A型肉毒素治療非美容性皮膚疾病的研究進(jìn)展

李明鑫

A型肉毒素由肉毒桿菌分泌，可抑制神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿及某些神經(jīng)遞質(zhì)，在除皺美容、減少汗液分泌、解除肌肉痙攣等皮膚美容及神經(jīng)疾病方面展現(xiàn)出良好的治療有效性及安全性[1,2]。隨著醫(yī)學(xué)實(shí)踐及科研實(shí)驗(yàn)的不斷探究，發(fā)現(xiàn)A型肉毒素具有抑制纖維細(xì)胞增殖分化、抗炎、抗瘙癢、止痛等多種生物學(xué)效應(yīng)[3-6]。本文將針對(duì)肉毒素對(duì)非美容性皮膚疾病的臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展進(jìn)行回顧。

1 治療銀屑病

反向型銀屑病皮損位于易出汗摩擦的皮膚皺褶部位。Saber等[7]報(bào)道1例并發(fā)多汗癥，皮損位于腋窩的反向型銀屑病患者，皮損部位皮下注射A型肉毒素，1周后改善，4周后皮損顯著消退。Zanchi等[8]將A型肉毒素（50～100 U，依據(jù)皮損面積及嚴(yán)重程度不同）注射至15例反向型銀屑病患者的皮損，13例（87%）患者的皮損得到顯著改善，注射2周后可觀察到紅斑、鱗屑消退，4周后消退顯著，其中1例患者皮損完全消退并保持皮膚光潔3年，其余12例患者雖出現(xiàn)臨床反復(fù)，但卻在觀察期外（約注射14～16周后）出現(xiàn)銀屑病臨床征象。Gilbert和Ward[9]報(bào)道1例糖皮質(zhì)激素治療抵抗的斑塊型銀屑病患者，注射A型肉毒素3周后皮損顯著消退，并維持注射部位完全無(wú)皮損7個(gè)月。KC-Tie2銀屑病鼠模型提示神經(jīng)來(lái)源的P物質(zhì)（substance P，SP）及降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）通過(guò)促進(jìn)CD11c+樹突狀細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞的真皮浸潤(rùn)、角質(zhì)形成細(xì)胞增殖等參與銀屑病的發(fā)病。將A型肉毒素注射至模型鼠皮膚，2周后可見(jiàn)棘層肥厚顯著消退，真皮浸潤(rùn)的CD11c+樹突狀細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)目顯著降低[10]。以上臨床實(shí)踐及實(shí)驗(yàn)研究提示A型肉毒素通過(guò)抑制某些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來(lái)改善治療銀屑病。由于A型肉毒素的昂貴價(jià)格及大劑量注射引發(fā)肌肉麻痹的風(fēng)險(xiǎn)，不適用于治療具有廣泛皮損的銀屑病患者，但鑒于其相對(duì)長(zhǎng)期的皮損清除率，或?qū)⒂糜谥委熎p局限的銀屑病患者。

2 治療瘙癢性疾病

皮膚瘙癢可由肥大細(xì)胞釋放的組胺及神經(jīng)來(lái)源的乙酰膽堿、CGRP、SP、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）等引發(fā)。A型肉毒素不僅可以抑制乙酰膽堿的釋放，同時(shí)也可抑制CGRP、SP、VIP的釋放，降低嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肥大細(xì)胞活性及血管擴(kuò)張，緩解瘙癢及神經(jīng)性炎癥[6,8,11,12]。Swartling等[13]注射A型肉毒素至10例汗皰疹患者的手掌，70%患者自述瘙癢及皮損得到顯著改善。Wollina和Karam fi lov[14]將100 U的A型肉毒素注射至6例手部濕疹患者的手掌，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀得到顯著改善，并認(rèn)為A型肉毒素可治療手部濕疹且可以延緩其復(fù)發(fā)。Heckmann等[15]將A型肉毒素注射于3例慢性單純苔蘚的患者，3～7 d后患者瘙癢緩解，2～4周皮損完全消退，追蹤4個(gè)月皮損未再發(fā)。2-氯-1,3,5-三硝基苯誘導(dǎo)的NC/Nga特應(yīng)性皮炎樣鼠模型注射A型肉毒素2周后，紅斑、鱗屑、腫脹、經(jīng)皮透水等顯著改善，皮膚組織病理與對(duì)照組相比發(fā)現(xiàn)，增生的表皮顯著變薄，真皮內(nèi)浸潤(rùn)的肥大細(xì)胞數(shù)目顯著減少；且白細(xì)胞介素（IL）-4 mRNA表達(dá)顯著降低[16]。以上臨床實(shí)踐及實(shí)驗(yàn)提示A型肉毒素或可用于治療頑固性局限性皮損的瘙癢性疾病。

3 治療疼痛性疾病

A型肉毒素已被批準(zhǔn)治療慢性頭痛、偏頭痛、頸肌張力障礙引發(fā)的疼痛[17]。在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)A型肉毒素可以舒緩三叉神經(jīng)痛、慢性肩背痛、以及糖尿病多神經(jīng)炎、關(guān)節(jié)炎等引發(fā)的疼痛[18,19]。在皮膚疾病領(lǐng)域，A型肉毒素主要用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛及雷諾現(xiàn)象（Raynaud's phenomenon，RP）引發(fā)的疼痛。2006年始有醫(yī)生不斷實(shí)踐發(fā)現(xiàn)A型肉毒素可減輕帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)作頻率、疼痛時(shí)間、疼痛強(qiáng)度[20-23]。2017年Ding等[24]將50～100 U（根據(jù)皮損面積不同）A型肉毒素注射至58例帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者皮損皮下組織，注射2周后，所有患者疼痛發(fā)作頻率、疼痛時(shí)間顯著降低，3個(gè)月后所有患者疼痛程度顯著降低，提示A型肉毒素可以用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。2016年?ebryk 和 Puszczewicz[25]回顧分析了A型肉毒素治療RP的臨床試驗(yàn)及病例報(bào)告，共統(tǒng)計(jì)125例RP患者，38例原發(fā)性RP患者，87例繼發(fā)性RP患者（其中57例繼發(fā)于系統(tǒng)性硬化癥，6例繼發(fā)于混合性結(jié)締組織?。?，注射A型肉毒素后平均疼痛指數(shù)下降20%～90%，指端潰瘍愈合率為48%～100%，部分患者通過(guò)多普勒超聲觀察到指端血液流動(dòng)和充盈均增加，臨床癥狀緩解期平均為4個(gè)月，21%～45%的患者在3～8個(gè)月后需要重新注射A型肉毒素來(lái)緩解疼痛。125例患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。注射A型肉毒素可能是治療嚴(yán)重性RP的選擇之一。

4 治療肥厚型瘢痕及瘢痕疙瘩

肥厚型瘢痕及瘢痕疙瘩是皮膚創(chuàng)口出現(xiàn)的異常愈合，可引發(fā)創(chuàng)口部位的功能異常并影響美觀。目前臨床多用糖皮質(zhì)激素、氟嘧啶、硅膠貼、激光、放療、手術(shù)等治療方法。將燒傷患者的部分肥厚型瘢痕移植至老鼠背部，皮損內(nèi)分別注射生理鹽水或A型肉毒素或曲安奈德，4周后發(fā)現(xiàn)單獨(dú)注射A型肉毒素或曲安奈德均能夠顯著降低瘢痕的厚度及密度、抑制纖維細(xì)胞增殖，A型肉毒素聯(lián)合曲安奈德對(duì)瘢痕的改善及纖維細(xì)胞的抑制顯著優(yōu)于單一成分注射[26]。兔耳肥厚型瘢痕模型也得到相似的結(jié)論：A型肉毒素抑制纖維細(xì)胞增殖及膠原纖維形成，對(duì)于瘢痕的改善與曲安奈德的療效相似[27]。Elhefnawy[28]為20例肥厚型瘢痕患者皮損內(nèi)注射A型肉毒素，隨診6個(gè)月發(fā)現(xiàn)20例患者的皮損均得到顯著改善，皮損顏色變淡、硬度變軟、瘙癢減輕。通過(guò)對(duì)全世界范圍內(nèi)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，A型肉毒素可安全有效地治療頜面部、頸部的肥厚型瘢痕[29]。體外實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)踐提示A型肉毒素治療肥厚性瘢痕安全有效。而對(duì)于瘢痕疙瘩的治療，不同研究顯示A型肉毒素療效迥異。24例瘢痕疙瘩患者隨機(jī)對(duì)照分為2組進(jìn)行皮損內(nèi)注射，1組注射糖皮質(zhì)激素（每4周注射1次，共6次），1組注射A型肉毒素5 U/cm3（每8周注射1次，共3次），24周后2組患者瘢痕容積均顯著下降，瘢痕均顯著變軟、變平，紅斑顏色指數(shù)均顯著降低，注射A型肉毒素組無(wú)不良反應(yīng)，注射糖皮質(zhì)激素組有3例患者皮膚萎縮及毛細(xì)血管擴(kuò)張，提示瘢痕疙瘩皮損內(nèi)注射A型肉毒素安全有效[30]；Gauglitz等[31]則發(fā)現(xiàn)皮損內(nèi)注射A型肉毒素?zé)o改善的4例瘢痕疙瘩患者的皮損，體外培養(yǎng)瘢痕疙瘩來(lái)源的纖維細(xì)胞，加入A型肉毒素后，其細(xì)胞增殖及代謝無(wú)顯著改變，其分泌合成膠原的相關(guān)因子：膠原1A1（collagen1A1，COL 1A1）、膠原 1A2（collagen1A2，COL 1A2）、膠原 3A1（collagen3A1，COL 3A1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、TGF-β2、TGF-β3、纖連蛋白（ fi bronectin1，F(xiàn)n1）、層黏連蛋白β2（lamininβ2, LNβ2）及平滑肌肌動(dòng)蛋白 α（α-smooth muscle actin、α-SMA）均無(wú)顯著改變。因此，A型肉毒素對(duì)瘢痕疙瘩的治療有效性及作用機(jī)制尚需臨床及體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

5 治療玫瑰痤瘡

玫瑰痤瘡是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚疾病，表現(xiàn)為面中部潮紅、持久性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、膿皰、結(jié)節(jié)等。針對(duì)玫瑰痤瘡的潮紅及持久性紅斑，主要采用強(qiáng)脈沖激光、口服羥氯喹、外用壬二酸、甲硝唑、溴莫尼定等。而近期的臨床實(shí)踐研究顯示皮下注射A型肉毒素可顯著改善皮膚潮紅及持久性紅斑[32-34]。Bloom等[35]在16例玫瑰痤瘡患者皮損部位真皮內(nèi)注射15～45 U的A型肉毒素（根據(jù)皮損面積注射不同劑量），隨診3個(gè)月，15例患者的面部潮紅及紅斑均得到顯著改善，1例無(wú)效，但病情無(wú)反彈加重，也無(wú)不良反應(yīng)。Dayan等[36]曾設(shè)計(jì)強(qiáng)脈沖光聯(lián)合A型肉毒素治療玫瑰痤瘡，采用8～12 U的A型肉毒素皮下注射，注射1周后發(fā)現(xiàn)患者面部潮紅及紅斑顯著改善，放棄強(qiáng)脈沖光治療，隨診3個(gè)月，療效持續(xù)。A型肉毒素治療玫瑰痤瘡的作用機(jī)制可能為抑制皮膚內(nèi)周圍自主神經(jīng)釋放乙酰膽堿，繼而抑制其引發(fā)的皮膚血管擴(kuò)張。A型肉毒素治療玫瑰痤瘡安全有效，但考慮其價(jià)格較貴且具有一定的不良反應(yīng)，故不建議作為推薦方法，但可做為治療玫瑰痤瘡的選擇方案之一。

6 治療少見(jiàn)病

近年來(lái)不斷有A型肉毒素對(duì)一些少見(jiàn)病展示出卓越療效的報(bào)道。Ho 和Jadgeo[37]及Dousset等[38]報(bào)道A型肉毒素可安全有效治療Hailey-Hailey病。Holahan等[39]使用A型肉毒素成功治療1例6歲單純型大皰性表皮松解癥患兒，注射2周后水皰數(shù)目減少，疼痛減輕，療效維持3個(gè)月，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。González-Ramos等[40]報(bào)道A型肉毒素治療2例先天性厚甲患者，注射1周后臨床癥狀顯著改善，療效維持6個(gè)月，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。也有A型肉毒素成功治療線狀I(lǐng)gA型大皰皮病、Darier病、水源性掌跖角化病、化膿性汗腺炎等疾病的病例報(bào)道[41,42]。

7 小結(jié)

A型肉毒素作用機(jī)制可能是通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)釋放及與其相關(guān)的神經(jīng)-血管-免疫系統(tǒng)調(diào)控，成為一些皮膚病的治療新手段。但由于缺少大樣本、隨機(jī)對(duì)照、長(zhǎng)期安全性的實(shí)驗(yàn)研究，以及對(duì)于不同疾病的注射劑量、注射頻率的研究歸納總結(jié)，其臨床的廣泛應(yīng)用還需時(shí)日，但為臨床及科學(xué)實(shí)驗(yàn)開辟了新的方向，提供了新的選擇。

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