肝臟疾病影像學診斷技術新進展

汪登斌

作者單位：200092上海市上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院放射科

目前，肝活檢組織病理學檢查是診斷肝臟病變的金標準，是明確病灶性質(zhì)、確定腫瘤分化程度、評估彌漫性肝病，如脂肪變、炎癥、鐵沉積和纖維化程度的主要依據(jù)。但該方法系有創(chuàng)性、取材具有局限性、術后可能的并發(fā)癥等而導致患者依從性差，不適合在長期療效監(jiān)測和新藥研發(fā)試驗中重復使用。相對而言，影像學診斷技術具有無創(chuàng)、患者依從性好、檢查時間短、檢查范圍廣等優(yōu)勢，具有多種成像模態(tài)可供選擇，能夠從不同角度反映疾病的組織學特點。近年來，影像學新技術的快速發(fā)展及其在肝病疾病診斷中不斷被應用，為肝病的診斷、鑒別診斷、療效監(jiān)測和新藥研發(fā)評估提供了更多新的選擇。

1 超聲成像新技術研究進展

1.1 超聲造影 超聲造影成像技術是應用微泡的非線性聲學效應來進一步提高灰階成像的空間分辨率和對比分辨率，使得實時動態(tài)觀察肝臟局灶性病變的血流動力學表現(xiàn)成為可能。隨著超聲造影劑及成像技術的快速發(fā)展，關于肝臟超聲造影的研究及應用逐漸增多。該技術的應用提高了對肝臟局灶性病變的檢出和描述方法。盡管在部分醫(yī)療機構，超聲造影已作為動態(tài)增強（dynamic contrast enhanced，DCE）計算機斷層攝影(computed tomography，CT)和DCE 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的替代方法，但總體而言，對超聲造影在肝臟疾病診斷方面的應用價值仍處在較為初級的探討階段，還有待更多的研究證實。

1.2 超聲彈性成像 彈性成像是通過定量或半定量測量剪切波在肝內(nèi)傳導或位移情況，間接反映肝臟硬度。當纖維化程度加重，肝臟硬度呈指數(shù)增長，剪切波傳導速度也會相應的增加。目前常用的超聲彈性成像技術為瞬時彈性成像和聲輻射力脈沖（acoustic radiation force impulse,ARFI）成像。

瞬時彈性成像是目前研究最多的評估肝纖維化的影像學方法。一般將探頭置于右側(cè)第9～11肋間隙，測量肝右葉的剪切波速度，而不推薦在其他部位進行檢查。正常肝臟硬度測量值通常在2.5～7.5 kPa。Meta分析顯示，瞬時彈性成像在診斷慢性乙型肝炎患者≥F2、≥F3和F4期肝纖維化的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為 0.88、0.91和0.93[1]。超聲瞬時彈性成像具有快速、廉價、可重復、無痛的優(yōu)點，但它也具有明顯的缺點：（1）只可進行剪切波速度的定量測量，不能同時進行2D超聲檢查；（2）穿透深度有限；（3）瞬時彈性成像測量對患者體位有一定的要求；（4）液體和脂肪組織的存在會減弱剪切波的傳播，造成對肥胖、腹水等患者的檢查失敗，操作者間差異顯著升高[2]。

ARFI成像是瞬時彈性成像的一種替代方法。它將傳統(tǒng)超聲成像與肝臟硬度測量相結合，可進行一站式檢查，且受其他因素影響較小，檢查成功率

更高，即便在腹水和肥胖患者中也可用ARFI測得其剪切波速度。Meta分析結果顯示，ARFI診斷≥F3和F4期肝纖維化的AUC及其相應的敏感度和特異度分別為0.94、84%和90%及0.91、86%和84%[3]。與瞬時彈性成像相似，ARFI成像具有傳統(tǒng)超聲的局限性，如圖像采集高度依賴于操作者的經(jīng)驗等。壞死性炎癥的存在可導致對肝纖維化分期的高估。另有研究結果顯示，使用ARFI測得的肝左葉剪切波速度往往比肝右葉測值更高，且ARFI對肝右葉評估肝纖維化程度的準確性要高于測量肝左葉[4]。此外，超聲彈性成像也用于評估門脈高壓程度和檢測食管靜脈曲張。初步結果表明，將超聲造影檢查和超聲彈性成像結合，可能比兩種方法單獨描述肝臟腫瘤的特征更清楚[5]。

2 CT新技術進展

2.1 能譜CT不同能量X線穿過同一組織時的衰減程度不同。能譜CT通過進行高、低能量掃描，得到兩組掃描數(shù)據(jù)，以此實現(xiàn)對物質(zhì)的分離，從而獲得更豐富的圖像和參數(shù)。該技術不僅可顯示組織解剖和形態(tài)學改變，還可量化組織能量學的差異，提供量化指標，如病灶內(nèi)碘濃度和物質(zhì)含量測定等。有部分研究探索了能譜CT對肝臟局灶性病變的檢出和對肝臟彌漫性病變（脂肪變、鐵沉積和纖維化）的評估價值，但上述研究仍處在較為初級的階段[6]。此外，能譜CT多數(shù)參數(shù)的測定都需使用造影劑，造影劑可能會造成慢性腎功能損害及過敏的風險。X線的輻射性也在一定程度上限制了其的廣泛應用，特別是在年輕患者中的應用。

2.2 CT灌注成像 CT灌注成像是在靜脈注射對比劑后進行動態(tài)掃描，獲得時間-密度曲線，并利用不同的數(shù)學模型，計算各種灌注相關定量參數(shù)，反映組織器官的血流動力學改變。常用的灌注參數(shù)包括肝動脈灌注量、門靜脈灌注量、總肝灌注量、肝動脈灌注指數(shù)（肝動脈灌注量在總肝灌注量中所占的比例）、血容量、達峰時間、平均通過時間等。目前，相關研究認為，肝臟在纖維化過程中會出現(xiàn)血供的變化，如門靜脈灌注量和總肝灌注量減低，而肝動脈灌注量、肝動脈灌注指數(shù)、達峰時間和平均通過時間則增加。有學者發(fā)現(xiàn)CT灌注成像有助于在肝硬化背景中檢出肝癌，相對于未癌變的組織，癌變區(qū)門靜脈灌注量和肝動脈灌注指數(shù)均有顯著的改變[7]。與能譜CT相似，CT灌注成像也存在需使用對比劑、有輻射性等局限性，且目前仍缺乏標準化的掃描方案。

3 MRI新技術進展

相對于CT檢查，MRI具有無輻射性、更高的軟組織分辨率和多參數(shù)成像的優(yōu)點。近年來，MRI設備的更新、MRI功能成像和定量技術的快速發(fā)展及肝細胞特異性造影劑的應用都大大提高了MRI在肝臟疾病評估中的應用價值。

3.1 擴散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）

DWI是目前唯一可無創(chuàng)檢測活體組織內(nèi)水分子擴散活動的影像學技術。它通過在成像序列中施加一對方向相反且強度相同的擴散敏感梯度場來檢測組織內(nèi)的水分子擴散的受限程度。當細胞密度增大或細胞水腫時，細胞外間隙中水分子擴散受限程度增高，表現(xiàn)為信號丟失減少而呈相對高信號。DWI成像速度快，無需對比劑，且可獲得定量指標-表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC），已常規(guī)應用于臨床肝病的檢查。在肝臟實體性病灶的檢出方面，DWI較T2加權成像有更高的檢出率，而較DCE MRI的檢出率略低[5]。DWI圖像和ADC值測量有助于肝臟良、惡性疾病的鑒別及對肝癌的分級判定，因為惡性病灶和高分化肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）往往較良性病變和低分化HCC表現(xiàn)出更低的ADC值[5]。應用容積ADC測量還可較腫瘤體積測量更早地提示腫瘤的治療反應[8]。

ADC值不僅受水分子擴散程度的影響，還受組織微灌注狀態(tài)的影響。應用多b值采集信號，采用體素內(nèi)不相干運動模型（intravoxel incoherent motion，IVIM）可將灌注與彌散信息區(qū)分開來，計算獲得純粹的擴散系數(shù)（D）、灌注分數(shù)（f）和灌注相關擴散系數(shù)（D*）。多項研究結果顯示，隨著肝纖維化的加重，D*、D和f值會出現(xiàn)不同程度減低，其中以D*值的減低最為明顯[9]。有學者將D*、D和f組合并建立3D模型，發(fā)現(xiàn)組合模型區(qū)分F0與F1～F4肝纖維化的AUC可達0.986[10]。目前，關于多b值DWI中b值的數(shù)量及大小尚存在爭議，IVIM-DWI掃描方法和后處理算法等還有待優(yōu)化，以提高IVIM定量參數(shù)測量的可重復性，特別是D*值的可重復性[11]。

3.2 DCE MRIDCE MRI已常規(guī)應用于臨床肝臟MRI檢查。在靜脈內(nèi)團注細胞外造影劑-釓螯合劑后，進行肝臟動脈期、門脈期和延遲期成像，對于肝臟局灶性疾病的檢出和鑒別診斷均大有裨益。近年出現(xiàn)的釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）兼具細胞外造影劑和肝膽特異性造影劑的功能，除可獲得以上三期增強圖像外，在注射造影劑20 min后加掃一期，可獲得肝膽期圖像。該期肝臟的強化程度與肝細胞表面轉(zhuǎn)運體表達量相關，可間接反映肝細胞功能。應用該造影劑可明顯改善對局灶性肝病的檢出和鑒別診斷的準確性，特別是部分呈乏血供改變的早期肝癌僅在增強后的肝膽期表現(xiàn)為異常的信號減低[5]。此外，Gd-EOB-DTPA增強MRI也可用于評估慢性肝病，因為肝纖維化、肝硬化和非酒精性脂肪性肝病患者肝細胞轉(zhuǎn)運體表達量會出現(xiàn)不同程度的減低[12,13]。對于接受肝臟大部切除手術患者，采用肝膽特異性對比劑還可評估術后肝臟出現(xiàn)肝功能衰竭的風險[14]。

在注射單純的細胞外對比劑后，采用高時間分辨率的DCE MRI采集，可進行MRI灌注成像，獲取組織微灌注信息。MRI灌注成像主要用于評估腫瘤抗血管生成治療或局部治療的反應。采用半定量分析方法可得到增強曲線下面積、峰值強化率、曲線斜率和平均通過時間等參數(shù)。應用定量分析方法可計算定量參數(shù)，如容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）和血管外細胞外容積比（Ve）等。在定量分析過程中，需選擇適宜的藥代動力學模型。HCC主要為肝動脈供血，宜采用單輸入雙室模型，彌漫性肝病和肝轉(zhuǎn)移瘤為肝門靜脈和肝動脈雙重供血，多采用雙輸入雙室模型。MRI灌注成像可用于評價肝纖維化程度，因為在纖維化明顯的肝臟即可出現(xiàn)肝門靜脈灌注和總灌注水平減低、肝動脈灌注水平增加及平均通過時間延長，且上述表現(xiàn)在肝硬化時更為明顯。但目前，關于MRI灌注成像的模型選用及后處理方法尚無統(tǒng)一的標準，造成不同研究得出的灌注參數(shù)的變異較大。

3.3 MRI脂肪定量技術 磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）技術被認為是影像學中進行肝臟脂肪定量的金標準。脂肪信號（甘油三酯）具有多個頻率。在3T磁共振設備中，其主要頻率在距離水峰420 Hz（1.46 ppm）處。MRS法獲得的質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（proton density fat fraction，PDFF）是多個頻率峰的集合。文獻報道，使用MRS進行脂肪定量結果準確，并且具有可重復性，但該序列采集時間較長，僅能檢測小塊的組織，具有抽樣誤差，在肝臟檢查中易受運動的影響，目前仍主要應用于臨床科學研究中[15]。

多回波化學編碼的梯度回波序列是近年來出現(xiàn)的一種脂肪定量技術。該技術利用水與脂肪質(zhì)子的化學位移，可精確測得組織中的脂肪含量，獲得定量參數(shù)PDFF。該序列采用多個回波（多為6～12個回波），不僅獲得脂肪含量信息，還可獲得肝臟T2*弛豫信息，一方面可用于校正PDFF，使其測值更為準確；另一方面，其獲得的T2*值還可反映肝臟的鐵負荷程度。此外，與MRS相比，該技術具有成像速度快、檢查范圍大的優(yōu)點，可在一次屏氣中完成采集，減少肝臟運動對定量參數(shù)測量的影響。研究證實，使用該技術進行肝臟脂肪定量分析具有較好的準確性、可重復性和再現(xiàn)性[15]。

3.4 磁共振彈性成像（magneticresonance elastography，MRE） MRE是一種用MRI方法測量剪切波傳播的彈性成像技術。MRE的實現(xiàn)需在MRI成像設備上額外配置一套激發(fā)裝置以產(chǎn)生剪切波，剪切波在介質(zhì)內(nèi)傳導使組織質(zhì)點發(fā)生位移，然后用配有運動敏感梯度場的磁共振相位對比脈沖序列對組織位移進行MRI檢查，通過后處理獲得相位圖，用反演重組算法計算彈性系數(shù)，獲得其在組織內(nèi)部的空間分布圖。MRE被認為是目前對肝纖維化分期診斷效能最高的無創(chuàng)性評估方法。多項Meta分析結果顯示，應用MRE診斷肝纖維化各期的 AUC 分別為：F1為 0.84～0.95；F2為 0.88～0.98；F3 為 0.93～0.98；F4 為 0.92～0.99，其總體診斷效能優(yōu)于超聲彈性成像[16,17]。此外，與超聲彈性成像技術相比，MRE有其獨特的優(yōu)點：首先，它不受采集聲窗和檢查路徑的限制，可掃描整個肝臟，對其進行全面評估，避免了抽樣誤差；其次，實施MRE時還可添加其他MRI技術對腹部臟器進行全方位、一站式檢查；再次，MRE相對不受患者腹水和肥胖等因素的影響，對操作者的依賴性也較低。然而，MRE的實現(xiàn)需要配備額外的硬件，極大地限制了MRE的普及與應用。目前，國內(nèi)僅數(shù)家醫(yī)院可進行MRE檢查。此外，MRE的檢查相對耗時，檢查費用也較超聲昂貴。

總之，影像學技術的長足發(fā)展為無創(chuàng)性評估各類肝臟疾病提供了更多的角度和選擇，不同的影像學技術各有其優(yōu)勢和局限性，多種影像學模態(tài)和技術的聯(lián)合應用，可以發(fā)揮不同技術的優(yōu)勢，彌補彼此的不足，為評估肝臟的各種病理學改變帶來新的機遇。