GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)對侵襲性肺部真菌感染的診斷價(jià)值及臨床療效評價(jià)

高東田， 申愛華

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 濟(jì)寧 272029）

近年來，隨著廣譜抗菌藥物、細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用，器官移植、大劑量X線照射、侵入性檢查和治療及慢性消耗性疾病如獲得性免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤、糖尿病和尿毒癥等的增加，侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）有逐漸增多趨勢[1]，病死率高達(dá)55%～80%[2]。血清半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）試驗(yàn)和（1，3）-β-D葡聚糖[（1，3）-beta-D-glucan，G]試驗(yàn)均可用于IPFI的診斷。本研究探討了GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)對IPFI的臨床診治價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 患者與樣本來源

選取2015年1月—2016年1月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的IPFI住院患者，排除G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)均陰性病例，共435例。采集全部患者的血清或血漿及痰液樣本進(jìn)行檢測。

1.2 試劑與儀器

MB-80微生物快速動(dòng)態(tài)檢測系統(tǒng)購自北京金山川科技發(fā)展有限公司。曲霉GM檢測試劑盒購自天津貽諾琦生物工程有限公司。G試驗(yàn)檢測試劑盒GKT-1M set購自北京金山川科技發(fā)展有限公司。反應(yīng)主劑和樣本處理液等均在有效期內(nèi)，保證標(biāo)準(zhǔn)品有效：0.3≤標(biāo)準(zhǔn)品吸光度（A）值≤0.8，陽性質(zhì)控＞2.0，陰性質(zhì)控＜0.4。沙保弱平板購自法國生物梅里埃公司，在有效期內(nèi)且質(zhì)控合格。

1.3 方法

1.3.1 GM試驗(yàn) 采用無熱原、無菌、干燥的自凝管采集全部患者抗真菌治療前的空腹外周靜脈血3～5 mL，待樣本完全凝固后離心獲取待測血清。 向離心管中加入300 μL血清和100 μL樣本處理液，漩渦震蕩10 s后放入水浴鍋100 ℃加熱3 min，取出以4 ℃ 10 000×g離心10 min，取上清液60 μL待測。 各標(biāo)準(zhǔn)品和待測品分別取60 μL加入對應(yīng)的離心管或混合板中，再分別加入GM抗體60 μL，震蕩10 s，37 ℃孵育30 min后轉(zhuǎn)移到酶標(biāo)板孔中，每孔加入100 μL，空白對照孔加樣本稀釋液100 μL，封板37 ℃孵育30 min，洗板（每孔加入300 μL洗滌液，靜置40 s，洗滌3次）。加入酶標(biāo)抗體100 μL，封板37 ℃孵育30 min，再次洗板后加底物100 μL，37 ℃ 15 min避光顯色，加50 μL終止液，采用Thermo酶標(biāo)儀讀數(shù)。

1.3.2 G試驗(yàn) 采用光度法檢測，按GKT-1M set說明書進(jìn)行操作。用無熱源的肝素抗凝真空采血管采集靜脈血4 mL，以1 000×g離心1 min，取上清液100 μL，加至900 μL樣本處理液中， 10倍稀釋后混勻置70 ℃恒溫10 min，取出后立刻放入冰盒中，冷卻5 min后取上清液200 μL加至反應(yīng)主劑中， 輕輕混勻10 s，待樣本完全溶解至透明后，全量移至平底試管中（注意不要產(chǎn)生氣泡），迅速插入MB-80微生物快速動(dòng)態(tài)檢測系統(tǒng)中進(jìn)行檢測， 2 h反應(yīng)結(jié)束后儀器自動(dòng)計(jì)算樣本中的G含量。

1.3.3 結(jié)果判讀 GM試驗(yàn)以＞0.95 μg/L為陽性，＜0.75 μg/L為陰性，0.75～0.95 μg/L為疑似。G試驗(yàn)以＞100 pg/mL為陽性，＜60 pg/mL為陰性，60～100 pg/mL為疑似。

1.3.4 痰真菌培養(yǎng)鑒定 三區(qū)劃線將樣本接種于沙保弱平板，置真菌培養(yǎng)箱培養(yǎng)4～7 d。觀察菌落形態(tài)、顏色并在顯微鏡下觀察菌體、芽管、菌絲、孢子、孢子囊、小梗及分生孢子的形態(tài)及數(shù)量，接種于顯色培養(yǎng)基，依據(jù)菌落顏色、糖類發(fā)酵試驗(yàn)、糖類或醇類或硝酸鹽或尿素酶同化試驗(yàn)、必要時(shí)采用API 20C AUX生化鑒定系統(tǒng)或Vitek 2 Compact微生物鑒定儀（法國生物梅里埃公司）判讀真菌種類。

1.4 IPFI診斷標(biāo)準(zhǔn)

IPFI診斷按《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）》[3]進(jìn)行，組織病理結(jié)果證實(shí)存在真菌的組織侵犯，見到透明菌絲；培養(yǎng)為真菌，G試驗(yàn)＞100 pg/mL和/或GM試驗(yàn)＞0.95 μg/L。念珠菌：肺組織樣本用組織化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和/或假菌絲，培養(yǎng)結(jié)果顯示念珠菌生長。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者性別和年齡的分布

435例IPFI患者男274例（63.0%）、女161例（37.0%）。年齡（55.3±26.6）歲，其中24 d～12歲78例（17.9%）、＞12～30歲15例（3.4%）、＞30～50歲63例（14.5%）、＞50～60歲69例（15.9%）、＞60～90歲210例（48.3%），50歲以上者279例（64.1%）。

2.2 科室分布

患者主要分布在呼吸內(nèi)科、兒科及重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit， ICU），分別為133例（30.6%）、76例（17.5%）和62例（14.2%）。另外，急診科28例（6.4%）、腎內(nèi)科27例（6.2%）、血液科18例（4.1%）、心內(nèi)科18例（4.1%）、風(fēng)濕免疫科14例（3.2%）、神經(jīng)內(nèi)科13例（3.0%）、神經(jīng)外科13例（3.0%）、其他科室33例（7.6%，包括消化內(nèi)科6例，腫瘤科5例，內(nèi)分泌科、肝膽外科、心外科、胃腸外科各4例，脊柱外科3例，胸外科2例，成人康復(fù)科1例）。

2.3 IPFI相關(guān)疾病分布

435例IPFI患者涉及39種臨床診斷，呼吸系統(tǒng)疾病居首位，占31.5%，其中重癥肺炎患者占16.6%、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者占6.7%。見表1。

表1 435例IPFI患者相關(guān)疾病的分布及構(gòu)成比

2.4 病原真菌分布

對435例GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)同時(shí)或單一陽性病例做痰真菌培養(yǎng)和鑒定，分離出曲霉屬真菌110株，其中煙曲霉88株（80.0%）、黃曲霉17株（15.5%）、黑曲霉5株（4.5%）。184例G試驗(yàn)陽性患者分離出念珠菌56株，分別為白念珠菌36株（64.3%）、熱帶念珠菌12株（21.4%）、光滑念珠菌6株（10.7%）、近平滑念珠菌1株（1.8%）、克柔念珠菌1株（1.8%），其中1例患者同時(shí)檢出白念珠菌和熱帶念珠菌。

2.5 IPFI患者相關(guān)炎性指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果

在IPFI患者中，有417例檢測了C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein ，CRP），其中321例（77.0%）升高；有335例檢測了降鈣素原（procalcitonin ，PCT），其中307例（91.6%）升高；有280例檢測了D-二聚體（D-dimer，DD），其中232例（82.9%）升高；全部患者檢測了白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEUT）數(shù)，分別有272例（62.5%）和331例（76.1%）升高。見表2。

表2 435例IPFI患者相關(guān)炎性指標(biāo)檢測結(jié)果 [例（%）]

2.6 G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的檢測結(jié)果

同一患者同時(shí)進(jìn)行G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，選出符合僅G試驗(yàn)陽性、疑似陽性和陰性病例，僅GM試驗(yàn)陽性、疑似陽性和陰性病例及二者同時(shí)陽性、二者同時(shí)疑似陽性的病例作為研究對象，共435例。其中G試驗(yàn)陽性組184例（42.3%）、陰性組163例（37.5%）、疑似組88例（20.2%），GM試驗(yàn)陽性組151例（34.7%）、陰性組194例（44.6%）、疑似組90例（20.7%）。G試驗(yàn)與GM 試驗(yàn)陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.22，P＞0.05）。

2.7 G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的診斷性能

按診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]和結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)，以痰真菌培養(yǎng)和/或病理組織檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，G試驗(yàn)總陽性184例、真陽性148例、真陰性122例；GM試驗(yàn)總陽性151例、真陽性138例、真陰性172例。G試驗(yàn)的敏感性為78.3%、特異性為77.2%、陽性預(yù)測值為80.4%、陰性預(yù)測值為74.9%、準(zhǔn)確性為77.8%、漏診率為21.7%；GM試驗(yàn)的敏感性為86.3%、特異性為93.0%、陽性預(yù)測值為91.4%、陰性預(yù)測值為88.7%、準(zhǔn)確性為89.9%、漏診率為13.7%。見表3。

表3 G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的診斷性能分析結(jié)果

2.8 IPFI療效評價(jià)

參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[4]，將有病原學(xué)證據(jù)的IPFI患者的經(jīng)驗(yàn)性治療效果分為顯效、進(jìn)步好轉(zhuǎn)、無效，上述標(biāo)準(zhǔn)中以顯效計(jì)為有效計(jì)算有效率。濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)性治療選用的藥物為伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑和兩性霉素B。對148例G試驗(yàn)真陽性和138例GM試驗(yàn)真陽性患者進(jìn)行療效評價(jià)，經(jīng)查閱病歷結(jié)合隨訪調(diào)查，伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑和兩性霉素B G試驗(yàn)有效率分別為81.0%、59.0%、50.0%、0.0%，GM試驗(yàn)有效率分別為81.7%、58.5%、55.6%、0.0%。2個(gè)組平均有效率伏立康唑81.4%、卡泊芬凈58.8%。見表4。

表4 IPFI患者經(jīng)驗(yàn)性治療的療效評價(jià) [例（%）]

3 討論

GM抗原和G抗原是曲霉屬真菌細(xì)胞壁的抗原成分，當(dāng)真菌侵入人體被吞噬細(xì)胞吞噬后，抗原成分被釋放入血，檢測其抗原成分可用于IPFI的診斷。傳統(tǒng)的真菌檢測方法主要為培養(yǎng)、影像學(xué)和組織檢查，培養(yǎng)歷時(shí)長且陽性率較低，組織和影像學(xué)檢查因缺乏典型改變而影響正確診斷。GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)針對所檢測的抗原設(shè)計(jì)，能早期準(zhǔn)確檢測其抗原成分，對于IPFI的早期診斷、高危人群的監(jiān)測及療效和預(yù)后的評價(jià)意義較大。

本研究435例IPFI患者男性占63.0%、女性占37.0%，男性多于女性，可能與男性吸煙、飲酒損傷呼吸道黏膜的保護(hù)屏障有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為長期吸煙患者氣道纖毛運(yùn)動(dòng)功能下降，氣道免疫屏障受損，易導(dǎo)致真菌感染[5]?；颊吣挲g（55.3±26.6）歲，50歲以上者占64.1%。老年患者因具有長期使用糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物治療、免疫力低下、合并較多基礎(chǔ)疾病等高危因素，易患真菌感染，故對于老年患者更應(yīng)密切關(guān)注IPFI的防治問題。近年來兒童 IPFI的發(fā)病率也呈上升趨勢，且病死率較高[6-7]。本研究24 d～12歲的兒童78例（17.9%），應(yīng)視為高危人群予以密切關(guān)注。呼吸內(nèi)科、兒科和ICU患者分別占30.6%、17.5%和14.2%，腎內(nèi)科、血液科和心內(nèi)科患者占4.1%～6.2%，這些人群多發(fā)生IPFI。一些較嚴(yán)重或消耗性疾病患者易患IPFI。高明等[8]的研究顯示，在引起肺部感染的真菌中曲霉居首位。本研究的患者有39種臨床診斷，其中呼吸系統(tǒng)疾病（重癥肺炎和COPD等）居首位（31.5%），這些患者臨床征象錯(cuò)綜復(fù)雜、免疫力低下，而且自身氣道和肺正常結(jié)構(gòu)的慢性破壞使患者防御能力下降，氣道內(nèi)長期定植的曲霉處于感染的潛伏狀態(tài)，從而引發(fā)IPFI，因此呼吸系統(tǒng)疾病患者應(yīng)視為IPFI的高危人群。引起IPFI的曲霉屬真菌有煙曲霉、黑曲霉、土曲霉、黃曲霉和構(gòu)巢曲霉等，有文獻(xiàn)報(bào)道90%的患者是由煙曲霉所致[9]。本研究煙曲霉占80.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道[9]基本一致，另外還有黃曲霉（15.5%）、黑曲霉（4.5%）感染。白念珠菌占64.3%、熱帶念珠菌占21.4%、光滑念珠菌占10.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道的白念珠菌占43.4%、光滑念珠菌占33.9%、熱帶念珠菌占5.7%[10]不同。本研究結(jié)果顯示上述6種真菌是引發(fā)IPFI的常見真菌，可能與這6種真菌生存力、侵襲性較強(qiáng)有關(guān)，建議臨床醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)注此類真菌的感染。

本研究IPFI患者相關(guān)炎性指標(biāo)均有不同程度的升高，升高率CRP為77.0%、PCT為91.6%、DD為82.9%、WBC計(jì)數(shù)為62.5%和NEUT為76.1%。這些指標(biāo)對相關(guān)疾病的診治和療效觀察及肺部或機(jī)體其他部位有無血栓形成的診斷有較大指導(dǎo)意義，說明有必要進(jìn)行相關(guān)檢查。

本研究結(jié)果顯示G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的陽性率分別為42.3%、34.7%，與侯振剛[11]的研究結(jié)果（G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的陽性率分別為57.0%、31.6%）相近，而與胡海宗等[12]的報(bào)道（G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的陽性率分別為89.80%、83.67%）和馬杰等[13]的報(bào)道（G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的陽性率分別為16.67%、 52.08%）有差異。這可能與判斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本來源、試劑、儀器不同或一些影響因素所致的假陽性、假陰性等有關(guān)。本研究2種試驗(yàn)的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道[12]一致。敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確性和漏診率GM試驗(yàn)分別為86.3%、93.0%、91.4%、88.7%、89.9%和13.7%，G試驗(yàn)分別為78.3%、77.2%、80.4%、74.9%、77.8%和21.7%。此6項(xiàng)指標(biāo)臨床意義前者大于后者，但不同的研究差異較大。有研究顯示以痰培養(yǎng)為參照，GM試驗(yàn)的敏感性為84.1%，特異性為13.2%[14]。另一項(xiàng)研究顯示，G試驗(yàn)的敏感性為78.5%，特異性為79.8%，陽性預(yù)測值為75.0%，陰性預(yù)測值為82.7%[1]。近期有學(xué)者對合并IPFI的不同疾病患者進(jìn)行了研究，G 試驗(yàn)對惡性血液病患者合并IPFI的診斷敏感性為97.6%，特異性為85.8%[15]，對獲得性免疫缺陷綜合征患者合并IPFI的診斷敏感性為75.3%，特異性為 87.4%[16]。產(chǎn)生差異的原因可能與抗體量、受檢人群、試驗(yàn)方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)及患者的免疫狀態(tài)不同有關(guān)，因此G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)聯(lián)合檢測可能會(huì)提高IPFI的檢出率。

IPFI的治療：（1）濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)性治療用藥主要采用伏立康唑、卡泊芬凈，輔助選用伊曲康唑、兩性霉素B，其中伏立康唑、卡泊芬凈的有效率GM試驗(yàn)分別為81.7%、58.5%，G試驗(yàn)為81.0%、59.0%，2種藥物的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），二者療效雖然不同，但均有較高的療效，前者高于后者，與文獻(xiàn)報(bào)道[12]一致。近年來隨著病菌不斷變異和耐藥菌株的產(chǎn)生，伊曲康唑的臨床使用效果并不理想，本研究也較少使用。而棘白菌素類伏立康唑和肝臟安全性較好的卡泊芬凈或二者聯(lián)合用藥臨床療效好，對治療頑固性或不能耐受其他治療的IPFI患者有良好的療效，且毒副作用明顯降低，無論口服還是胃腸外給藥，均有很好的生物利用度，可達(dá) 90%以上[17]，且對成人和兒童都具有較高的安全性。要使療效更高，還需檢測二者的血藥濃度，以提高成功率。（2）本研究用法為伏立康唑、卡泊芬凈或伊曲康唑經(jīng)驗(yàn)性治療，同時(shí)加注射用胸腺五肽以提高機(jī)體免疫力。給予伏立康唑治療，首日以6 mg/kg劑量靜脈滴注（1次/12 h），繼以4 mg/kg劑量靜脈滴注（1 次 /12 ），維持7～14 d，有效者改為伏立康唑口服200 mg （體重＜40 kg者100 mg）（1 次/12 h），治療28 d，總療程42 d。完成總療程后評估曲霉清除情況。所有患者在觀察期后且在應(yīng)用免疫抑制劑期間繼續(xù)口服伏立康唑片。使用卡泊芬凈者治療劑量為第1天70 mg，第2天起50 mg/ d。其中消化道癥狀明顯無法口服用藥同時(shí)有腎功能不全者僅使用卡泊芬凈治療。所有好轉(zhuǎn)患者改為口服伏立康唑片（200 mg/d）序貫治療，療程為40～60 d。伊曲康唑200 mg（1次/12 h，2 d），以后200 mg（1 次 /12 h，1 次/d）；兩性霉素B 5 mg（1次/ d），每日或隔日增加5 mg，即0.6～0.7 mg/ （kg·d），如有嚴(yán)重不良反應(yīng)，需遞減劑量。二者療程一般為40～60 d。

動(dòng)態(tài)進(jìn)行GM試驗(yàn)或G試驗(yàn)檢測有利于IPFI治療效果和病情發(fā)展的判斷，在治療期間，如果患者GM試驗(yàn)和/或G試驗(yàn)持續(xù)陽性或保持較高水平則提示預(yù)后差，抗原清除早者則提示預(yù)后好，故建議行聯(lián)合連續(xù)檢測。

綜上所述，GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)具有較高的臨床價(jià)值，是一種快速、簡便的診斷IPFI的方法。G試驗(yàn)陽性率高于GM試驗(yàn)，而GM試驗(yàn)敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確性和漏診率的臨床意義較G試驗(yàn)大，聯(lián)合連續(xù)檢測可提高IPFI的檢出率。IPFI患者相關(guān)炎性指標(biāo)檢測對IPFI診治、療效觀察及判斷有無血栓形成有較大意義。小兒和50歲以上的老年男性，重癥肺炎、COPD、血液病風(fēng)濕免疫性疾病、腦出血、腦梗死、尿毒癥、腫瘤、煙曲霉感染及白念珠菌感染應(yīng)視為IPFI的危險(xiǎn)因素。IPFI的治療建議經(jīng)驗(yàn)性選用療效較好的伏立康唑和卡泊芬凈。

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