溶血性貧血患兒ABCG5基因突變致谷固醇血癥1例報道

余 丹，鄭首燕，廖 偉（第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院兒科，重慶400038）

谷固醇血癥是一種常染色體隱性遺傳性脂質(zhì)代謝性疾病，又稱為植物固醇血癥。該病為一種罕見的遺傳性疾病，其發(fā)病的分子基礎(chǔ)是ABCG5或ABCG8基因的突變。1974年BHAHACHARYYA等首次報道了植物固醇血癥（即谷固醇血癥）。2000年BERGE等[1]發(fā)現(xiàn)在染色體2p21上的缺陷導(dǎo)致了這種疾病。這對基因在肝臟及近端小腸上皮細胞中高表達，在紅細胞和血小板中不表達[2?3]。我國香港地區(qū)曾發(fā)現(xiàn)2例該病患者，但大陸地區(qū)少有相關(guān)報道[4?5]。絕大多數(shù)亞洲人突變發(fā)生在ABCG5基因，常見的突變是外顯子9中289位的精氨酸（R）變?yōu)榻M氨酸（H）。目前，在國內(nèi)兒童中少有谷固醇血癥的報道，而本科曾收治1例以溶血性貧血為主要表現(xiàn)入院，但行基因檢測后發(fā)現(xiàn)為ABCG5基因突變導(dǎo)致的谷固醇血癥，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患兒，男，5歲2個月，因“發(fā)現(xiàn)面色蒼白3年余”于2016年8月11日就診于本院兒科?；純杭议L于3年多前無意間發(fā)現(xiàn)患兒面色蒼白，無發(fā)熱、嘔血、便血及血尿等癥狀，病初未就診，后因面色蒼白無改善，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)提示：白細胞計數(shù) 5.96×10?9L-1，血紅蛋白58 g/L，紅細胞計數(shù)1.92×1012L-1，血小板計數(shù)80×109L?1，中性粒細胞百分比61.0%，淋巴細胞百分比34.0%。腹部超聲：脾大。為求進一步診治轉(zhuǎn)入本院。既往史無特殊。個人史：生后母乳喂養(yǎng)至1歲，1歲后與家人同餐進食，余個人史無特殊。家族史：母親有“貧血”病史（具體不詳），余家族史無特殊。

入院查體：體溫36.7℃，脈搏98次/分，呼吸21次/分，血壓 98/54 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高 100 cm，體重15 kg。發(fā)育正常，營養(yǎng)一般，全身皮膚無黃染，未見皮疹、出血點及色素沉著，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，面色蒼白，雙眼瞼結(jié)膜蒼白，口唇蒼白，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，心率98次/分，心律齊，心音有力，各心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹部稍飽滿，全腹無明顯壓痛及反跳痛，肝右肋下約1 cm，質(zhì)中等，邊緣銳，脾臟左肋緣下約3 cm，質(zhì)中等，邊緣銳，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常。

入院后完善了骨髓檢查，髓像：骨髓增生明顯活躍；粒系增生相對減低，以中性及桿狀核粒細胞居多，部分幼粒細胞核腫脹；紅系增生旺盛，以中晚幼紅細胞增生為主，易見紅分裂，嗜堿點彩及H?J小體等現(xiàn)象，成熟紅細胞大小不等明顯；淋巴細胞占7%，形態(tài)正常；環(huán)片一周見到巨核細胞191個，成熟巨核細胞產(chǎn)板良好，血小板成簇，散在可見。血象：無核紅細胞大小不等，易見嗜多染紅細胞，淚滴狀及盔形等異形紅細胞，幼紅8∶100。意見：增生性貧血。轉(zhuǎn)鐵蛋白232 mg/dL（參考值 252～429 mg/dL），鐵蛋白 99.57 ng/mL（參考值12.00～245.00 ng/mL），血清鐵 9.5 μmol/L（參考值 10.7～26.0 μmol/L），血清總鐵結(jié)合力 49.9 μmol/L（參考值50.0～77.0 μmol/L），鐵飽和度 19%（參考值 20%～55%）；血清維生素 B12 249 pg/mL（參考值 180～914 pg/mL），葉酸 4.43 ng/mL（參考值 3.10～19.90 ng/mL）；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶136.6 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶135.5 IU/L，總膽紅素38.6 μmol/L，直接膽紅素 7.6 μmol/L，間接膽紅素 31 μmol/L，余基本正常；查血常規(guī)提示：白細胞計數(shù)5.67×109L-1，血紅蛋白 70 g/L，紅細胞計數(shù) 2.30×1012L-1，血小板計數(shù)89×109L-1，中性粒細胞百分比45.2%，淋巴細胞百分比46.7%。后多次復(fù)查血常規(guī)提示：紅細胞計數(shù)波動在（2.30～2.52）×1012L?1、血紅蛋白波動在 70～79 g/L、血小板數(shù)目波動在（89～95）×109L?1，白細胞計數(shù)基本正常；血紅蛋白電泳和地中海貧血基因篩查均未見異常；尿常規(guī)：尿隱血陽性、紅細胞50.07個/μL、細菌10.13/μL；C?反應(yīng)蛋白 14.01 mg/L；大便常規(guī)、腎功能、凝血功能、乙型肝炎病毒表面標(biāo)志物檢測、EB病毒抗體（IgM）檢測均未見異常?；純杭捌涓改胳o脈血標(biāo)本外送北京邁基諾基因科技股份有限公司進行貧血相關(guān)基因篩查，基因檢查提示：該患兒ABCG5基因有1個純合突變，ABCG5基因第10外顯子編碼區(qū)第1336號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶（C1336T），導(dǎo)致第446位精氨酸（R）發(fā)生無義突變（圖1），該變異在人群中發(fā)生頻率極低；有研究報道該突變與谷固醇血癥相關(guān)[6]。在該患兒樣本中尚未發(fā)現(xiàn)ABCG8基因的突變。經(jīng)家系驗證分析，受檢患兒父親該位點存在雜合變異（見圖2），受檢患兒母親該位點也存在雜合變異（見圖3）。

圖1 患兒ABCG5基因部分核苷酸序列

圖2 患兒父親ABCG5基因部分核苷酸序列

圖3 患兒母親ABCG5基因部分核苷酸序列

結(jié)合患兒目前主要臨床表現(xiàn)為面色、口唇、瞼結(jié)膜及甲床蒼白，皮膚未見出血點，脾臟稍大；依據(jù)基因檢測結(jié)果，診斷為谷固醇血癥，即可解釋患兒溶血性貧血和血小板減少表現(xiàn)。

2 討 論

谷固醇血癥診斷的主要依據(jù)為血漿植物固醇水平明顯增加；正常人體每天只吸收小于5%的植物固醇，而植物固醇血癥的患者可吸收高達60%的植物固醇，且僅少量進入膽汁，導(dǎo)致血漿植物固醇水平明顯增加，其中谷固醇水平升高最為明顯，一般超過健康人30倍。植物固醇血癥患者發(fā)病年齡一般較小，有明顯的家系關(guān)系，純合子發(fā)病，其臨床主要表現(xiàn)為黃色瘤、早發(fā)性冠心病、動脈硬化、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛和間歇性跛行等，少數(shù)病例還表現(xiàn)為溶血性貧血、血小板減少和脾大。其病因主要是腸道對植物固醇吸收增加，由肝臟分泌到膽汁中的量減少，導(dǎo)致血液植物固醇如谷固醇、菜油固醇、豆固醇等水平明顯增加，其中谷固醇水平增高最明顯，導(dǎo)致了植物固醇血癥的發(fā)生。血液谷固醇異常增高是診斷植物固醇血癥的主要依據(jù)。

血細胞是血漿植物固醇毒性反應(yīng)的一個靶細胞；顯著增高的血漿植物固醇導(dǎo)致了紅細胞和血小板的異常。紅細胞和血小板的異常是植物固醇血癥的一種特殊的表型，因此，伴有巨大血小板和（或）難以解釋的溶血性貧血的患者需與植物固醇血癥鑒別。此外，ABCG5基因外顯子上的一個新的無義突變構(gòu)成了伴有紅細胞和血小板異常的植物固醇血癥發(fā)病的分子基礎(chǔ)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有上述臨床癥狀而其血漿膽固醇水平正?；蜉p度增高的患者應(yīng)考慮疑有本病，檢測其血漿植物固醇水平及對其進行家系調(diào)查，條件允許時可行基因檢測，均有助于明確診斷，及早治療并主要給予降低富含植物膽固醇（如植物油）的攝入，給予消膽胺樹脂以促進膽固醇排出。

國內(nèi)有學(xué)者研究報道植物固醇血癥（即谷固醇血癥）患者不僅血漿植物固醇含量增加，而且紅細胞膜上的植物固醇含量也增加；血漿植物固醇含量的增加對紅細胞形態(tài)和滲透脆性有明顯的影響，可導(dǎo)致溶血[7]。

綜上所述，對于不明原因的溶血性貧血應(yīng)與植物固醇血癥鑒別。由于遠期的心血管疾病和動脈粥樣硬化可以通過適當(dāng)?shù)墓芾韽亩纳祁A(yù)后，而延遲診斷會導(dǎo)致臨床療效不佳，因此臨床上可以通過限制植物固醇的吸收增加其排出達到治療效果。本報道對于臨床上指導(dǎo)這類疾病的早期預(yù)防及控制可提供一定的理論依據(jù)。此外該患兒有無心血管疾病的改變，還需長期隨訪。

[1]BERGE KE，TIAN H，GRAF GA，et al.Accumulation of dietary choles?terol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC trans?porters[J].Science，2000，290（5497）：1771?1775.

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[7]蘇雁華，王兆鉞.植物固醇對人紅細胞形態(tài)及脆性影響的研究[J].中華血液學(xué)雜志，2008，29（12）：837?838.