高血糖與阿爾茨海默病關(guān)系研究進(jìn)展

阿爾茨海默病(AD)是一種以記憶能力逐漸下降和認(rèn)知功能進(jìn)行性減退為主要特征,多發(fā)生在老年人中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。由于近期記憶喪失和遠(yuǎn)期記憶進(jìn)行性減退,AD病人的生活自理能力逐年下降,不僅影響其晚期生活質(zhì)量,而且給家人和社會(huì)帶來了沉重的護(hù)理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而,對(duì)于AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,其原因之一可能為糖代謝障礙[1]。目前,臨床上已有許多關(guān)于高血糖可以加速老年人認(rèn)知功能障礙的報(bào)道[2-3]。由于AD臨床期病程不可逆轉(zhuǎn),早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)十分重要。進(jìn)一步探討AD與高血糖之間的相互關(guān)系,對(duì)深入理解AD的發(fā)病機(jī)制及尋找AD新的有效治療方法具有十分重要的意義。因此,本文就高血糖與AD的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 AD的發(fā)生機(jī)制

AD的具體發(fā)病機(jī)制仍未闡明,基本病理特征包括老年斑形成，神經(jīng)細(xì)胞的缺失，tau蛋白過度糖基化、磷酸化和泛素化等異常修飾,tau蛋白過磷酸化后發(fā)生折疊聚集而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)和海馬椎體細(xì)胞顆粒空泡變等[4-5]。腦內(nèi)葡萄糖代謝異?？赡苁钦T發(fā)AD的病因之一[6-7]。研究發(fā)現(xiàn),高血糖能夠?qū)ρ墚a(chǎn)生直接毒性作用[8]。此外,糖尿病病人體內(nèi)存在胰島素抵抗(IR)現(xiàn)象,而IR能夠?qū)е乱葝u細(xì)胞以及神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、外周及中樞糖代謝障礙、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等[9]。

2 高血糖對(duì)AD的影響

老年人體內(nèi)血糖升高時(shí),胰島素競(jìng)爭性結(jié)合胰島素降解酶,導(dǎo)致胰島素降解酶水平下降。胰島素降解酶是一種金屬蛋白酶,主要存在于人體大腦、肝臟和肌肉組織中,能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(Aβ)水平。大腦內(nèi)胰島素降解酶下降時(shí),會(huì)導(dǎo)致Aβ大量聚集,促進(jìn)老年斑形成和血管淀粉樣變,加速AD的發(fā)生[10-11]。tau蛋白在糖原合成激酶3的作用下過度磷酸化,形成AD的基本病理特征。而血糖水平的升高能夠增加糖原合成激酶3的活性,進(jìn)而提高tau蛋白過度磷酸化的水平,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生損傷作用。長期高血糖還能夠降低胰島素受體的敏感性。大腦中的胰島素受體主要存在于海馬區(qū)和部分皮層,而海馬區(qū)域的胰島素活動(dòng)對(duì)記憶有明顯影響,當(dāng)胰島素受體敏感性下降時(shí),胰島素生物效應(yīng)相對(duì)下降,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞以及記憶、學(xué)習(xí)等智能活動(dòng)產(chǎn)生消極影響,導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能下降[12-14]。此外,高血糖導(dǎo)致生物大分子與葡萄糖等還原糖反應(yīng)產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物增多。糖基化終末產(chǎn)物具有高度交聯(lián)、不可逆性等特點(diǎn),能夠促進(jìn)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)一氧化氮合酶和炎癥細(xì)胞因子分泌,導(dǎo)致神經(jīng)元損傷,引起糖尿病腦病、認(rèn)知功能損害[15]。糖基化終末產(chǎn)物具有直接細(xì)胞毒性,促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[16]。糖基化終末產(chǎn)物還可使tau蛋白糖化,修飾tau蛋白和Aβ,加速NFTs的形成,參與AD特征性病理形成[17]。

3 血糖指標(biāo)在AD檢測(cè)中的變化

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高血糖會(huì)使AD患病率增加[8],對(duì)血糖指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)能夠提示AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。王志娟等[18]對(duì)老年人血糖指標(biāo)水平與AD的相關(guān)性進(jìn)行分析研究,結(jié)果表明AD病人血清胰島素降解酶水平和正常老年人存在顯著差異，血清胰島素降解酶與AD顯著相關(guān)。此外,劉梅等[19]通過血糖分析儀和離子交換液相色譜法檢測(cè)發(fā)現(xiàn),AD病人空腹血糖水平及糖化血紅蛋白水平較正常老年人均顯著提高。

4 血糖調(diào)節(jié)藥物在AD中的作用

目前,多項(xiàng)研究表明通過胰島素、二甲雙胍、胰高血糖素樣肽1、羅格列酮、促胰島素分泌激素等對(duì)血糖進(jìn)行調(diào)節(jié),能夠不同程度地降低AD的發(fā)生率[20]。研究發(fā)現(xiàn)胰島素可通過多種途徑控制Aβ含量,抑制tau蛋白磷酸化,減少AD發(fā)生。胰高血糖素樣肽1與胰島B細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合后能夠促進(jìn)胰島素分泌,增加組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,同時(shí)減少胰高血糖素分泌。此外,動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽1可通過降低腦內(nèi)的Aβ負(fù)荷,減輕Aβ相關(guān)氧化應(yīng)激損傷所致的神經(jīng)細(xì)胞毒性[21-22]。羅格列酮能夠增強(qiáng)胰島素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞,特別是神經(jīng)接頭部分的保護(hù)作用。促胰島素分泌激素可以使腦組織內(nèi)內(nèi)源性的Aβ水平明顯下降,改善AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的突觸傳遞可塑性和減少淀粉樣斑塊的形成[23-24]。血糖調(diào)節(jié)相關(guān)藥物在改善血糖的同時(shí)降低AD的發(fā)生率,在糖尿病合并AD病人的預(yù)防和治療中前景廣闊[25]。

綜上所述,高血糖是導(dǎo)致認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性病變的重要機(jī)制之一。對(duì)老年人進(jìn)行血糖相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)和認(rèn)知功能測(cè)試評(píng)分,早期發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙并進(jìn)行干預(yù)對(duì)AD的防治具有重要意義。明確高血糖對(duì)認(rèn)知功能的影響,更深入地理解血糖與AD之間關(guān)系,是科研工作者的重要工作內(nèi)容之一。