子宮內(nèi)膜低容受性臨床治療研究進(jìn)展

楊章莉(綜述)，周春慧(審校)

(株洲市婦幼保健院生殖科，湖南 株洲 412000)

近年來，隨著生活壓力增加、生活方式改變以及環(huán)境污染，我國(guó)不孕不育的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，對(duì)人們的工作、生活及家庭帶來了很多煩惱。不孕癥是婦科的常見病之一，不孕癥的治療是生殖醫(yī)生治療的重中之重。世界衛(wèi)生組織宣布將不孕癥與心血管疾病、腫瘤疾病列為影響當(dāng)今人類生活和健康的三大主要疾病。目前不孕癥的治療方法繁多，藥物治療、手術(shù)治療、中醫(yī)藥治療以及輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive techniques,ART)助孕治療，無論選擇哪種方式治療，最終決定不孕癥治療成敗的關(guān)鍵因素還是子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity,EP)和胚胎質(zhì)量以及兩者間的相互應(yīng)答[1]。

自1978年第1例“試管嬰兒”成功至今已將近40年，體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo,IVF-ET)技術(shù)得到了快速發(fā)展，雖然控制性促排卵方案的個(gè)體化、體外受精培養(yǎng)及胚胎移植的技術(shù)日益成熟，使得胚胎質(zhì)量得到優(yōu)化，但是在發(fā)達(dá)國(guó)家，妊娠率仍然在29%～39%，分娩率則僅有20%～32%[2-3]。影響妊娠率的因素，除了胚胎質(zhì)量外，子宮內(nèi)膜對(duì)囊胚的接受能力，即子宮內(nèi)膜容受性也是妊娠成功的2個(gè)重要環(huán)節(jié)之一；其中胚胎質(zhì)量約占著床失敗的1/3，而子宮內(nèi)膜容受性因素約占2/3[4-6]。目前，雖然沒有規(guī)范的治療方法改善子宮內(nèi)膜低容受性，但是生殖醫(yī)生一直在不斷探索提高子宮內(nèi)膜容受性的治療方法[7]。本文主要對(duì)改善子宮內(nèi)膜低容受性的治療措施進(jìn)行總結(jié)、分析，以指導(dǎo)臨床工作，提高臨床妊娠率。

1 手術(shù)操作治療

1.1 宮腔鏡檢查

Levi Settip等[8]報(bào)道，25%的不孕癥患者宮腔內(nèi)存在病理性改變，子宮內(nèi)膜的病理改變可以影響妊娠結(jié)局。宮腔鏡檢查由于其敏感性高和特異性強(qiáng)，不僅可以明確診斷子宮異常，如子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤、宮腔粘連等，同時(shí)還可以在宮腔鏡直視下對(duì)確診子宮異常進(jìn)行相應(yīng)的治療，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率和臨床妊娠率[9]。

1.2 子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)

子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)是指用小號(hào)刮匙搔刮刺激子宮內(nèi)膜各壁，搔刮時(shí)間一般在中晚卵泡期。有研究[10-13]報(bào)道，對(duì)于反復(fù)移植失敗的患者，行子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)可以提高胚胎著床率及妊娠率，其可能機(jī)理：通過機(jī)械手段，修復(fù)不規(guī)則內(nèi)膜，清除已變性組織，并促進(jìn)種植窗期腺體增生，增加頂漿分泌。同時(shí)，由于搔刮刺激可引發(fā)相關(guān)免疫應(yīng)答，誘使生長(zhǎng)因子、血管活性物質(zhì)及細(xì)胞外基質(zhì)等分泌，促進(jìn)血管、基質(zhì)細(xì)胞及腺上皮生長(zhǎng)，增強(qiáng)微血管舒張與收縮，從而改善子宮內(nèi)膜血流灌注，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞水腫和蛻膜化，從而利于胚胎種植。

1.3 輸卵管切除術(shù)

IVF-ET的不孕患者中，大約有30%輸卵管性不孕患者合并有輸卵管積水。有研究[14]顯示，輸卵管積水可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流下降從而使子宮內(nèi)膜低容受性。因此，對(duì)于這類患者建議行雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，以防止積水中的有毒物質(zhì)返流到子宮腔，將胚胎沖離著床部位，干擾胚胎種植。

1.4 宮腔內(nèi)灌注HCG、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)

2011年Mansour等[15]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中實(shí)驗(yàn)組移植前宮腔內(nèi)灌注500 U HCG，對(duì)照組不給于HCG，結(jié)果顯示2組胚胎植入率和妊娠率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明移植前宮腔內(nèi)灌注HCG可以明顯提高植入率和妊娠率。此外還有研究[16-17]認(rèn)為，通過宮腔內(nèi)灌注粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)后患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，移植前宮腔內(nèi)灌注HCG或G-CSF有助于改善子宮內(nèi)膜下血流狀況，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高IVF患者的著床率和妊娠率，但仍需大樣本的進(jìn)一步探索。

2 藥物治療

2.1 西藥治療

2.1.1 抗凝劑的應(yīng)用

超聲學(xué)發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜血流和內(nèi)膜下血流均存在時(shí)，預(yù)示患者有良好的子宮內(nèi)膜容受性，因此，子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)狀態(tài)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的建立至關(guān)重要。阿司匹林主要通過抑制環(huán)氧合酶而抑制血小板活性，降低子宮動(dòng)脈血流阻力，預(yù)防微血栓形成，改善局部血循環(huán)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管生成及容受性相關(guān)因子的表達(dá)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性、增加胚胎種植率和臨床妊娠率。Waldenstram等[18]通過隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組在胚胎移植日隔日服用小劑量阿司匹林75 mg至移植后18 d，實(shí)驗(yàn)組的活產(chǎn)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Dentail等[19]對(duì)17個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示阿司匹林不能提高患者的臨床妊娠率、活產(chǎn)率，也無法降低流產(chǎn)率，需要對(duì)其有效性、適用范圍、使用時(shí)機(jī)進(jìn)行進(jìn)一步高質(zhì)量的研究評(píng)估。目前，仍未有足夠的臨床證據(jù)表明，阿司匹林可以改善IVF的結(jié)局，但是，在IVF周期中仍然有主張使用阿司匹林的觀點(diǎn)[13]。

而對(duì)于ART中使用另一種抗凝劑低分子肝素能否改善妊娠結(jié)局，有學(xué)者研究[20]認(rèn)為，對(duì)有血栓形成傾向或自身免疫疾病的患者使用低分子肝素并不能提高患者的臨床妊娠率。而Potdar等[21]薈萃分析結(jié)果顯示低分子肝素有提高IVF臨床妊娠率和胚胎種植率的作用，但是因?yàn)樗臉颖玖枯^小，因此不能作為常規(guī)使用低分子肝素的證據(jù)，仍需要多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)來證明其有效性。

2.1.2 雌、孕激素的應(yīng)用

子宮內(nèi)膜是雌、孕激素發(fā)揮作用最直接的靶器官，雌、孕激素的應(yīng)用協(xié)同調(diào)節(jié)胚胎著床前子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)。不孕患者助孕治療中一般根據(jù)B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜的狀況，并結(jié)合卵泡發(fā)育情況，適時(shí)加用雌激素調(diào)整子宮內(nèi)膜厚度，黃體功能不足的可以于排卵后補(bǔ)充孕激素以調(diào)節(jié)分泌功能。趙琰等[22]研究認(rèn)為，在IVF-ET治療周期中，對(duì)于最大卵泡直徑為15 mm時(shí)子宮內(nèi)膜≤7 mm的患者分別補(bǔ)充補(bǔ)佳樂0 mg(對(duì)照組)、2 mg(研究組)，結(jié)果顯示研究組的妊娠率和種植率均較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。趙詩藝等[23]采用兩種不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂)組29例(34個(gè)周期)和芬嗎通組27例(28個(gè)周期)在薄型子宮內(nèi)膜患者凍融胚胎移植周期中的應(yīng)用研究，結(jié)果則顯示補(bǔ)佳樂及芬嗎通均可改善薄型子宮內(nèi)膜患者的內(nèi)膜厚度，但芬嗎通組用藥量較少且效果更明顯，并可獲得與補(bǔ)佳樂患者相似的妊娠結(jié)局。目前，對(duì)于選擇雌激素的劑型、用法及用量方案國(guó)內(nèi)外也尚無統(tǒng)一規(guī)范，補(bǔ)充開始時(shí)間和持續(xù)用藥的時(shí)間一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，還亟待臨床實(shí)際應(yīng)用中不斷地探索總結(jié)[21]。

2.1.3 促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)的應(yīng)用

第三代GnRH-ant制劑通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合內(nèi)源性GnRH受體，不引起受體的交聯(lián)，直接與GnRH競(jìng)爭(zhēng)促性腺物質(zhì)細(xì)胞膜上的受體，產(chǎn)生抑制效應(yīng)，降低促性腺激素和性激素水平。Simon等[24]用贈(zèng)卵者證實(shí)，在促排卵周期后期用標(biāo)準(zhǔn)或大劑量的GnRH-ant對(duì)黃體期子宮內(nèi)膜的發(fā)育無影響，且運(yùn)用GnRH-ant患者的子宮內(nèi)膜較運(yùn)用GnRH患者接近于內(nèi)膜自然發(fā)育狀態(tài)。

2.1.4 生長(zhǎng)激素(growth hormone,GH)的應(yīng)用

GH是垂體分泌的最重要的肽類激素，可以改善子宮內(nèi)膜局部血液循環(huán)、增強(qiáng)雌孕激素受體的敏感性，并且促進(jìn)子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記物分子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等的表達(dá)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率和胚胎種植率[25]。羅國(guó)群等[26]對(duì)既往子宮內(nèi)膜低容受性的患者在IVF-ET周期用GH治療研究表明，實(shí)驗(yàn)組的胚胎種植率、臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.5 己酮可可堿聯(lián)合維生素E的應(yīng)用

己酮可可堿為非特異性外周血管擴(kuò)張藥，其代謝產(chǎn)物具有改善血液黏度和微循環(huán)作用，可改善紅細(xì)胞變形能力并抑制中性粒細(xì)胞黏附與激活，增加局部血流。維生素E具有促進(jìn)女性雌激素分泌功能，還是一種很重要的血管擴(kuò)張劑，具有抗氧化保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受自由基的毒害等作用。Acharya等[27]對(duì)20例子宮內(nèi)膜薄(<6 mm)且通過常規(guī)治療無效的患者予以己酮可可堿聯(lián)合維生素E治療，其中8例成功妊娠。但是，該研究樣本小，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究證實(shí)。

2.1.6 枸櫞酸西地那非的應(yīng)用

枸櫞酸西地那非為5-磷酸二酯酶抑制劑，通過釋放生物活性物質(zhì)一氧化氮(NO)舒張血管平滑肌，達(dá)到擴(kuò)張血管的目的，從而有助于改善局部微循環(huán)，通過增加內(nèi)膜血流提高種植率。Takasaki等[28]對(duì)12例內(nèi)膜薄(<8 mm)、內(nèi)膜血流阻力大患者經(jīng)陰道給予枸櫞酸西地那非治療后子宮內(nèi)膜厚度明顯改善。Zinger等[29]研究報(bào)道，2例因Asherman’s綜合征患者自月經(jīng)中期開始應(yīng)用枸櫞酸西地那非后成功妊娠。但還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究證實(shí)。

2.1.7 非甾體類雌激素受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)是一種人工合成的非甾體類雌激素受體調(diào)節(jié)劑。作為治療和預(yù)防乳腺癌的一線藥物，TAM應(yīng)用于臨床已有幾十年的歷史。有文獻(xiàn)[30]報(bào)道TAM在用于促排卵治療或人工授精中可明顯提高子宮內(nèi)膜厚度。而且田小龍等[31]研究也認(rèn)為，對(duì)于子宮內(nèi)膜薄患者在凍融胚胎移植周期使用他莫昔芬準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜，使子宮內(nèi)膜厚度顯著提高，并可獲得較滿意的妊娠結(jié)局。但是該治療方法還需要擴(kuò)大臨床樣本進(jìn)一步研究。

2.1.8 米非司酮的應(yīng)用

米非司酮是孕激素拮抗劑，可以與孕激素受體結(jié)合阻斷孕激素作用，COH周期中血清孕酮濃度過高會(huì)導(dǎo)致胞飲突提前出現(xiàn)，導(dǎo)致胚胎發(fā)育和子宮內(nèi)膜著床期發(fā)育不同步，使用米非司酮可阻礙子宮內(nèi)膜容受性過早形成。Paulson等[32]研究認(rèn)為，于排卵日及取卵第2日通過應(yīng)用米非司酮拮抗過早出現(xiàn)的高孕激素作用，來恢復(fù)子宮內(nèi)膜容受性。

2.2 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為，“腎主生殖，主藏精”，腎精之血，沖任直接參與生殖生理全過程。諸多中藥配方根據(jù)傳統(tǒng)的中醫(yī)理論，從整體辯證施治，選用溫補(bǔ)腎陽之品，使經(jīng)血充足，沖任有養(yǎng)，促進(jìn)機(jī)體陰陽平衡，調(diào)節(jié)性腺功能，改善子宮內(nèi)膜血液循環(huán)，增加局部血液灌流量，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高妊娠率，達(dá)到標(biāo)本兼治的作用。

2.2.1 中藥治療

樂愛文等[33]認(rèn)為，中藥在頑固性薄型子宮內(nèi)膜的治療方面具有較大優(yōu)勢(shì)，可通過調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡，改善子宮內(nèi)膜血液循環(huán)，改善其子宮內(nèi)膜容受性，從而提高妊娠率。如阿膠的經(jīng)方溫經(jīng)湯治療不孕癥已取得顯著效果，阿膠可促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高臨床妊娠率[34-35]；左歸丸、二至天葵顆粒、坤寶顆粒和復(fù)方玄駒膠囊的應(yīng)用，可改善子宮內(nèi)膜厚度及分型，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率[36-39]。

2.2.2 針刺療法

針灸可調(diào)節(jié)血液循環(huán)，改善子宮內(nèi)膜的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，有利于卵泡發(fā)育，并促使卵泡破裂，具有溶解某些酶和增高卵泡內(nèi)壓力的作用，有助于精卵結(jié)合和受精卵著床。蔡惠顏等[40]研究認(rèn)為，中藥配合針灸治療可以明顯提高IVF-ET助孕妊娠成功率。陳雪梅[41]探索針刺療法對(duì)提高子宮內(nèi)膜容受性的效果研究，結(jié)果顯示針刺療法可以改善子宮內(nèi)膜低容受性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 盆底神經(jīng)肌肉電刺激治療

盆底神經(jīng)肌肉電刺激通過刺激子宮平滑肌，改善其舒張與收縮作用，可降低血流阻力，增加盆底及子宮血流灌注，增加組織營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，有利于內(nèi)膜的修復(fù)及改善盆底肌肉彈性，可進(jìn)一步改善盆腔及卵巢血供，促進(jìn)雌、孕激素分泌，使子宮內(nèi)膜增厚，提高妊娠率[42]。Madafeiton等[43]對(duì)20例內(nèi)膜薄(<7 mm)的患者于冷凍胚胎移植周期予盆腔神經(jīng)肌肉電刺激治療獲得顯著療效，其中有8例成功妊娠。但該治療的有效性還需要大樣本的臨床研究來探討。

總之，子宮內(nèi)膜低容受性具有個(gè)體性、多因素相結(jié)合的特點(diǎn),如何改善子宮內(nèi)膜容受性對(duì)臨床醫(yī)師始終是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。國(guó)內(nèi)外生殖醫(yī)學(xué)專家探索出改善子宮內(nèi)膜容受性、提高臨床妊娠率的治療方法為眾多不孕患者帶來了福音，并對(duì)某些患者有較好的療效。由于受客觀條件的限制，缺乏高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，因此，大部分治療方法尚缺乏足夠充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時(shí)，由于作用機(jī)理的不同，這些方法的適用范圍也不相同，仍需要在實(shí)際工作中進(jìn)一步的深入探討和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，亟待盡早制定出一套規(guī)范、優(yōu)化的臨床治療方案為此類不孕癥患者服務(wù)。

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