胰島素抵抗與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

胰島素是由胰臟內(nèi)的胰島B細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素。胰島素結(jié)合其受體激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào),從而起到調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、液體平衡、血管張力及其他等作用[1]。當(dāng)各種原因如遺傳因素、過(guò)度肥胖、長(zhǎng)期高血糖、高血脂等,導(dǎo)致胰島素敏感組織細(xì)胞(例如肌肉、脂肪、肝臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞等)抑制胰島素受體信號(hào),使其抵抗胰島素的作用,稱(chēng)為胰島素抵抗(insulin resistance,IR)[2]。IR導(dǎo)致葡萄糖代謝異常,減少肌肉中葡萄糖的存儲(chǔ),并增加空腹?fàn)顟B(tài)下肝臟葡萄糖的輸出,也導(dǎo)致血漿甘油三酯和游離脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)受損。此外,患有IR的個(gè)體通常表現(xiàn)出大血管的病理性改變,同時(shí)具有特征性的血管反應(yīng)性異常,幾種與血栓溶解有關(guān)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的變化以及血管炎癥風(fēng)險(xiǎn)的增加,最終導(dǎo)致2型糖尿病、代謝綜合征以及心腦血管疾病[2]。

近年來(lái),許多研究者開(kāi)始關(guān)注IR與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、缺血性卒中(ischemic stroke,IS)等的相關(guān)性,并發(fā)現(xiàn)他們之間存在一定的相關(guān)性,這些研究結(jié)果逐漸引起神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家的重視。本文就IR與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系做一綜述。

1 IR與神經(jīng)退行性疾病

AD和PD是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,也是全世界老年人殘疾和過(guò)早死亡的主要原因[3-5]。

1.1 IR與PD PD是一種常見(jiàn)于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。正常成年人的大腦中存在大量的胰島素,其水平大約為1～2 ng/g腦組織,研究表明大腦中胰島素的分布與胰島素受體的分布相匹配,這說(shuō)明中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)中大多數(shù)可檢測(cè)的胰島素含量代表著胰島素受體的含量[6]。

既往研究表明,神經(jīng)元的能量需求與其軸突結(jié)構(gòu)和神經(jīng)軸的復(fù)雜程度相關(guān),呈指數(shù)上升,多巴胺能神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部中具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu),其軸突長(zhǎng)度和突觸數(shù)目都是非常驚人的[6]。胰島素受體密集分布在黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元。這可能使黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元比其他類(lèi)型的多巴胺能神經(jīng)元或非多巴胺能神經(jīng)元對(duì)能量的應(yīng)激更加敏感[7]。Willett等[8]研究發(fā)現(xiàn),IR會(huì)引起顯著的區(qū)域性腦葡萄糖代謝降低。因此IR可能會(huì)引起黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元葡萄糖攝取異常、葡萄糖代謝降低,導(dǎo)致神經(jīng)元受損,從而促進(jìn)PD的發(fā)生。

另一方面,PD的發(fā)病機(jī)制涉及線粒體周轉(zhuǎn)(線粒體自噬和線粒體生物發(fā)生),神經(jīng)炎癥和有毒蛋白低聚物的聚集和解聚等方面[9-10]。正常的線粒體生物發(fā)生、呼吸和氧自由基的代謝需要完整的核和線粒體編碼的基因組的表達(dá),現(xiàn)在普遍認(rèn)為這一過(guò)程是由PGC1-α(線粒體呼吸酶的一種重要調(diào)節(jié)因子)調(diào)節(jié)的[11-13]。之前有研究顯示，PGC1-α對(duì)氧自由基的產(chǎn)生具有強(qiáng)大的抑制作用,同時(shí)也具有提高線粒體呼吸功能的作用。而IR病人表現(xiàn)出PGC1-α和線粒體編碼基因COX1的表達(dá)降低[13]。IR在體內(nèi)的廣泛進(jìn)展被認(rèn)為至少有一部分是通過(guò)抑制組織中的轉(zhuǎn)錄因子包括PGC1-α的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此我們可以猜測(cè),這是一個(gè)惡性循環(huán),IR引起PGC1-α表達(dá)降低,后者又加劇了IR的進(jìn)展,最終引起線粒體功能障礙,損害黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元活性,從而促進(jìn)了PD的病理改變。

1.2 IR與AD AD是發(fā)生于老年和老年前期,以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,其組織病理學(xué)上典型改變?yōu)樯窠?jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生[14]。

一些研究發(fā)現(xiàn),IR與老年病人的認(rèn)知控制、工作記憶和情感下降相關(guān)[15-16],在AD病人的大腦中，海馬和大腦皮層的突觸膜大量存在著IR[17-19],明確了IR在AD的發(fā)生及發(fā)展中扮演了重要角色。

Mattson等[20]研究發(fā)現(xiàn),β-淀粉樣蛋白積累,氧化應(yīng)激以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)缺陷的組合很可能在海馬錐體神經(jīng)元線粒體功能障礙中起作用,導(dǎo)致了輕度認(rèn)知障礙和AD。此外,與復(fù)雜的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元一樣,海馬錐體神經(jīng)元與大腦中其他神經(jīng)元相比,也具有更復(fù)雜的結(jié)構(gòu),有更高的能量需求,這可能導(dǎo)致它們更易于在線粒體功能障礙引起的功能紊亂中受損,從而加速AD的進(jìn)展。前文已經(jīng)明確了IR與線粒體功能障礙的聯(lián)系,因此與IR和PD的關(guān)系相似,IR和AD也可能有很大相關(guān)性。

AD會(huì)引起體內(nèi)代償性的慢性高胰島素血癥,Blalock等[21]分析了年輕和年老兩組恒河猴的兩個(gè)主要的海馬分區(qū)(海馬或海馬角、齒狀回)的記憶/認(rèn)知功能的基因表達(dá),結(jié)果表明慢性高胰島素血癥和衰老都會(huì)上調(diào)炎癥/免疫通路的基因表達(dá),下調(diào)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá),阻斷葡萄糖利用和降低海馬神經(jīng)元中的線粒體功能。越來(lái)越多的研究表明AD病人的腦部顯示胰島素和神經(jīng)元胰島素受體表達(dá)降低的證據(jù),導(dǎo)致整個(gè)胰島素信號(hào)通路的破壞,表現(xiàn)出IR,AD實(shí)際上是類(lèi)似于2型糖尿病的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病,被稱(chēng)為3型糖尿病(T3DM)假說(shuō)[22]。

2 IR與腦血管病(cerebrovascular diseases,CVD)

2.1 IR與IS IR直接影響內(nèi)皮功能引起動(dòng)脈粥樣硬化級(jí)聯(lián)的內(nèi)皮功能障礙,及其所產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子,例如腫瘤壞死因子,血管緊張素和血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)等激活,引發(fā)一系列炎癥變化,例如黏附分子的表達(dá)增加,纖維蛋白凝塊的抑制,血栓形成和一氧化氮的產(chǎn)生減少,最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[23]。目前普遍認(rèn)為IR與心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

眾所周知,顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是IS的病因,在IR與IS相關(guān)性的研究中,Park等[24]對(duì)110例非糖尿病的IS病人的研究發(fā)現(xiàn),IR是顱內(nèi)血管粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Calleja等[25]對(duì)接受靜脈溶栓治療的109例大腦中動(dòng)脈閉塞的IS病人的研究表明,IR可能引起更持續(xù)的動(dòng)脈閉塞。IR不僅與IS的發(fā)生有關(guān),與IS 的預(yù)后也密切相關(guān)。Bas等[26]對(duì)180例接受靜脈溶栓治療的IS病人進(jìn)行對(duì)照研究，表明更高水平的IR似乎與溶栓病人的不良臨床過(guò)程和預(yù)后相關(guān)。Ozkul等[27]將75例病人分為有IR和無(wú)IR 2組,發(fā)現(xiàn)伴有IR的IS病人急性期存在促凝狀態(tài),促凝狀態(tài)加速病人顱內(nèi)動(dòng)脈血栓進(jìn)一步形成,降低溶栓治療效果,加重卒中的嚴(yán)重程度及長(zhǎng)期預(yù)后。2010年北曼哈頓研究對(duì)1509例非糖尿病參與者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,最終發(fā)現(xiàn)IR與首次發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[28]。但也有不同研究結(jié)果顯示,IR與IS及其任何亞型的風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)[29]?，F(xiàn)有不同的研究結(jié)果說(shuō)明在IR對(duì)IS風(fēng)險(xiǎn)增加的研究中仍然存在爭(zhēng)議,值得加強(qiáng)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室研究及大型臨床研究，以提供更有說(shuō)服力的證據(jù)。

2.2 IR與腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)等 Yau等[30]對(duì)90例肥胖青少年進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),患代謝綜合征的青少年普遍有視網(wǎng)膜小動(dòng)脈及腦微血管病變,同時(shí)發(fā)現(xiàn)其損傷途徑是由IR來(lái)介導(dǎo)的。Dearborn等[31]在對(duì)社區(qū)934例參與者的研究中發(fā)現(xiàn),IR與個(gè)體的腔隙性腦梗死的發(fā)生相關(guān)。Ryu等[32]對(duì)127例中老年受試者進(jìn)行彌散張量成像檢查,評(píng)估了受試者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在一般健康成年人中,IR與腦白質(zhì)完整性受損相關(guān)。IR與CSVD的之間的關(guān)系目前研究較少,值得進(jìn)一步的研究探討。

3 IR與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Sacco等[33]對(duì)100例偏頭痛病人及50例對(duì)照者進(jìn)行病例對(duì)照研究,未發(fā)現(xiàn)IR與偏頭痛有明顯關(guān)聯(lián),但他們的研究樣本較小,納入標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有規(guī)范,這兩者是否有關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步研究探討。

4 伴有IR的神經(jīng)系統(tǒng)疾病病人的治療

Kernan等[34]在新英格蘭雜志上發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于伴有IR的IS或短暫性缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)二級(jí)預(yù)防中添加的吡格列酮治療的研究引起了各位學(xué)者對(duì)IR的治療和IS再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系的密切關(guān)注。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲的研究,研究設(shè)計(jì)為入組既往無(wú)糖尿病病史,但伴有IR的近期發(fā)生IS或TIA的3876例病人,隨機(jī)接受吡格列酮或安慰劑治療,主要研究終點(diǎn)是致死或非致死性卒中和心肌梗死,隨訪4.8年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組中全因死亡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是由于吡格列酮治療提高了胰島素的敏感性,在吡格列酮治療組終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組,同時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病的發(fā)生率也低于安慰劑組。雖然該研究也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用吡格列酮有較高的體質(zhì)量增加、水腫和骨折的風(fēng)險(xiǎn),但仍然為今后的研究指明了方向,表明治療IR確實(shí)對(duì)心腦血管事件的預(yù)防起到一定作用。此外,胰高血糖素樣肽類(lèi)似物艾塞那肽、鼻內(nèi)給予胰島素等均顯示對(duì)IR的治療有效[35]。

IR對(duì)全身各組織都有損害作用,其中對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害包括引起腦細(xì)胞退行性變化,在AD或PD的發(fā)病中起著一定的作用,導(dǎo)致認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙,還可以促進(jìn)顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化,導(dǎo)致IS的發(fā)生,同時(shí)也對(duì)腦白質(zhì)、腦小血管有損害作用。通過(guò)了解IR與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系,可以提前預(yù)防IR病人的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生,更好地提高人們的生活質(zhì)量。

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