中藥重樓的抗炎作用機制研究進展

熊偉+陳思如+修光輝

摘要：重樓為臨床常用中藥，其多種活性成分在體內(nèi)外具有抗炎作用，表現(xiàn)在免疫調(diào)節(jié)、抗氧化作用以及對炎癥細胞和因子、下丘腦-垂體-腎上腺軸、細胞凋亡、凝血/纖溶系統(tǒng)的影響，呈現(xiàn)出多成分、多靶點、多途徑的起效方式，筆者就近年來中藥重樓抗炎活性成分的藥理機制作一綜述。

關(guān)鍵詞：重樓；抗炎作用；活性成分；機制

中圖分類號：R285文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2018）01-0092-03

重樓（Rhizoma Paridis）為臨床常用中藥，又名燈臺七、草河車、蚤休、枝花頭、白甘遂、海螺七等，主要來源為百合科重樓屬植物云南重樓和七葉一枝花的干燥根莖[1]。重樓屬植物全世界約有24種10變種[2]，主要分布在歐亞大陸溫熱帶地區(qū)，我國種類最多，擁有19種18變種[3]，主要分布在云貴高原至邛崍山區(qū)，以云南、四川、貴州等地較為豐富，是云南白藥[4]、重樓克感滴丸[5]、宮血寧膠囊[6]等藥品的主要成分，也是中藥組方重樓薺菜生化湯、連休蜈蚣地龍湯、清熱解毒通淋湯的組成成分?！兜崮媳静荨酚涊d“為外科之至藥，主治一切無名腫毒，攻各種瘡毒癰疽，發(fā)背痘疔等癥最良”。姚勤等[7]采用耳腫法及毛細管通透性法觀察不同劑量重樓醇提物的抗炎作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大、中劑量的重樓醇提物對二甲苯所致的耳廓腫脹及醋酸所致的毛細血管滲漏有明顯的抑制作用。臨床研究顯示，重樓在抗炎方面具有抑菌[8，9]、抗病毒[5]、抗寄生蟲[10]、器官保護[11]等功效。隨著中國傳統(tǒng)醫(yī)藥不斷發(fā)展，中藥重樓的抗炎特性逐步被重視，本文就近年來中藥重樓抗炎活性成分的藥理機制作一綜述。

1重樓的抗炎活性成分

重樓的主要成分包括甾體皂苷（Rhizoma Paridis saponins，RPS）、蛻皮激素、甾醇、多糖、黃酮及脂肪酸酯等，還富含β-氨基異丁酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、絲氨酸、天冬氨酸及 Mg，Ca等微量元素[1-3，12]。其中RPS為主要活性成分，已分離的約72種[12]，按苷元的不同分為薯蕷皂苷（diosgenin）和偏諾皂苷（pennogenin）糖苷，并以薯蕷皂苷為主，主要分布在重樓須根中，地上部分僅果皮和葉片中含有[13]。因薯蕷皂苷類重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ和偏諾皂苷類重樓皂苷Ⅵ、Ⅶ含量較高，活性較強，易于檢測，常作為重樓質(zhì)控指標[1]。據(jù)報道[8]，皂苷元的生物活性與其C-3位連接糖的數(shù)目及連接位置和類型有關(guān)，并隨糖鏈的延長和支鏈的增加而增強。重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 可誘導小鼠淋巴細胞增殖效應(yīng)，促進小鼠粒/巨噬細胞克隆形成細胞（GM-CFC）活化，增強細胞吞噬能力[14]。β-蛻皮激素、鞣質(zhì)、葉多糖（PPLPs）也具有抑菌及免疫調(diào)節(jié)活性。此外，滇重樓內(nèi)生真菌可誘導生成萬古霉素衍生物，直接參與抗炎反應(yīng)[15]；重樓還可刺激糖皮質(zhì)激素分泌，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）間接參與抗炎反應(yīng)[4]。

2重樓的抗炎作用機制

2.1對炎癥細胞的影響楊黎江等[14]利用重樓偏諾皂苷PHAC-A和薯蕷皂苷PHAC-B 連續(xù)灌服小鼠測定腹腔巨噬細胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)，發(fā)現(xiàn)兩者均能促進小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬作用，并以PHAC-A作用更強。門玉芝等[5]研究證實，連續(xù)灌服大、中劑量的重樓液可增加小鼠淋巴細胞E-花環(huán)的形成數(shù)。王娟等[16]利用重樓皂苷Ⅱ（PSⅡ）干預 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）功能，發(fā)現(xiàn)PSⅡ能明顯升高TGF-β和IL-10水平，從而抑制抗原呈遞細胞（APC）和效應(yīng)性T細胞功能，調(diào)節(jié) Th1/Th2 細胞失衡，提高 CD4+CD25+Treg的免疫抑制功能；此外，PSⅡ還能增強小鼠自然殺傷細胞（NK）活性，誘導干擾素（IFN）產(chǎn)生。張霄霖等[17]通過重樓治療大鼠哮喘模型，發(fā)現(xiàn)大鼠外周血清IgE水平降低，嗜酸性粒細胞（EOS）比例減少，病理切片見氣管腔內(nèi)及氣管壁炎性細胞浸潤減少。

2.2對炎癥因子的影響核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）作為體內(nèi)重要的炎癥因子，能與多種細胞因子、黏附因子基因啟動子部位的κB位點相結(jié)合，導致TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、細胞間黏附因子-1（ICAM-1）和P-選擇素等炎癥基因過度表達，從而參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[18]。黃谷香等[19]采用陽離子化牛血清白蛋白（C-BSA）復制大鼠膜性腎病（MN）模型，連續(xù)灌服重樓濃縮煎劑治療后，發(fā)現(xiàn)腎組織中NF-κB p56蛋白及mRNA表達明顯減少，從而減輕腎小球基底膜免疫復合物沉積和細胞外基質(zhì)分泌。Yang M等[11]研究也證實PSⅡ抑制NF-κB激活。據(jù)報道[20，21]，利用重樓總皂苷（RPTS）灌胃治療多發(fā)骨折-脂多糖兩次打擊所致的大鼠膿毒癥并急性肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)血清中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6 水平與對照組相比顯著下降。龍劍文等[22]研究也證實PSⅠ可抑制IL-17、IL-8的分泌。

2.3免疫調(diào)節(jié)作用劉功成等[23]利用PPLPs干預D-半乳糖注射誘導的小鼠衰老模型，發(fā)現(xiàn)其可顯著上調(diào)脾臟免疫相關(guān)基因T-bet、GATA-3 mRNA表達水平，其中T-bet 可促進Th1分化成熟并分泌IL-2、TNF-α、INF-γ，作用于巨噬細胞、NK細胞、細胞毒性T淋巴細胞，從而發(fā)揮細胞免疫功能；GATA-3可促進Th2分化成熟并分泌IL-10、IL-4，進而刺激B淋巴細胞增殖分泌，參與輔助體液免疫。有研究[5]通過淋巴細胞E-花環(huán)實驗，發(fā)現(xiàn)重樓液可增強小鼠非特異性免疫及細胞免疫功能。

2.4抗氧化作用機體內(nèi)氧自由基過量，一方面可誘導多種促炎因子形成，上調(diào)炎癥反應(yīng)，另一方面可產(chǎn)生直接細胞毒性和鈣超載，致細胞損傷。李燾[24]運用DPPH自由基清除活性、β-胡蘿卜素-亞油酸漂白體系、FeCl3/K3Fe（CN）6 體系以及O2-清除活性等四種體外抗氧化評價體系，測定滇重樓與七葉一枝花提取物的抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)兩者均有抗氧化活性，并以七葉一枝花更強。據(jù)報道[23]，PPLPs能提高脾臟總超氧化物歧化酶（T-SOD）、銅鋅超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶活性，抑制丙二醛（MDA）的產(chǎn)生和積累，拮抗機體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化，從而減輕氧自由基對機體組織造成的氧化損傷。Yan S等[25]證實RPS可通過促進細胞凋亡和細胞周期阻滯，抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）通路。Shen S 等[26]改良重樓多糖提取技術(shù)，發(fā)現(xiàn)純化的多糖對DPPH自由基、羥基和超氧自由基在體外具有很強的抗氧化作用。高云濤等[27]發(fā)現(xiàn)RPTS在體外能減輕羥基引起的DNA氧化損傷。endprint

2.5對HPA軸的影響下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸是重要的抗炎途徑，通過分泌CRH、ACTH促進腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素，進而調(diào)控炎癥反應(yīng)。陶娜等[4]運用主要成分含重樓的云南白藥治療潰瘍性結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)其能促進糖皮質(zhì)激素的釋放，從而有效抑制炎癥遞質(zhì)的釋放、毛細血管滲漏、白細胞游走，并能顯著增強吞噬細胞的吞噬功能。

2.6內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細胞凋亡受損細胞在體內(nèi)裂解死亡會釋放一系列促炎因子，進而激發(fā)炎癥反應(yīng)。Zhang C等[28]研究顯示PSⅦ可通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，并激活JNK信號通路，誘導Bcl-2磷酸化使Bax蛋白表達增加，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導的細胞凋亡，以消除受損細胞。此外，重樓總皂苷的抗氧化作用可抑制正常細胞的鈣超載，從而可抑制正常細胞凋亡[27]。

2.7對凝血/纖溶系統(tǒng)的影響炎癥反應(yīng)可以激活機體的凝血功能系統(tǒng)，并伴發(fā)纖溶系統(tǒng)功能下降和凝血因子的消耗，從而導致凝血/纖溶系統(tǒng)功能紊亂，纖維蛋白在微血管的沉積，使組織低灌注和臟器功能障礙。重樓皂苷除抗炎作用外，還具有止血[6]、抗纖維化作用[29]，可能對炎癥反應(yīng)介導的凝血/纖溶系統(tǒng)功能紊亂有抑制作用。重樓還可促進血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達，誘導血管內(nèi)皮細胞生成，加速血管的生長，進而改善局部微循環(huán)、消除組織充血水腫[30]。

3小結(jié)

炎癥反應(yīng)的病生機理極為復雜，炎癥因子通過神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌系統(tǒng)及信號轉(zhuǎn)導通路鏈接網(wǎng)絡(luò)之間的各要素，呈現(xiàn)出多學說、多機制、多通路的特點。中藥重樓抗炎活性成分在體內(nèi)外也具有多成分、多靶點、多途徑的起效方式，表現(xiàn)在免疫調(diào)節(jié)、抗氧化作用以及對炎癥細胞和因子、HPA軸、細胞凋亡、凝血/纖溶系統(tǒng)的影響。隨著傳統(tǒng)醫(yī)藥的發(fā)展，中藥重樓的抗炎特性逐步得到認識和使用，臨床可應(yīng)用于抑菌、抗病毒、抗寄生蟲及器官保護等。進一步研究重樓的抗炎作用機制，揭示其藥理本質(zhì)，對指導臨床用藥具有深遠的現(xiàn)實意義。

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（收稿日期：2017-09-12）endprint