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    炎癥因子對(duì)阿爾茨海默病影響的研究進(jìn)展

    2018-02-01 12:34:40
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2018年9期
    關(guān)鍵詞:星形膠質(zhì)腦脊液

    阿爾茨海默病(AD)是老年人神經(jīng)退行性疾病中最常見的疾病之一,病人的主要特征是記憶力減退、認(rèn)知障礙和人格改變,嚴(yán)重影響著病人的生活質(zhì)量[1]。AD有許多病理學(xué)特征,如老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、炎癥與細(xì)胞凋亡異常等[2],其中最典型的是斑塊中異常沉積的β-淀粉樣蛋白(Aβ)積聚和形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的tau蛋白的過(guò)度磷酸化。

    大腦中的炎癥反應(yīng)非常復(fù)雜,很難在單一的疾病中發(fā)現(xiàn)它們的規(guī)律,大多是在多種復(fù)雜的疾病中相互作用,但是確切的機(jī)制目前尚未明確。越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)參與AD的各個(gè)階段,并且不同階段的AD,其炎癥因子的分布不同,作用也相互矛盾[3]。研究表明,輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的病人與認(rèn)知正常組對(duì)比,MCI病人的腦脊液中炎癥因子,如腫瘤壞死因子(TNF)-α,白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6等水平明顯升高[4]。本文將對(duì)近年來(lái)多種炎癥因子對(duì)AD影響的研究進(jìn)展做一綜述。

    1 炎癥因子的產(chǎn)生

    在大腦中,炎性信號(hào)上調(diào)(即神經(jīng)炎癥)的特征在于星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及促炎介質(zhì)的釋放。神經(jīng)系統(tǒng)中約有10%的細(xì)胞由小膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成,它們構(gòu)成了神經(jīng)系統(tǒng)抵御病原體的第一道防線。在神經(jīng)系統(tǒng)受到創(chuàng)傷或者侵襲時(shí),小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被激活,并發(fā)揮類似于巨噬細(xì)胞的作用,遷移、包圍受損或者死亡的細(xì)胞,隨后清除并吞噬掉細(xì)胞碎片[5],在AD病人中,以清除Aβ斑塊為主[6]。位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中最豐富的細(xì)胞,參與血腦屏障,維持離子的平衡,并且為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)[7]?;罨男∧z質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)AD的促炎活性與神經(jīng)毒性作用也隨之增強(qiáng)。研究人員在AD病人的尸體以及小鼠AD模型中發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞在Aβ斑附近釋放大量的促炎細(xì)胞因子、抗炎細(xì)胞因子、趨化因子以及其他相關(guān)因子,主要包括IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、CCL2等[8]。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD的神經(jīng)炎性反應(yīng)中都起作用,但他們參與的方式有所不同。小膠質(zhì)細(xì)胞一般在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的起始階段發(fā)揮更強(qiáng)的作用,被認(rèn)為是參與Aβ斑塊周圍遷移和重組的第一種細(xì)胞類型,大量的Aβ斑塊刺激小膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子,有助于啟動(dòng)臨近的星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化[9]。而活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞也可以通過(guò)釋放促炎因子,調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬活性與分泌活性。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)各種炎癥信號(hào)的協(xié)同釋放可能對(duì)AD的周圍神經(jīng)元產(chǎn)生有害作用[10]。

    2 IL

    IL是由活化的巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞分泌的小的可溶性糖蛋白(細(xì)胞因子)。本文主要介紹3種對(duì)AD有重要影響的IL。

    IL-1β是神經(jīng)炎癥過(guò)程中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)劑,被認(rèn)為是癡呆潛在的遺傳危險(xiǎn)因素[11],在AD病人以及其他癡呆病人的血清、腦脊液中觀察到IL-1β均有不同程度的升高[12]。升高的IL-1β同時(shí)也能激活小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞,以進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞因子和自由基產(chǎn)生NO導(dǎo)致神經(jīng)毒性[13]。有研究發(fā)現(xiàn),IL-1β可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞系中S100B的釋放,誘導(dǎo)tau蛋白磷酸化,并通過(guò)MAPK-P38途徑介導(dǎo)神經(jīng)元纖維結(jié)的形成[14-15]。同時(shí),Parajuli等[16]認(rèn)為寡聚Aβ可誘導(dǎo)IL-1β成熟,導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性增強(qiáng)。

    IL-6不僅是一種促炎分子,一定程度上也可以參與神經(jīng)細(xì)胞的存活。在早期AD病人神經(jīng)炎癥蛋白的變化中,血漿IL-6的水平明顯升高[17]。但是Kim等[18]卻發(fā)現(xiàn),MCI與正常對(duì)照組之間血清IL-6的水平并無(wú)明顯差異,Bermejo等[19]也發(fā)現(xiàn),AD病人的IL-6水平明顯升高,但是MCI病人并未有顯著變化,這或許是因?yàn)镮L-6在MCI期的增加較為緩慢,隨著AD的進(jìn)展,外周血的IL-6才逐漸顯示出明顯的變化。

    IL-18是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生的一種干擾素(IFN)誘導(dǎo)因子,可以通過(guò)激活Th1細(xì)胞誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生[20]。IL-18可能通過(guò)誘導(dǎo)Aβ切割酶(BACE-1)和presenelin-1(PS-1)的表達(dá)而增加對(duì)Aβ的淀粉樣變性加工。 IL-18還可以提高細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)和糖原合成酶激酶(GSK-3b)的水平,導(dǎo)致微管的tau蛋白磷酸化和分解,可能導(dǎo)致AD發(fā)生神經(jīng)變性和細(xì)胞死亡[21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),輕、中度的AD病人腦脊液中的IL-18水平升高,但是嚴(yán)重的AD病人腦脊液中的IL-18水平卻呈現(xiàn)低水平[22]。

    3 TNF-α

    TNF-α是參與全身免疫炎癥的一種細(xì)胞因子,正常人血清中的TNF-α呈低水平表達(dá),已發(fā)現(xiàn)的各種神經(jīng)退行性疾病的腦脊液中,TNF-α都有明顯的升高,AD病人的大腦經(jīng)過(guò)尸體解剖發(fā)現(xiàn),TNF-α具有促淀粉樣斑塊定位的功能[4]。然而,最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),兩者之間并未存在明顯的差異[23]。這部分爭(zhēng)議可能是源于樣品采集缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和外周血清中TNF-α的濃度很低(例如血清值在0~4 pg/mL),可能阻礙了研究人員的重復(fù)測(cè)量。早期學(xué)者研究表明,TNF-α刺激Aβ合成,并且促進(jìn)神經(jīng)元的丟失,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ[24],但是最新研究表明,TNF-α可以通過(guò)降低腦內(nèi)皮細(xì)胞系中的細(xì)胞朊病毒蛋白水平來(lái)減少Aβ的積累,對(duì)AD有一定的積極作用[25]。突觸結(jié)構(gòu)和功能缺陷可能是AD認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)。Cavanagh等[26]通過(guò)在淀粉樣變性病之前使用TNF-α抑制劑XPro1595抑制TNF-α,可預(yù)防小鼠AD模型中的突觸缺陷,對(duì)AD有積極作用。

    4 IFNs

    IFNs是因?yàn)槠淠軐?duì)病毒的復(fù)制能力產(chǎn)生“干擾”而命名,與宿主感染、疾病的各種免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)。IFNs一般分為兩種不同類型:即由IFN-α與IFN-β組成的Ⅰ型干擾素和由IFN-γ組成的Ⅱ型干擾素[27]。IFNs激活巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)B細(xì)胞表達(dá)免疫球蛋白,導(dǎo)致T細(xì)胞應(yīng)答的改變,也可以通過(guò)激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而表達(dá)其促炎特性,如經(jīng)典的Janus相關(guān)激酶(JAK)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)途徑(JAK-STAT)[28]。

    研究發(fā)現(xiàn),輕度AD和MCI病人與正常對(duì)照組病人相比,腦脊液中的IFN-γ呈現(xiàn)同等程度的增加,并且該試驗(yàn)還表明,增加的IFN-γ在晚期的AD病人中表達(dá)并不明顯[29]。有學(xué)者在三重轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)了關(guān)于使用IFN-γ處理后的矛盾性的結(jié)果:海馬中促炎因子水平升高,Aβ的蓄積程度更高,但磷酸化tau蛋白的水平下降,神經(jīng)突觸的活性增加[30]。關(guān)于IFN-γ的相互矛盾的數(shù)據(jù),需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定其在AD進(jìn)展中的作用。Taylor等[31]通過(guò)監(jiān)測(cè)APP/PS1造模小鼠的Aβ對(duì)IFN-α和IFN-β的反應(yīng)發(fā)現(xiàn),Aβ可以通過(guò)Tyk2/Stat-3途徑誘導(dǎo)IFN-α和IFN-β表達(dá),并且激活小膠質(zhì)細(xì)胞與促炎因子的產(chǎn)生。通過(guò)去除神經(jīng)元中的IFN-α受體可以減緩Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性,表明可以通過(guò)抑制IFN-α受體來(lái)預(yù)防AD的進(jìn)展。

    5 趨化因子

    趨化因子的本質(zhì)是一種小型肝素結(jié)合蛋白,可以吸引白細(xì)胞對(duì)炎癥或者損傷部位產(chǎn)生免疫應(yīng)答而得名,是神經(jīng)炎癥效應(yīng)的重要介質(zhì)。研究人員已證實(shí)AD病人與正常人之間血清、腦脊液和腦組織中趨化因子及其受體水平存在顯著差異[32]。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)超過(guò)50種趨化因子,并根據(jù)N端半胱氨酸殘基的數(shù)目和間距分為四個(gè)家族:CXC(α),CC(β),CX3C(δ)和C(γ)。

    CX3CL1是CX3C家族中唯一的成員,由單核細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞以及幾種CNS細(xì)胞分泌。在CNS中,CX3CL1主要在海馬神經(jīng)元中表達(dá),在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較少,小膠質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)CX3CL1[33]。CX3CR1是CX3CL1的受體。有學(xué)者認(rèn)為,AD病人中Aβ的沉積是由于小膠質(zhì)細(xì)胞攝取原纖維Aβ的能力增強(qiáng)以及CX3CL1通過(guò)CX3CR1信號(hào)傳導(dǎo)降低了小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用[34]。AD中CX3CL1的表達(dá)顯著下降,與AD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。CX3CL1/CX3CR1可通過(guò)直接或間接調(diào)節(jié)神經(jīng)元受體,通過(guò)控制炎性細(xì)胞因子釋放和突觸可塑性及認(rèn)知功能來(lái)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。因此,靶向CX3CL1和(或)CX3CR1可為治療AD提供新的機(jī)會(huì)。

    CCL2是MCPs中的一員,可以在創(chuàng)傷、感染、缺血后募集單核細(xì)胞對(duì)組織產(chǎn)生損害。Aβ可以在體內(nèi)外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生CCL2,過(guò)量的CCL2可以調(diào)節(jié)其他炎癥介質(zhì)如IL-8、NO等,從而觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。CCL2/CCR2誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為小膠質(zhì)細(xì)胞,使其通過(guò)血腦屏障從血液中進(jìn)入大腦,從而進(jìn)一步擴(kuò)大AD的神經(jīng)炎癥[35]。在MCI與AD病人早期,腦脊液中的CCL2與外周血清中的CCL2均增加,在AD病人晚期,腦脊液中的CCL2依舊保持高水平,而外周血中的CCL2表達(dá)降低。因此高水平的CCL2可以作為AD早期的生物標(biāo)記物。

    6 總結(jié)

    AD是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病,多種炎癥因子如IL、TNF、IFN與趨化因子等被認(rèn)為在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用,導(dǎo)致神經(jīng)損傷、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化與細(xì)胞凋亡。不同的炎癥因子在AD進(jìn)展的不同階段,腦脊液與外周血清中的含量也不同,并且許多學(xué)者的研究結(jié)果相互矛盾。因此,為了研究炎癥因子與AD之間的相互作用,需要進(jìn)一步通過(guò)大樣本研究來(lái)闡明它們的作用機(jī)制,為炎癥因子作為AD治療的靶向治療策略進(jìn)一步提供參考。

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