與性早熟有著密切的關(guān)聯(lián)[31-33]。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，VDR廣發(fā)的表達于乳腺組織，VDR介導(dǎo)的Vit D信號途徑參與出生后腺體發(fā)育的各個階段，包括青春期、懷孕、退化和腫瘤的發(fā)生[34，35]。Johnson等研究乳腺上皮或脂肪細胞缺乏VDR的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)VDR缺乏可使上皮細胞增殖增加、凋亡減少，從而促進乳腺導(dǎo)管的形成，乳腺上皮細胞的VDR信號參與調(diào)節(jié)激素誘導(dǎo)的腺泡的生長，VDR的缺乏能促進腺體的早熟發(fā)展。Vit D依賴的VDR信號途徑在青春期的乳腺發(fā)育中具有重要的作用[36]。Lee，唐家彥等研究發(fā)現(xiàn)性早熟女孩血清25(OH)D水平顯著低于健康兒童[37，38]。 此外，Villamor等研究發(fā)現(xiàn)，Vit D 缺乏的女孩早發(fā)月經(jīng)初潮的風(fēng)險高于Vit D充足的女孩，其機制不清楚[39]。但ChewA等認為這一過程可能涉及VDR基因的多態(tài)性[40]。Santos等研究VDR基因ApaI，TaqI，BsmI，和 FokI的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn) VDR 基因ApaI多態(tài)性與女孩陰毛早現(xiàn)性早熟具有相關(guān)性，其可能參與調(diào)節(jié)卵巢性激素的分泌[41]。盧蓉[42]等研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與中樞性性早熟女童乳房發(fā)育年齡密切相關(guān)，可能與血清LH、FSH、雌二醇水平有關(guān)。由此可知，研究并揭示維生素D與性早熟相關(guān)的作用機制，有望用于性早熟的預(yù)防與治療。

維生素D是人體生長發(fā)育所必需的一類類固醇類激素，其與兒童許多疾病相關(guān)，合理正確的補充維生素D對兒童的生長發(fā)育至關(guān)重要。

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