歐洲失代償期肝硬化并發(fā)癥管理指南簡介

楊蕊旭，范建高

作者單位：200092上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

失代償期肝硬化若發(fā)生并發(fā)癥可進(jìn)一步加速疾病的進(jìn)展，這些并發(fā)癥包括：出血、急性腎損傷（AKI）伴或不伴肝腎綜合征（HRS）、肝肺綜合征、門脈性肺動脈高壓癥、肝硬化性心肌病及細(xì)菌感染。事實上，細(xì)菌感染和肝細(xì)胞癌可發(fā)生在肝硬化的任何階段，當(dāng)然失代償階段更常見，這些并發(fā)癥的出現(xiàn)將加速疾病的進(jìn)展。

最近，歐洲肝病學(xué)會（EASL）肝硬化專家組在準(zhǔn)備更新腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）和HRS診療指南時，率先在全球制定包括失代償期肝硬化所有并發(fā)癥的臨床實踐指南。專家組根據(jù)PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫截止2018年3月發(fā)表的相關(guān)證據(jù)制定該指南，旨在為失代償期肝硬化患者的診療及管理提供指導(dǎo)。該指南強(qiáng)調(diào)在各種原因肝硬化的疾病早期盡早開始病因?qū)W治療的重要性，推薦意見擴(kuò)展到原先EASL指南未包括的并發(fā)癥，例如低鈉血癥、消化道出血、細(xì)菌感染、急性腎損傷、慢加急性肝功能衰竭、相對性腎上腺皮質(zhì)功能不全、肝硬化性心肌病，以及肝肺綜合征和門脈性肺動脈高壓。

2018年4月10日在線發(fā)布的該指南認(rèn)為，去除病因（尤其是酒精攝入、HBV或HCV感染）可以降低肝硬化患者失代償膠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，并提高患者的生存率。為此，失代償期肝硬化患者需要第一時間戒酒，并控制乙肝病毒及丙肝病毒感染。通過口服抗生素給藥（利福昔明）治療腸-肝軸失調(diào)，改善循環(huán)系統(tǒng)功能失調(diào)（長期補(bǔ)充白蛋白），降低炎癥狀態(tài)（他汀類藥物）和降低門靜脈高壓（β-受體阻滯劑心得安）可減少失代償期肝硬化患者的疾病進(jìn)展。

限于編幅,本文僅介紹該指南中失代償期肝硬化并發(fā)癥的診斷以及預(yù)防和治療等方面的推薦意見。推薦意見的解讀請參考原文[1]，亦可以參照我國肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南[2]。

1 腹水

1.1 單純腹水 因腹水加重或肝硬化并發(fā)癥而住院的新發(fā)2級或3級腹水患者，建議行診斷性腹腔穿刺術(shù)（II-2；1）。應(yīng)進(jìn)行腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)和細(xì)菌培養(yǎng)（10ml腹水于床旁接種至血培養(yǎng)瓶中）以排除細(xì)菌性腹膜炎。SBP的診斷需滿足中性粒細(xì)胞計數(shù)超過250個/μl（II-2；1）。應(yīng)測定腹水總蛋白濃度以評估患者是否SBP高風(fēng)險人群（II-2；1）。當(dāng)引起腹水的病因不確切和/或懷疑肝硬化以外的其他疾病時，應(yīng)計算血清腹水白蛋白梯度（SAAG）（II-2；1）。為鑒別惡性腫瘤和非惡性腫瘤相關(guān)腹水需進(jìn)行腹水細(xì)胞學(xué)檢查（II-2；1)。2級或3級腹水與肝硬化患者生存率降低相關(guān)，肝移植可作為此類患者潛在的治療選擇（II-2；1)。

1級或2級腹水：對于中度無并發(fā)癥的腹水患者，建議適量限制鈉的攝入（80-120 mmol/d，相當(dāng)于4.6-6.9g氯化鈉）（I；1）。這通常相當(dāng)于不在飲食中添加鹽并且避免鹽腌食品。建議對患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)教育以了解如何管理膳食中鈉的攝入（II-2；1）。目前無充分證據(jù)表明長期臥床休息有利于腹水的治療，因此不推薦長期臥床休息（III；1）。

利尿劑的使用：首次發(fā)現(xiàn)的2級（中度）腹水患者應(yīng)單獨使用抗鹽皮質(zhì)激素藥物治療，起始劑量為100mg/d，若療效不明顯應(yīng)每72小時逐步加量100mg至最大劑量400mg/d（I；1)。對于抗鹽皮質(zhì)激素療效不佳者，表現(xiàn)為體重減輕小于2kg/w或出現(xiàn)高鉀血癥，建議加用呋塞米治療，起始劑量為40mg/d，逐步（每次 40mg）增加至最大劑量 160mg/d（I；1）。長期腹水或反復(fù)發(fā)生腹水的患者應(yīng)該聯(lián)用抗鹽皮質(zhì)激素藥物和呋塞米治療，劑量根據(jù)治療反應(yīng)按需逐步增加（I；1）。對呋塞米療效不佳者可使用托拉塞米治療（I；2）。在利尿劑治療過程中，無水腫患者建議體重減輕最多0.5kg/d，有水腫患者建議體重減輕最多1kg/d（II-2；1）。若腹水已基本緩解，應(yīng)將利尿劑劑量降至最低有效劑量（III；1)。在治療的第一周，尤其是初診患者，應(yīng)密切監(jiān)測臨床和生化指標(biāo)（I；1）。若患者存在消化道出血、腎功能損害、肝性腦病、低鈉血癥或血鉀異常，需在開始使用利尿劑治療前糾正（III；1）。在這類患者中，開始利尿治療需謹(jǐn)慎并需進(jìn)行頻繁的臨床和生化評估（III；1）。對持續(xù)存在明顯肝性腦病的患者不建議應(yīng)用利尿劑治療（III；1）。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥（血鈉＜125mmol/L）、AKI、肝性腦病惡化或無力性肌痙攣，應(yīng)停用利尿劑（III-1）。若發(fā)生嚴(yán)重低鉀血癥（＜3mmol/L）應(yīng)停用呋塞米。若發(fā)生嚴(yán)重高鉀血癥（＞6mmol/L）應(yīng)停用抗鹽皮質(zhì)激素（III；1）。存在肌肉痙攣的患者推薦應(yīng)用白蛋白輸注或巴氯芬治療（10mg/d，每周加量 10mg/d，最大劑量 30mg/d）（I；1）。

3級或大量腹水：大量腹水穿刺抽液（LVP）是大量腹水（3級腹水）患者的一線治療方法，每次應(yīng)盡可能抽盡腹水（I;1）。LVP后應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)容治療以防止腹穿后循環(huán)功能障礙（PPCD)（I;1）。在LVP大于5L腹水的患者中，應(yīng)輸注白蛋白（8g/每升抽除腹水）進(jìn)行擴(kuò)容，白蛋白較其他擴(kuò)容劑更為有效，不推薦應(yīng)用其他擴(kuò)容劑（I;1）。在LVP低于5L腹水的患者中，發(fā)生PPCD的風(fēng)險較低?？紤]到其他替代性擴(kuò)容劑存在安全隱患，普遍認(rèn)為這類患者仍應(yīng)接受白蛋白治療（III;1）?；颊咴贚VP后應(yīng)接受最小有效劑量的利尿劑治療以防止腹水再發(fā)（I;1）。若治療需要，AKI或SBP患者亦可進(jìn)行LVP（III;1）。

腹水患者的用藥禁忌：腹水患者不應(yīng)使用非甾體類抗炎藥，因其可加劇鈉潴留、以及低鈉血癥和AKI的風(fēng)險（II-2;1）。腹水患者通常不應(yīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II拮抗劑或α1-腎上腺素受體阻滯劑，因其可能導(dǎo)致腎功能不全（II-2;1）。不推薦使用氨基糖苷類藥物，因其與AKI風(fēng)險增加相關(guān)。氨基糖苷類藥物僅用于其他抗生素?zé)o法控制的嚴(yán)重細(xì)菌感染的患者（II-2;1）。腎功能正常的患者使用造影劑一般不增加腎功能損害風(fēng)險（II-2），而對于腎功能衰竭患者相關(guān)數(shù)據(jù)不足。無論如何，建議謹(jǐn)慎使用造影劑并且應(yīng)采用預(yù)防性措施預(yù)防腎損害（III;1）。

式中:d=(1-B)d；Φ(B)=1-θ1B-…-θqBq，為平穩(wěn)可逆ARMA(p,q)模型的自回歸系數(shù)多項式；Θ(B)=1-θ1B-…-θqBq，為平穩(wěn)可逆ARMA(p,q)模型的移動平滑系數(shù)多項式。ARIMA(p,d,q)的主要思想步驟為：首先，將非平穩(wěn)的原始根據(jù)數(shù)據(jù)d階差分進(jìn)行平穩(wěn)化預(yù)處理，從而得到新的平穩(wěn)的時間序列；同時計算該序列的自相關(guān)函數(shù)ACF，偏相關(guān)函數(shù)PACF，根據(jù)模型識別準(zhǔn)則初步為模型定階。其次，利用最小二乘估計法以及樣本矩估計法等對ARMA(p,q)自回歸系數(shù)以及移動平滑系數(shù)進(jìn)行估計，并根據(jù)AIC準(zhǔn)則進(jìn)行最終的模型定階。

1.2 難治性腹水 難治性腹水的診斷依賴于患者對利尿劑和限鹽攝入的反應(yīng)。需要在無相關(guān)并發(fā)癥（如出血或感染）且確定患者對治療有較好依從性后進(jìn)行評估（III；1）。難治性腹水的患者應(yīng)進(jìn)行肝移植評估（III；1)。

難治性腹水患者推薦采用反復(fù)LVP加靜脈輸注白蛋白（8g/每升抽除腹水）為一線治療（I；1）。對于使用利尿劑治療的患者，若鈉排泄未達(dá)到＞30 mmol/d應(yīng)停用利尿劑治療（III；1）。雖然非選擇性β-受體阻滯劑（NSBBs）在難治性腹水中的應(yīng)用存在爭議，在嚴(yán)重或難治性腹水的情況下應(yīng)謹(jǐn)慎使用。應(yīng)避免使用大劑量NSBB（即普萘洛爾＞80 mg/d）（II-2；1)。目前不推薦使用卡維地洛治療（I；2）。難治性或復(fù)發(fā)性腹水患者（I；1）或腹腔穿刺抽液治療無效的患者（如分隔性腹水）（III；1)應(yīng)評估是否進(jìn)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）。對于反復(fù)發(fā)生腹水的患者推薦TIPS治療（I；1)，因可提高患者生存率（I；1），TIPS可改善難治性腹水患者腹水的控制（I；1)。對高肝性腦病風(fēng)險的患者，推薦使用小直徑的聚四氟乙烯（PTFE）覆膜支架以減少TIPS術(shù)后肝功能障礙以及肝性腦病風(fēng)險（I;1）。在TIPS術(shù)后應(yīng)繼續(xù)使用利尿劑并限制鈉鹽攝入（II-2;1），同時密切觀察病情（III,1)直至腹水緩解。對TIPS適應(yīng)證以及手術(shù)方法的選擇，醫(yī)療中心的經(jīng)驗也是至關(guān)重要的。以下患者不適宜進(jìn)行TIPS：血清總膽紅素＞3mg/dl，血小板計數(shù)低于75×109/L，肝性腦病分級≥2級或慢性肝性腦病，合并活動性感染，進(jìn)行性腎功能衰竭，心臟嚴(yán)重的收縮期或舒張期功能障礙以及肺動脈高壓患者（III；1）。目前不推薦加用可樂定或米多君進(jìn)行利尿治療（III;1）。頑固性腹水患者若不適合行TIPS，有條件的醫(yī)療中心可以植入自動低流量腹水泵治療并密切監(jiān)測，但該措施可能出現(xiàn)腎功能障礙等副反應(yīng)和操作技術(shù)困難（I；2）。

2 肝性胸水

肝性胸水患者需進(jìn)行肝移植評估（III;1)。在診斷肝性胸水之前應(yīng)排除心肺和原發(fā)性胸膜疾?。↖II;1）。應(yīng)進(jìn)行診斷性胸腔穿刺，尤其是當(dāng)懷疑患者存在感染性胸腔積液時（III;1）。利尿劑和胸腔抽液是肝性胸水的一線治療措施（III;1）。呼吸困難是進(jìn)行治療性胸腔穿刺抽液的指征（III;1)。慢性胸膜炎患者進(jìn)行胸腔穿刺并發(fā)癥風(fēng)險高，不推薦進(jìn)行胸腔穿刺術(shù)（II-2;1）。一些復(fù)發(fā)性癥狀性肝性胸水患者可推薦行TIPS治療（II-2;1)。對于不適合肝移植或TIPS的難治性肝性胸水患者建議行胸膜固定術(shù)，然而該技術(shù)相關(guān)副作用發(fā)生率較高，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用（I;2）。在特定的肝性胸水患者中，可行膈肌缺損修補(bǔ)術(shù)，這在腎功能正常的非進(jìn)展性肝硬化患者中可獲得最佳療效（II-2;2）。

3 低鈉血癥

肝硬化患者發(fā)生低鈉血癥（血清鈉濃度＜130 mmol/L）提示預(yù)后不良，這類患者應(yīng)進(jìn)行肝移植評估（II-2;1)，因低鈉血癥與并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率升高有關(guān)。對于低血容量性低鈉血癥患者，推薦去除病因及采用正常生理鹽水治療（III;1)。對于高血容量性低鈉血癥患者，推薦限制液體入量（1000 ml/d)，以阻止血鈉水平的進(jìn)一步降低（III;1)。高滲鹽水治療高容量性低鈉血癥僅限于罕見且有危及生命的并發(fā)癥時，也可考慮用于數(shù)天內(nèi)可能進(jìn)行肝移植的嚴(yán)重低鈉血癥患者。一旦低鈉血癥的癥狀緩解，需減慢糾正低血鈉的速度（每日糾正≤8mmol/L）以避免滲透性脫髓鞘病變等不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（II-3;1）。高血容量性低鈉血癥患者可采用白蛋白治療，但支持?jǐn)?shù)據(jù)非常有限（II-3;2）。目前，伐普坦類藥物的使用僅限于臨床對照研究（III;1）。

4 消化道出血

考慮消化道出血的高風(fēng)險，失代償期肝硬化患者應(yīng)通過胃鏡篩查胃食管靜脈曲張，除非先前已診斷和治療（II-2;1)。若已行胃鏡檢查，則應(yīng)報告是否存在靜脈曲張、大小、以及是否存在紅色征（II-2；1)。在胃鏡篩查未發(fā)現(xiàn)靜脈曲張的患者中，若病因持續(xù)存在和/或持續(xù)失代償狀態(tài)，應(yīng)每年復(fù)查胃鏡。其余患者胃鏡篩查間歇可延長，但具體時間間隔目前并不確切，需要更多研究報道（III;2）。

靜脈曲張出血的一級和二級預(yù)防：一旦發(fā)現(xiàn)“高風(fēng)險靜脈曲張”（即小靜脈曲張伴有紅色征，中-大靜脈曲張，Child-Pugh C級伴小靜脈曲張），其靜脈曲張出血風(fēng)險升高，必須啟動一級預(yù)防措施（I;1）。伴有紅色征的小靜脈曲張或Child-Pugh C級的患者需使用NSBB治療（III;1)。伴有中-大靜脈曲張患者應(yīng)接受NSBB或內(nèi)鏡下皮圈套扎（EBL）治療（I;1)。具體可根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源、醫(yī)生專業(yè)水平、患者的意向，以及是否存在禁忌證和不良事件等選用（III;2)。NSBB除可降低門靜脈壓力外，還有其他潛在的有益作用，故可能為更優(yōu)選擇（II-2;2）。盡管腹水不是NSBB使用的禁忌證，但在嚴(yán)重或難治性腹水時應(yīng)慎重使用（I;1），并避免大劑量應(yīng)用NSBB（II-2;1）。目前不推薦使用卡維地洛治療（I;2)。對于進(jìn)行性低血壓患者（收縮壓＜90 mmHg）或治療期間發(fā)生出血、敗血癥、SBP或AKI等急性并發(fā)癥患者，應(yīng)停用NSBB（III,1）。病情穩(wěn)定后可嘗試?yán)^續(xù)使用NSBB（III,2）。當(dāng)持續(xù)存在NSBB不耐受或禁忌證時，有出血風(fēng)險的患者應(yīng)盡早采用EBL治療（III,1）。與單一治療措施相比，聯(lián)合NSBB和EBL治療可降低再出血風(fēng)險（I，1)。對于合并腹水患者或發(fā)生NSBB相關(guān)急性并發(fā)癥者，可采取與一級預(yù)防相似的建議（III,2）。如果患者仍然不能耐受NSBB治療，若沒有絕對禁忌證推薦TIPS治療（III,1)。

胃靜脈曲張：推薦NSBBs用于胃食管靜脈曲張（2型）或孤立型胃底靜脈曲張（1型）患者靜脈曲張出血的一級預(yù)防措施（III;2）。1型胃食管靜脈曲張的一級預(yù)防遵循食管靜脈曲張的建議（III;2）。急性胃靜脈曲張出血應(yīng)按照食管靜脈曲張出血進(jìn)行治療（I;1）。推薦氰基丙烯酸酯粘合劑用于胃底靜脈曲張（胃食管靜脈曲張2型或孤立胃靜脈曲張1型）患者的內(nèi)鏡止血治療（I;2）。在部分患者中，TIPS可有效控制出血并預(yù)防胃底靜脈曲張（胃食管靜脈曲張2型或孤立胃靜脈曲張1型）再出血（II-2;1）。選擇性栓塞（BRTO/BATO）可用于治療伴胃或脾腎分流的胃底靜脈曲張出血患者的止血，但需要積累更多的數(shù)據(jù)支持（III；2)。

門脈高壓性胃病（PHG）：推薦NSBB、鐵劑補(bǔ)充和/或輸血作為PHG慢性出血的一線治療（I;1)。對于不能耐受或NSBB治療失敗的依賴長期輸血PHG患者，若無禁忌證則可采用TIPS治療（II-3；2）。急性PHG出血可采用生長抑素類似物或特利加壓素治療，但證據(jù)數(shù)據(jù)有限（I;2)。

5 細(xì)菌感染

5.1 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 SBP的診斷：所有肝硬化和腹水患者入院后應(yīng)盡早進(jìn)行診斷性腹腔穿刺以排除SBP。對于伴有胃腸道出血、休克、發(fā)熱或其他全身炎癥征象，胃腸道癥狀、肝和/或腎功能惡化，以及肝性腦病的患者，也應(yīng)進(jìn)行診斷性腹腔穿刺（II-2;1）。SBP的診斷應(yīng)基于腹水中中性粒細(xì)胞計數(shù)＞250/mm3（II-2;1）。中性粒細(xì)胞由顯微鏡進(jìn)行鑒定，采用流式細(xì)胞儀自動計數(shù)。但并無明確的證據(jù)支持試劑條在臨床實踐檢測中的應(yīng)用（II-2;1）。雖然腹水培養(yǎng)陽性并不是SBP診斷的先決條件，但應(yīng)該進(jìn)行腹水細(xì)菌培養(yǎng)以指導(dǎo)抗生素治療（II-2;1）。在開始抗生素治療之前，應(yīng)對所有可疑SBP患者進(jìn)行血培養(yǎng)（II-2;1）。細(xì)菌性腹水（中性粒細(xì)胞計數(shù)＜250/mm3但細(xì)菌培養(yǎng)陽性）且伴有系統(tǒng)性感染征象的患者應(yīng)采用抗生素治療（II-2;1）。否則這類患者應(yīng)進(jìn)行第二次腹腔穿刺，若細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果仍為陽性，無論中性粒細(xì)胞計數(shù)如何，都應(yīng)該進(jìn)行抗感染治療（III;1）。自發(fā)性細(xì)菌性膿胸的診斷應(yīng)基于無肺炎的情況下，胸水細(xì)菌培養(yǎng)陽性且中性粒細(xì)胞計數(shù)＞250/mm3，或者胸水細(xì)菌培養(yǎng)陰性但中性粒細(xì)胞計數(shù)＞500/mm3（II-2;1）。腹水培養(yǎng)提示多種微生物感染、腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)極高和/或腹水蛋白濃度高、以及對治療反應(yīng)欠佳的患者，應(yīng)懷疑繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。懷疑繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的患者應(yīng)該立即進(jìn)行CT掃描并盡早考慮手術(shù)（III；1）。

SBP的管理：一旦診斷SBP就應(yīng)開始經(jīng)驗性靜脈使用抗生素治療（II-2;1）。環(huán)境因素（院內(nèi)與社區(qū)獲得性感染）以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥譜和感染嚴(yán)重程度可指導(dǎo)抗生素的經(jīng)驗性選擇（I;1）。在低細(xì)菌耐藥率的國家，第三代頭孢菌素為社區(qū)獲得性SBP的一線治療用藥（I;1）。在細(xì)菌耐藥率較高的國家則應(yīng)考慮使用哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯類藥物（II-2;1）。醫(yī)院獲得性SBP更易對抗生素存在耐藥性，在多重耐藥率較低的地區(qū)應(yīng)使用哌拉西林/他唑巴坦，而在產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL)的腸球菌的高發(fā)地區(qū)則應(yīng)使用碳青霉烯類藥物抗感染治療。在革蘭氏陽性耐多藥細(xì)菌高發(fā)區(qū)，建議聯(lián)合應(yīng)用碳青霉烯類與糖肽/達(dá)托霉素/利奈唑胺進(jìn)行治療（I;1）。在肝硬化患者中，廣泛耐藥菌細(xì)菌所致嚴(yán)重感染可能需要使用萬古霉素或氨基糖苷類等高度腎毒性的抗生素，此時應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐拈撝当O(jiān)測患者的血漿藥物濃度（III;1）。建議根據(jù)陽性培養(yǎng)物的細(xì)菌敏感性進(jìn)行藥物降級治療以最大限度地減少細(xì)菌耐藥（II-2;1）。應(yīng)在開始治療48小時后進(jìn)行第二次腹腔穿刺檢查以評估抗生素的療效，若臨床體征和癥狀惡化和/或48小時內(nèi)腹水白細(xì)胞計數(shù)增加或無顯著減少（至少25%），則應(yīng)懷疑一線抗生素治療失?。↖I-2;1）。抗生素療程應(yīng)至少5-7天（III;1）。自發(fā)性細(xì)菌性膿胸的管理與SBP相同（II-2;2）。

SBP患者白蛋白的應(yīng)用：建議SBP患者常規(guī)給予白蛋白（第一天 1.5g/kg，第 3天 1g/kg）治療（I;1）。

SBP的預(yù)防：對于Child-Pugh評分≥9分且血清總膽紅素≥3mg/dl，或存在腎功能損害、低鈉血癥、腹水總蛋白低于15g/L的患者，應(yīng)使用諾氟沙星（400 mg/d）預(yù)防性治療（I;1），待臨床狀況長期改善和腹水消失后停止應(yīng)用諾氟沙星（III;1）。

既往SBP患者：對于SBP恢復(fù)期患者，推薦預(yù)防性使用諾氟沙星（400 mg/天，口服）治療（I;1）。盡管有一些較好的證據(jù)支持，但利福昔明目前并不能替代諾氟沙星SBP作為二級預(yù)防用藥（I;2）。對于已使用利福昔明預(yù)防再發(fā)性肝性腦病的患者，無相關(guān)推薦意見進(jìn)行SBP的一級或二級預(yù)防。有SBP史的患者長期生存率較差，應(yīng)考慮肝移植（II-2,1）。有人認(rèn)為質(zhì)子泵抑制劑可能增加SBP發(fā)生風(fēng)險，故其使用應(yīng)有明確的適應(yīng)證（II-2,1）。

5.2 SBP以外的感染 肝硬化患者SBP以外的感染亦較常見，且與死亡率增加有關(guān)。應(yīng)對住院肝硬化患者進(jìn)行密切評估和監(jiān)測以確定是否存在感染，以便早期診治（II-1;1）。在懷疑感染時應(yīng)立即開始經(jīng)驗性抗生素治療（II-1;1）。經(jīng)驗性抗生素選藥應(yīng)基于環(huán)境因素（醫(yī)院與健康護(hù)理相關(guān)或社區(qū)）、局部地區(qū)細(xì)菌耐藥概況以及感染嚴(yán)重程度和類型（I；1）等因素綜合判斷。在除SBP以外的醫(yī)療相關(guān)感染中，在對抗生素有高度耐藥性的情況下，單獨使用碳青霉烯類或聯(lián)合其他抗生素優(yōu)于第三代頭孢菌素（I;1)。廣泛耐藥菌所致的嚴(yán)重感染可能需要使用萬古霉素或氨基糖苷類等高度腎毒性的抗生素，此時應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐臋z測閾值監(jiān)測患者的血藥濃度（III;1）。SBP以外的細(xì)菌感染不建議常規(guī)使用白蛋白治療（I;1）。

6 腎功能不全

在肝病患者中，即使血清肌酐（sCr）僅輕度升高亦應(yīng)引起重視，因其可能出現(xiàn)腎小球濾過率（GFR）顯著下降（II-2;1）。首先需確定患者是否患有慢性腎?。–KD）、急性腎?。ˋKD）或AKI，以及是否同時合并這些疾?。↖I-2;1）。CKD的診斷應(yīng)基于sCr公式估算的GFR（＜60 ml/min/1.73 m2），伴或不伴腎實質(zhì)損害的表現(xiàn)（蛋白尿、血尿、超聲檢查異常）持續(xù)3月以上（II-2；1），完善診斷還需根據(jù)GFR水平進(jìn)行分期并分析其病因。然而，任何基于sCr計算公式的判斷方法都會高估肝硬化患者的GFR（II-2；1）。在肝硬化患者中，AKI的診斷采用調(diào)整后的KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，48小時內(nèi)sCr較基線增加＞0.3mg/dl或3月內(nèi)sCr較基線增加≥50%（II-2；1）。AKI分期基于調(diào)整后的KDIGO分期系統(tǒng)，1期AKI根據(jù)sCr＜1.5mg/dl或≥1.5mg/dl分為 1A 期和 1B期（II-2；1）。

6.1 急性腎損傷 AKI的分類：肝硬化患者可發(fā)生任何類型的AKI，即腎前性、HRS、腎性尤其是急性腎小管壞死（ATN）以及腎后性 AKI。鑒別 AKI的類型非常重要（II-2,1）。HRS-AKI的診斷基于修訂的ICA標(biāo)準(zhǔn)。AKI時通常很少進(jìn)行腎活檢，臨床上常應(yīng)用生物標(biāo)記物進(jìn)行鑒別診斷，尿中的嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL)可用于區(qū)分來區(qū)分 ATN 和 HRS（II-2;2）。

AKI的管理：當(dāng)患者確診AKI時，應(yīng)盡早明確病因以防止AKI惡化。即使無明顯的病因亦應(yīng)及時進(jìn)行處理，應(yīng)著重進(jìn)行感染的篩查和治療（II-2;1）。應(yīng)立即停用利尿劑和/或β-受體阻滯劑，以及其他可能與AKI發(fā)生相關(guān)的藥物，如血管擴(kuò)張藥、NSAIDs和腎毒性藥物（II-2;1）。應(yīng)根據(jù)體液丟失的原因和嚴(yán)重程度適當(dāng)擴(kuò)容（II-2;1）。若AKI無明顯的病因且AKI分期＞1A，或為感染誘發(fā)的AKI，應(yīng)使用20%的白蛋白治療，劑量為1g/kg體重（最大劑量為每天100g白蛋白），至少治療兩天（III;1)。若患者存在AKI和張力性腹水，需進(jìn)行治療性腹腔穿刺同時予以白蛋白輸注（即使抽液量很少亦需使用）（III;1）。

6.2 肝腎綜合征 對于所有AKI-HRS分期＞1A的患者，推薦第一時間使用血管收縮劑和白蛋白治療（III;1）。特利加壓素聯(lián)合白蛋白是HRS-AKI的一線治療選擇。特利加壓素可采用1mg的初始劑量每4-6小時靜脈推注。若以2mg/d的初始劑量連續(xù)靜脈給予特利加壓素則可減少藥物用量，從而減少副作用。治療兩天后如果無反應(yīng)（sCr峰值下降＜25%），則應(yīng)逐步增加特利加壓素的劑量至最高劑量（12mg/d）（I;1）。應(yīng)使用20%的白蛋白治療（20-40g/d）。HRS-AKI患者除需要常規(guī)監(jiān)測外，還需要連續(xù)測量中心靜脈壓（CVP）或其他指標(biāo)以評估中心血容量，進(jìn)一步優(yōu)化體液平衡，幫助調(diào)整白蛋白劑量來預(yù)防循環(huán)負(fù)荷過重（II-2;1）。去甲腎上腺素可以替代特利加壓素，但支持?jǐn)?shù)據(jù)有限（I;2）。與特利加壓素相比，使用去甲腎上腺素需要中心靜脈置管，在某些國家須將患者轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)病房才能使用。只有當(dāng)特利加壓素或去甲腎上腺素不可使用時，才可選用米多君加奧曲肽治療，但其效力遠(yuǎn)低于特利加壓素（I;1）。根據(jù)HRS-AKI的新定義，治療的完全起效定義為治療后sCr從基線值降至＜0.3mg/dl（26.5μmol/L），部分起效定義為AKI分級下降，sCr從基線值下降但仍≥0.3mg/dl（26.5μmol/L）（III;1）。特利加壓素或去甲腎上腺素有關(guān)的不良反應(yīng)包括缺血性疾病和心血管事件。因此，在開始治療之前建議進(jìn)行心電圖等檢查?；颊呖梢栽谄胀ú》拷邮苤委?，但個別患者應(yīng)根據(jù)病情需要轉(zhuǎn)至監(jiān)護(hù)病房。在治療期間應(yīng)密切監(jiān)測。根據(jù)副反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度調(diào)整用藥或終止治療（I;1）。對于停藥療后HRS-AKI復(fù)發(fā)的病例，應(yīng)再次給予治療（I;1）。對于尚未達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)的HRS（HRS-NAKI，過去稱為 II型 HRS）患者，使用特利加壓素聯(lián)合白蛋白亦有療效。然而停藥后常復(fù)發(fā)，且其對長期臨床預(yù)后的影響仍有爭議，尤其對于肝移植的患者。因此，不建議血管收縮劑和白蛋白用于這類患者（I;1）。

替代治療：目前暫無足夠數(shù)據(jù)支持HRS-AKI患者行TIPS治療，但可建議部分HRS-NAKI患者行TIPS治療（II-2;2）。不管對藥物治療的反應(yīng)如何，肝移植是HRS患者最好的治療選擇（I;1）。啟動腎臟替代治療（RRT）的時機(jī)取決于個體疾病的嚴(yán)重程度（I;2）。肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證仍有爭議。對于明確伴有CKD或伴有持續(xù)AKI（包括對藥物治療無應(yīng)答的HRS-AKI）的患者可考慮肝腎聯(lián)合移植治療（II-2;1）。

HRS的預(yù)防：SBP患者應(yīng)靜脈給予白蛋白（診斷當(dāng)天1.5g/kg，第 3 天 1g/kg）以預(yù)防 AKI（I;1）。應(yīng)給予諾氟沙星（400mg/d）預(yù)防SBP以防止HRS-AKI的發(fā)生（I;1）。

7 慢加急性肝功能衰竭（ACLF)

ACLF的診斷基于肝硬化患者出現(xiàn)急性失代償，定義為腹水急性出現(xiàn)或增多、顯著的肝性腦病、消化道出血、非梗阻性黃疸和/或細(xì)菌感染。當(dāng)伴有器官功能衰竭時，短期內(nèi)死亡率高（II-2;1）。ACLF的診斷和分級應(yīng)采用CLIF-C器官衰竭評分進(jìn)行器官功能評估（II-2;1）。應(yīng)尋找是否存在誘因，例如：肝臟因素（酗酒、病毒性肝炎、藥物性肝損害、自身免疫性肝炎）和/或肝外因素（感染、失血性休克、外科手術(shù)）。但大部分患者可能難以確定誘因（II-2;1）。

目前除了由于HBV再激活相關(guān)的ACLF可采用抗病毒治療外，并沒有針對ACLF的特異性治療，主要基于器官支持以及誘因和并發(fā)癥的治療?；颊邞?yīng)接受中等監(jiān)護(hù)或重癥監(jiān)護(hù)治療。由于ACLF病情處于動態(tài)變化之中，住院期間應(yīng)頻繁且謹(jǐn)慎地監(jiān)測各器官功能，尤其是肝、腎、腦、肺、凝血和循環(huán)功能。應(yīng)根據(jù)患者年齡和合并癥進(jìn)行個性化的監(jiān)測和管理（III;1）。建議早期發(fā)現(xiàn)與治療ACLF的誘因，尤其是細(xì)菌感染。但在某些患者中，即使積極對誘因進(jìn)行治療，ACLF仍可進(jìn)展（III;1）。HBV感染誘發(fā)的ACLF患者需盡早應(yīng)用替諾福韋或恩替卡韋抗病毒治療（I;1)。建議盡早將ACLF患者轉(zhuǎn)診至肝移植中心進(jìn)行評估（II-3;1）。對于不適合肝移植的患者，經(jīng)過一周充分的強(qiáng)化治療后出現(xiàn)四種或以上的器官衰竭時可以停止積極的治療措施（II-2;2）。盡管部分研究結(jié)果較好，但目前仍不推薦使用粒細(xì)胞集落剌激因子（G-CSF）治療（1;2）。

8 相對性腎上腺功能不全（RAI)

RAI的診斷依據(jù)為250μg促腎上腺皮質(zhì)激素靜脈注射后測定的血清總皮質(zhì)醇＜248nmol/L（9μg/dl）或隨機(jī)總皮質(zhì)醇 ＜276nmol/L（＜10μg/dl）（II-2;1）。由于肝硬化患者血清游離皮質(zhì)醇濃度可能受血清皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白和白蛋白水平降低的影響，故一般優(yōu)選唾液皮質(zhì)醇測定（II-2;2）。目前不推薦使用氫化可的松（劑量50mg/6h）治療RAI（I-2）。

9 心肺合并癥

9.1 肝硬化性心肌?。–CM） 肝硬化患者進(jìn)行心臟超聲評估時，其心臟收縮功能障礙可能被高動力循環(huán)狀態(tài)和后負(fù)荷減少所掩蓋，故應(yīng)使用運動或藥物干預(yù)后再行動態(tài)壓力測試。在運動/藥物干預(yù)后（沒有使用β受體阻滯劑的情況下），心輸出量無明顯增加則表明存在心臟收縮功能障礙（II-1;1）。心肌應(yīng)變成像和縱向收縮期應(yīng)變率（GLS）可作為左心室收縮功能的敏感標(biāo)志，并有助于失代償患者靜息狀態(tài)下評估（II-2;2）。心臟MRI亦可識別心臟結(jié)構(gòu)性改變。然而，這些技術(shù)需要更多的臨床對照研究和臨床結(jié)局的相關(guān)性分析支持（III；2）。在心臟收縮功能正常時，舒張功能障礙可能是心肌病的早期征象，應(yīng)采用最新的相關(guān)指南診斷，即：平均E/e'＞14，三尖瓣速度 ＞2.8m/s且左房容積指數(shù) ＞34ml/m2（II-1；1）。在急性失代償期肝硬化患者中，心輸出量減少（CCM的表現(xiàn))對預(yù)后的評估具有意義，因其與感染（如SBP）后AKI（尤其是HRS）的發(fā)生相關(guān)（II-1;1）。在肝硬化中QTc間期的延長很常見且需進(jìn)行評估，因可能與預(yù)后不佳相關(guān)。應(yīng)該謹(jǐn)慎使用延長 QT 間期的藥物（II-2；2）。TIPS（II-2；2）和肝移植（II-1；1）術(shù)前評估應(yīng)進(jìn)行心臟功能的詳細(xì)檢查，需要制定肝硬化患者心臟收縮和舒張功能的評估標(biāo)準(zhǔn)和方案（II-2；2）。

9.2 肝肺綜合征（HPS） 慢性肝病患者若存在呼吸急促和呼吸困難、杵狀指和/或紫紺則應(yīng)懷疑并篩查HPS（II-2，1）。脈搏血氧飽和度（SpO2）是篩查成年患者HPS的手段，但不適用于兒童。對于SpO2＜96%的患者，應(yīng)進(jìn)行動脈血氣分析。呼吸空氣時，PaO2低于80 mmHg或肺泡-動脈氧濃度梯度[P（A-a）O2]≥15mmHg的患者應(yīng)作進(jìn)一步的檢查。對于≥65歲的成年人，P（A-a）O2截斷值為≥20mmHg（II-2，1）。推薦采用心臟超聲（微泡）造影篩查HPS（II-2；1）。經(jīng)食管增強(qiáng)心臟超聲檢查可排除心臟內(nèi)分流，但該技術(shù)存在一定風(fēng)險（II-2；2）。99mTc-MAA顯像可用于合并肺部疾病的嚴(yán)重低氧血癥患者分流程度的定量檢查，或評估HPS和極重度低氧血癥（PaO2＜50 mmHg）患者的預(yù)后（II-2；1）。增強(qiáng)心臟超聲和 MAA 掃描均不能明確區(qū)分肺彌散性動靜脈分流，以及前毛細(xì)血管、毛細(xì)血管擴(kuò)張或心臟分流。只有嚴(yán)重低氧血癥患者（PaO2＜60 mmHg）、100%氧氣吸入治療不佳者以及強(qiáng)烈懷疑存在可栓塞的動靜脈分流的患者才建議行肺血管造影（II-2；1）。

對于HPS和嚴(yán)重低氧血癥患者推薦進(jìn)行長期氧療，但目前仍缺乏關(guān)于該療法的有效性、耐受性、成本效益、依從性和對生存率的影響的數(shù)據(jù)（II-2；1）。目前尚無HPS患者采用藥物或TIPS治療的相關(guān)建議（I;1）。HPS和PaO2＜60 mmHg的患者應(yīng)進(jìn)行肝移植評估，因為肝移植是迄今為止唯一證實有效的治療方法（II-2;1）。由于嚴(yán)重低氧血癥（PaO2＜45-50mmHg）與肝移植術(shù)后死亡率的升高相關(guān)，應(yīng)每6月進(jìn)行一次動脈血氣分析以便于優(yōu)先進(jìn)行肝移植治療（II-2;1）。

9.3 門脈性肺動脈高壓（PPHT） 對于可能進(jìn)行TIPS或肝移植患者，應(yīng)通過經(jīng)胸超聲心動圖篩查PPHT，篩查結(jié)果為陽性的患者應(yīng)進(jìn)行右心導(dǎo)管置入檢查（II-1;1）。對于等待肝移植手術(shù)的PPHT患者，應(yīng)反復(fù)進(jìn)行超聲心動圖檢查，但具體檢查間隔并不明確（III;1）。在已證實的PPHT的患者中，應(yīng)停用β-受體阻滯劑，并通過內(nèi)鏡進(jìn)行靜脈曲張治療（II-3;1）。已被批準(zhǔn)用于原發(fā)性肺動脈高壓的治療方法可能有利于改善運動耐量和血流動力學(xué)，可能對PPHT患者有益。鑒于潛在的肝損害應(yīng)謹(jǐn)慎使用內(nèi)皮素受體拮抗劑治療（II-2;1）。PPHT患者不應(yīng)進(jìn)行TIPS治療（II-3;1）。如果平均肺動脈壓小于35mmHg并且右心室功能尚可，那么可以考慮肝移植治療（II-2;1）。平均肺動脈壓大于45mmHg被認(rèn)為是肝移植的絕對禁忌證（III;1)。對于平均肺動脈大于35mmHg的病人，應(yīng)當(dāng)積極治療以降低平均肺動脈并提高右心室功能。應(yīng)該定期隨訪右心室功能（II-2;1）。

總之，該指南是基于最新的病理生理學(xué)研究成果，對肝硬化失代償期的患者提供最為全面的預(yù)防和治療方法。重要的病理生理學(xué)研究成果使我們有機(jī)會盡量延緩肝硬化的進(jìn)展，并預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生。將我們的治療手段從之前的治療肝硬化失代償?shù)牟l(fā)癥轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，這是非常大的進(jìn)步。然而，我們還需要對肝硬化失代償患者建立全新的?？浦委熌Ｊ?。一個相互協(xié)調(diào)的護(hù)理診療團(tuán)隊可延長肝硬化失代償患者的生存期，并降低其急診入院的概率。護(hù)理團(tuán)隊可以加強(qiáng)對患者的宣教工作，并依據(jù)指南優(yōu)化臨床治療方案。此外，專科護(hù)士還可以在日間病房對患者進(jìn)行一些有創(chuàng)治療或檢查，并且實時與全科醫(yī)生交流實時信息，從而提高醫(yī)療質(zhì)量。這樣做可以盡量避免不必要的急診就診與急診住院，從而降低肝硬化患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。