雷替曲塞治療胃癌的研究進展

劉 煌，梁小芳，李紹員

(宜春市人民醫(yī)院普外科，江西 宜春 336000)

目前，胃癌在我國的發(fā)病率及死亡率均居第二位，是危及人民生命最主要的疾病之一[1]。根治性手術是目前治療胃癌的主要手段，但大多數(shù)胃癌患者來院明確診斷時已為中晚期，無法行根治性手術治療。部分胃癌患者分期較早或通過術前新輔助化療得到手術根治，但術后腫瘤的復發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移是影響其生存率的關鍵因素。如何提高胃癌患者的生存期是臨床醫(yī)生面臨棘手問題。近年來各種新藥的研發(fā)及臨床應用，已在胃癌的治療中取得了一定的效果。雷替曲塞作為一種新型的抗腫瘤藥物，也在胃癌的治療中被頻繁報道。

雷替曲塞(Raltitrexed)，商品名拓優(yōu)得，是由英國Royal Marsden醫(yī)院癌癥研究署與(捷利康)Zeneca公司共同開發(fā)的一種抗癌藥物。該藥于1996年首次在英國上市以來，已經(jīng)在法國，澳大利亞、西班牙，加拿大等國上市，2010年經(jīng)我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準使用，雷替曲塞，為新型抗腫瘤藥物，可直接抑制對胸苷酸合成酶，干擾癌細胞DNA合成，達到抗腫瘤作用，與5-FU相比抑制作用更強[2]。國內(nèi)外Ⅰ、Ⅱ期很多臨床試驗已評估雷替曲塞單藥或聯(lián)合用藥在治療各種實體腫瘤中的效果，其中主要是以結(jié)直腸癌為對象的研究[3-4]。由于該藥在我國上市時間較短，其治療胃癌相關研究尚不多。本文選取以雷替曲塞為主的治療胃癌的化療方案，并檢索國內(nèi)外相關文獻，對雷替曲塞在胃癌中的相關治療作綜述一篇，并期待在進一步的臨床治療研究中有一定借鑒作用。

1 全身化療

對于大部分的晚期進展期胃癌患者，已無手術切除指針。全身化療作為一種輔助的治療方案，已在大部分此類患者中取得一定療效，目前公認的有效抗癌藥物主要以MMC,5-FU+LV及鉑類為主，并取得一定的成果，但其總體的療效并不理想，難以治愈。部分化療方案存在副作用大，患者耐受性差，耐藥等相關問題。因此研究尋找新的化療藥物及化療方案是臨床醫(yī)生的責任和目標。針對晚期胃癌的一線化療方案目前尚未達成共識。以雷替曲塞為主的治療胃癌的化療方案也有多項研究報告，部分研究證明取得較好的臨床療效。

1.1 以雷替曲塞為主的治療胃癌的一線化療方案

1)高立冬等[5]采用雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期胃癌患者47例：雷替曲塞3 mg·m-2，靜脈滴注15 min以上，第1天；紫杉醇175 mg·m-2，靜脈滴注3 h以上，第1天；3周為1個療程，3個療程后評價療效：CR1例(2%)，PR22例(47%)，SD13例(28%)，PD11例(23%)。常見毒副反應為粒細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經(jīng)毒性及轉(zhuǎn)氨酶升高等，相關毒副反應多為Ⅰ、Ⅱ度，耐受性好，無化療相關死亡病例。治療效果肯定。2)孫靜等[6]采用雷替曲塞聯(lián)合多西他賽一線方案治療進展期胃癌患者52例，多西他賽75 mg·m-2，雷替曲塞3 mg·m-2，每21 d重復1次，如有效或病情穩(wěn)定，可進行4～6個周期的化療，結(jié)果：CR3例(6%)，PR20例(38%)，SD23例(44%)，PD6例(12%)。中位隨訪15個月，無治療相關死亡，中位PFS 6.17個月(95%CI5.70～6.64)，中位OS 12.21個月(95%CI11.57～12.85)。霍丹等[7]也做了雷替曲塞聯(lián)合多西他賽治療晚期胃癌的臨床研究，得出的結(jié)論也是雷替曲塞聯(lián)合多西他賽方案治療晚期胃癌療效較好，毒副反應能耐受，值得臨床推廣使用。 3)卞偉鋼等[8]觀察雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑(L-OHP)治療晚期胃癌的近期療效和毒性：將80例晚期胃癌患者分為2組，A組40例，給予雷替曲塞3 mg·m-2，靜脈滴注15 min，第1天；奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注2 h，d1，3周重復1次。B組患者40例，給予5-氟尿嘧啶(5-FU)750 mg·m-2，靜脈滴注，第1—5 天；順鉑25 mg·m-2，靜脈滴注，第1—3天，28 d重復1次。結(jié)果A、B 2組患者的有效率分別為47.5%和22.5%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不良反應主要是骨髓抑制和消化道反應。得出結(jié)論為：與5-FU聯(lián)合順鉑的方案比較，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌臨床療效較好，不良反應輕。

1.2 以雷替曲塞為主的治療胃癌的二線化療方案

晚期胃癌的一線化療藥物多采用以MMC,5-FU+LV及鉑類為主的聯(lián)合治療方案，并已得到多年的臨床驗證 取得一定的效果，能使部分患者得到臨床緩解，延長生存期。但其長期效果并不滿意，部分患者對上述藥物不敏感，部分敏感患者治療一段時間后出現(xiàn)耐藥情況，病情進展。部分患者因年齡，全身狀況及心臟功能較差，無法長期耐受聯(lián)合化療的毒副作用。需進入二線化療方案的選擇。雷替曲塞雖與氟尿嘧啶同樣作用于TS，但無交叉耐藥，且在體內(nèi)半衰期較氟尿嘧啶明顯延長，所以近來以雷替曲塞為主的治療胃癌的二線治療化療方案在臨床上有諸多研究及應用。1) 方宏嬌等[9]選取26例 FOLFOX 方案治療失敗的晚期胃癌患者采用雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇的方案化療，3周為1個療程，2個周期后評價療效，期間評估不良反應。結(jié)果8例患者部分緩解(PR)，8例穩(wěn)定(SD)，10例進展(PD)，總有效率30.77%。主要的毒副反應為骨髓抑制、關節(jié)酸痛、乏力、惡心嘔吐、肝功能不全等。其結(jié)果與替吉奧(S-1)聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌療效大致相仿。2) 謝曉素等[10]觀察伊立替康(CPT-11)聯(lián)合雷替曲塞的二線化療方案治療晚期胃癌的療效及不良反應。方法對23例一線化療方案治療失敗或緩解后再進展的晚期胃癌患者進行化療，伊立替康150 mg·m-2，90 min靜滴，第1天；雷替曲塞3 mg·m-2，15 min靜滴，第1天；3周為1個周期，2個周期后評價療效。結(jié)果23例均可評價毒副反應和遠期療效，其中22例患者均可評價近期療效，有效率為54.54%，中位生存期為5個月(95%CI3.8～6.2月)。無臨床嚴重毒副反應發(fā)生，患者有較好的耐受性。王清波等[11]亦對伊立替康( CPT-11)聯(lián)合雷替曲塞二線方案進行了相關臨床研究，亦認為此方案可一定程度上延長患者生存時間，耐受性良好。

所以，就目前臨床研究而言，雷替曲塞作為新型的喹唑啉葉酸類似物抗癌藥物替代5-FU在胃癌的治療中已獲得了臨床廣泛的認同。

2 局部化療：動脈灌注化療、腹腔化療

2. 1 動脈灌注化療

癌腫的復發(fā)和/或轉(zhuǎn)移是癌腫無法根治的主要原因，晚期胃癌患者癌腫腹腔復發(fā)引起腸梗阻現(xiàn)象屢見不鮮，患者常因此痛苦不堪，營養(yǎng)狀況日差而導致全身多器官功能衰竭至死亡。此類患者多無法耐受再次手術的打擊，臨床處理甚是棘手。王詠梅等[12]采用經(jīng)腫瘤滋養(yǎng)動脈、腸系膜上動脈或加腹腔動脈、腸系膜下動脈等插管低劑量化療藥物灌注的微創(chuàng)方法治療，取得了不錯的臨床療效。藥物采用雷替曲塞2 mg，奧沙利伯50～100 mg，多西他賽20～40 mg，每3～4周灌注1次，與內(nèi)科保守治療組患者相對比，動脈灌注化療組化療后腸梗阻緩解率為80.95%；內(nèi)科保守組緩解率僅為42.85%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。動脈灌注化療組生存時間為2～36個月，中位生存時間5個月；對照組平均生存期為(2.69±2.25)個月，中位生存時間為3個月，2組生存時間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。動脈灌注化療組對腹水治療的總有效率為76.0(19/25)，也高于對照組(P<0.01)。動脈灌注化療組治療后KPS評分提高，ECOG評分下降。得出結(jié)論小劑量動脈灌注化療藥物治療可緩解無法耐受手術的老年及體質(zhì)虛弱者的癌性腸梗阻癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，延長生存時間，是臨床上可供選擇的治療方式。雷替曲塞作為化療藥物的一種在癌腫介入方案中的應用可在今后的治療中多加以研究。

2.2 腹腔灌注化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)

術后術野微小癌灶的殘留及脫落腫瘤細胞手術創(chuàng)面的種植是腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要因素之一[13]。采用腹腔灌注化療減少手術野的殘留癌細胞以降低腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移機率已得到大部分臨床醫(yī)師的認可[14-15]。目前臨床上腹腔化療的采用的藥物亦有多種，以氟尿嘧啶緩釋制劑(中人氟安)最常用，近年來國內(nèi)部分學者對雷替曲塞的研究過程中發(fā)現(xiàn)，其半衰期更長，毒副作用更小，應更適合腹腔灌注化療。但是國內(nèi)一直缺少大樣本的安全性研究。

單留群等[16]對95 例胃腸道腫瘤患者隨機分為兩組，其中A 組(腹腔灌注化療組)51 例，B 組(對照組)44 例，術前及術后3 d 檢測兩組患者的血常規(guī)、肝腎功能，比較術后并發(fā)癥發(fā)生率及腸道功能恢復時間。結(jié)果兩組患者術后并發(fā)癥(腹痛腹脹、腹瀉、吻合口瘺、腸梗阻、切口感染等)的發(fā)生率無統(tǒng)計學意義，各系統(tǒng)的毒性反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，2組患者的術后腸功能恢復時間比較差異無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05)。認為胃腸道術后采用雷替曲塞腹腔灌注化療是安全的。不增加術后并發(fā)癥。

Ping Zhao等[17]對胃癌術后雷替曲塞腹腔灌注的安全性進行了相關研究，回顧性研究91例胃癌術后患者，其中48例關腹前行雷替曲塞2 mg鹽水500 mL稀釋腹腔灌注，夾閉腹腔引流管術后2 h開放。43例術后500 mL鹽水灌注腹腔。2組患者入組相關情況無差異，對比兩組患者術后副反應及手術并發(fā)癥無統(tǒng)計學意義。認為雷替曲塞胃癌術后腹腔灌注是安全可靠的方法。

對于無法手術的晚期胃癌腹腔廣泛轉(zhuǎn)移并腹水患者目前臨床治療上沒有太多好的方法，該類患者生存期平均不到2周。Facchiano等[18]采用經(jīng)腹腔鏡腹腔灌注化療的辦法使大部分患者提高了生存期及生存質(zhì)量。研究團隊把38例該類患者隨機分為3組：A組：腹腔鏡下灌注雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組；B組：腹腔鏡下灌注雷替曲塞聯(lián)合順鉑組；C組：腹腔鏡下灌注雷替曲塞聯(lián)合絲裂霉素C組。結(jié)果顯示所有38例患者中位生存期為7.5個月，A組為8.7個月，B組為5.6個月，C組為7.5個月。治療后腹水細胞學檢查腹水無瘤率達84.21%，腹水引發(fā)的局部及全身相關癥狀緩解率達100%，其中完全緩解率(CR)81.58%，部分緩解率(PR)18.42%。但其中有2例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，6例患者出現(xiàn)不同程度腹痛及胃腸道反應經(jīng)治療后恢復，6例患者出現(xiàn)腹腔鏡穿刺孔種植轉(zhuǎn)移。

3 小結(jié)

近年來胃癌的治療已取得一些可喜的成果。術前評估更加精確，新輔助化療的應用，手術無瘤原則的深入人心，新技術新設備的術中應用，新的化學藥物的研發(fā)及靶向藥物的問世，都在各方面提高胃癌患者的生存期及生存質(zhì)量。但胃癌患者的總生存期仍不如人意。胃癌的治療仍具有挑戰(zhàn)性，雷替曲塞作為一種新型抗腫瘤藥物，其在胃癌的治療中取得了初步較為理想的效果，但由于雷替曲塞在我國上市較晚， 用于胃癌的治療時間尚短，缺乏多中心前瞻性的對照研究，其治療的優(yōu)越性仍需我們醫(yī)療工作者進一步深入研究，為其以后在胃癌的治療中提供更多依據(jù)。

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