卵巢癌早期篩查的血清腫瘤標(biāo)志物研究進(jìn)展

向 姣，孫繼福，李艷春，李妮娜，薛小乖，李曉燕

（昆明市呈貢區(qū)烏龍街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,云南 昆明 650000）

卵巢癌是發(fā)生于卵巢的惡性腫瘤，其發(fā)病率占婦女生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的25%～30%[1]，僅次于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮體癌，但其死亡率卻居第一位[2]。70%～80%的患者因產(chǎn)生癥狀初診時(shí)，已屬晚期，失去了最佳治療時(shí)機(jī)，5年生存率僅為20%～30%[3]。如果卵巢惡性腫瘤早期得以診斷，通過手術(shù)切除、化療，90%左右的患者可以得到痊愈，其遠(yuǎn)期生存率將顯著提高[4]。然而，目前臨床上尚缺乏對(duì)早期卵巢癌的特異性篩查手段。近年來，一些新型的腫瘤標(biāo)志物及多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在卵巢癌的早期篩查中發(fā)揮了重要作用。本文就血清腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌早期篩查中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CA125與其他標(biāo)志物的聯(lián)合檢測

1.1 CA125與骨橋蛋白（OsteoPontin，OPN）聯(lián)合檢測

據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%的上皮性卵巢癌患者血清CA125升高，但不是所有的卵巢癌患者CA125水平都會(huì)升高[5],如子宮內(nèi)膜異位癥、婦科炎癥、卵巢囊腫、盆腹腔結(jié)核、胰腺炎等狀況，也有可能出現(xiàn)假陽性[6]。CA125與病程進(jìn)展密切相關(guān)，臨床常用于監(jiān)測卵巢癌病情和評(píng)估療效[7]。有人研究發(fā)現(xiàn)血清CA125可早于卵巢癌早期癥狀表現(xiàn)之前1年增高，臨床可用于早期卵巢癌篩查[8]。骨橋蛋白（osteoPontin，OPN）是1979年Senger等首次報(bào)道與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)的一種包含RGD整合素結(jié)合區(qū)的磷酸化糖蛋白，稱之為轉(zhuǎn)化相關(guān)性磷酸蛋白，可廣泛分布于各種組織中。Tilli等研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，OPN在血液中呈高表達(dá)[9]。賈懷生報(bào)道，CA125和OPN聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的陽性率為93.33%，明顯高于CA125的74.44%及OPN的76.67%，且聯(lián)合檢測在早期卵巢癌優(yōu)于晚期卵巢癌[10]。

1.2 CA125與CEA、CA19-9、CA24-2聯(lián)合檢測

癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）是從結(jié)腸癌和胚胎組織中提取的一種腫瘤相關(guān)抗原，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在肝癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌等消化道腫瘤及肺癌、泌尿系腫瘤中較為常見，但僅有40.0%的早期卵巢癌患者CEA水平升高，中期卵巢癌患者的CEA水平升高則較為明顯[11,12]，臨床上多用于聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物輔助診斷。何晶晶等報(bào)道顯示CA125、CEA、CA19-9、CA24-2聯(lián)合檢測的敏感性和特異性分別為88.81%和78.20%，顯著高于任一單獨(dú)檢測及其他幾種聯(lián)合檢測方式[13]。

1.3 CA125與癌胚抗原 (carcino-embryonic antigen，CEA)、甲胎蛋白（α-fetoProtein，AFP）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）聯(lián)合檢測

劉宏濤等以CA125＞35U/mL，CEA＞5ng/mL，AFP＞20ng/mL，SF＞219μg/L為陽性，發(fā)現(xiàn)血清CA125單獨(dú)檢測的陽性率為71.7%，特異度高達(dá)93.9%；CA125與CEA、AFP、SF四種聯(lián)合檢測的靈敏度高達(dá)88.7%，特異度為91.8%，其特異度與CA125無差異，但靈敏度卻顯著提高[14]。

1.4 CA125聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

石納玉等[15]回顧分析卵巢癌患者60例，通過受試者回歸曲線（ROC）法分析外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）診斷上皮性卵巢癌的臨界值，通過ROC曲線測定NLR診斷上皮性卵巢癌的臨界值2.8，敏感度為0.72、特異度為0.83，NLR聯(lián)合CA-125 診斷上皮性卵巢癌的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、正確診斷指數(shù)分別為：0.87、0.85、0.85、0.86、0.72。

1.5 CA125聯(lián)合人附睪蛋白4（human ePididymis Protein 4，HE4）

人類附睪蛋白4（HE4）本質(zhì)是一種小分子糖蛋白，最早在人類的附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，在女性則主要在生殖道上皮細(xì)胞中分泌、表達(dá)[16]。研究發(fā)現(xiàn)CA125聯(lián)合HE4檢測卵巢癌的敏感度和特異度均相對(duì)較高，其中楊曉曼回顧性分析卵巢癌患者60例，發(fā)現(xiàn)HE4+CA125聯(lián)合檢測的特異度、靈敏度均為93.33%，均高于單一檢測[17]。郝艷梅等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CA125和HE4聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的靈敏度為87.5%，特異度為90.1%，陽性預(yù)測值為80.1%，陰性預(yù)測值為88.9%，約登指數(shù)為0.776，均顯著高于單一檢測。徐雷[19]在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，CA125和HE4聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的敏感度、特異度分別為91.51%、83.96%，而CA125單項(xiàng)檢測的敏感度僅為60.38%，特異度為75.47%，HE4單項(xiàng)檢測的敏感度和特異度均僅為79.25%。高磊等[20]的研究中顯示，CA125聯(lián)合HE4檢測診斷卵巢癌的靈敏度為93.9%，特異度為75.8%，而CA125單項(xiàng)檢測的敏感度僅為89%，特異度為74.4%，HE4單項(xiàng)檢測的敏感度僅為85.7%，但特異度卻高達(dá)96.5%。劉清銀等[21]的研究結(jié)果顯示，CA125和HE4聯(lián)合檢測診斷卵巢癌，并聯(lián)時(shí)的靈敏度為81.11%，串聯(lián)時(shí)的特異度為98.57%，均優(yōu)于單一檢測指標(biāo)，提示并聯(lián)檢測有助于提高早期卵巢癌的篩查率，而串聯(lián)檢測有助于提高早期卵巢癌的確診水平。陳磊等在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)CA125和HE4聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的靈敏度為95.7%、特異度為91%、陰性預(yù)測值為96.2%和診斷準(zhǔn)確度為90.7%[22]。吳紅娟等研究結(jié)果顯示，其敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為88%、93%和91%,均高于血清HE4（81%、81%、82%）與CA125（73%、83%、83%）的單項(xiàng)檢測。此外,當(dāng)兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的檢測均為陽性時(shí),聯(lián)合檢測的特異度高達(dá)100%[23]。雷震山等研究發(fā)現(xiàn)CA125和HE4聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的敏感度為94.8%、特異度為84.8%，陽性率為92.8%，血清HE4（89.7%、93.0%、86.6%）與CA125（73%、83%、83%）的單項(xiàng)檢測，血清HE4診斷卵巢癌的敏感度為89.7%、特異度為93.0%、陽性率為86.6%，均高于CA125[24]，很顯然CA125和HE4聯(lián)合檢測的特異度和陽性率均高于單一檢測，但特異度低于二者的單獨(dú)檢測。

1.6 CA125、HE4聯(lián)合卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型指數(shù)

有研究表明ROMA與其他腫瘤標(biāo)志物相比可以更好地預(yù)測絕經(jīng)前后女性罹患卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)并提高其診斷率[25]。胡曉琳等研究發(fā)現(xiàn)血清CA125和HE4水平,以及兩者聯(lián)合計(jì)算得出的ROMA指數(shù)，診斷卵巢癌的靈敏度分別為83.3%、90.5%、92.9%，特異度分別為99.1%、96.6%、99.1%[26]。董動(dòng)麗等發(fā)現(xiàn)血清HE4、CA125水平和ROMA指數(shù)對(duì)卵巢癌診斷的靈敏度分別為71.43%、76.79%、89.28%，特異度分別為93.15%、53.42%、94.52%[27]。賴有行等發(fā)現(xiàn)，HE4診斷卵巢癌的敏感度為92.7%、特異度為81.7%、陽性預(yù)測值為82.2%、陰性預(yù)測值為92.4%,均高于CA125，聯(lián)合計(jì)算的ROMA指數(shù)的敏感度為96.4%、特異度為85%、陽性預(yù)測值為85.5%、陰性預(yù)測值為96.4%[28]，均高于單一檢測值。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)相較其他病理學(xué)分型卵巢癌患者，血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)在卵巢漿液性腺癌和卵巢黏液性腺癌患者中升高最為顯著，在卵巢癌患者中HE4與分期的相關(guān)性高于CA125和ROMA，三者水平均與分期成正相關(guān)[29]。閆麗雋等發(fā)現(xiàn)，相較血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)，ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的敏感度和陰性預(yù)測值最高，分別為93.1%和91.32%，HE4診斷卵巢癌的特異度和陽性預(yù)測值及準(zhǔn)確度最高，分別為98.9% 和98.71%及90.467%[30]。

以上研究表明，ROMA指數(shù)具有很好的靈敏度和特異度，因此檢測血清 CA125和HE4，同時(shí)結(jié)合ROMA值可以提高對(duì)卵巢癌的診斷。

1.7 CA724聯(lián)合AFP

馮利等在研究中發(fā)現(xiàn)血清CA724 、AFP水平與卵巢癌FIGO分期成正相關(guān)，血清CA724聯(lián)合AFP檢測診斷卵巢癌的靈敏度為86.0% 、特異度為89.0% 、漏診率為14.0% 、誤診率為11.0%[31]。

1.8 CA125聯(lián)合HE4、IL-17

研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期上皮性卵巢癌，HE4和IL-17的診斷靈敏度分別為88.2 %、82.4%，HE4與IL-17聯(lián)合后靈敏度無變化，但CA125聯(lián)合HE4、IL-17聯(lián)合后可以將靈敏度提高到94.1%，漏診率下降到5.9%[32]。只是該研究病例數(shù)少，有待大樣本研究進(jìn)一步確認(rèn)。

1.9 CA125聯(lián)合LPA、TSGF

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CA125聯(lián)合LPA、TSGF檢測的靈敏度約為75%，特異度約為72%，均遠(yuǎn)高于單項(xiàng)檢測和兩兩聯(lián)合檢測[33～35]。

1.10 CA125聯(lián)合HE4、TSGF

有研究表明血清HE4、CA125及TSGF水平與卵巢癌分期正相關(guān)，卵巢癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的患者中血清HE4、CA125及TSGF水平均顯著升高[36]，這與劉朝玉等報(bào)道一致[37]。CA125聯(lián)合HE4、TSGF檢測的敏感度高達(dá)93.3%、陽性預(yù)測值為89.2%、陰性預(yù)測值高達(dá)94.1%，診斷效率高達(dá)91.4%，均顯著高于單項(xiàng)檢測，聯(lián)合檢測的特異度為88.6%，與單項(xiàng)檢特異度最高的HE4（90.1%）相當(dāng)[37]。李楠等研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4、TSGF聯(lián)合檢測對(duì)卵巢癌診斷的敏感度和陰性預(yù)測值分別為88.2%、82.1%，均高于單項(xiàng)檢測，且高于HE4、CA125聯(lián)合檢測[38]。目前的研究表明CA125聯(lián)合HE4、TSGF 診斷卵巢癌的敏感度、特異度及診斷效率均接近或高于90%，有望成為卵巢癌早期診斷的最有效方法之一。

1.11 CA125聯(lián)合miR-21 和 miR-203

曾玉等報(bào)道顯示上皮性卵巢癌患者血清miR-21和miR-203表達(dá)水平明顯升高，其表達(dá)量與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病理類型和CA125水平無關(guān)，而與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。CA125聯(lián)合miR-21和miR-203檢測卵巢癌的靈敏度最達(dá)95.00%，但特異度較低，為52.38%，適用于早期卵巢癌的篩查。相比較而言，CA125單獨(dú)檢測的靈敏度僅為70%，但特異度卻高達(dá)82.50%[39]。

2 腫瘤標(biāo)志物CA50/CA724含量比值

霍熾文等采用受試者特征曲線（ROC）法分析CA50/CA724在診斷卵巢癌的敏感度與特異性，結(jié)果41例經(jīng)病檢被診斷為卵巢癌，占56.16%。CA50/CA724比值診斷OC的敏感度為79.3%，特異度為80.6%[40]。

3 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（IGFBP-7）

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（IGFBP-7）在多種惡性腫瘤中均有表達(dá)。體外研究表明，IGFBP-7可抑制包括乳腺癌、前列腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞生長[41]。陳蘋等研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-7在卵巢癌患者中的陽性表達(dá)率高達(dá)96.67%，而健康者中IGFBP-7的陽性表達(dá)率僅為13.33%，而且IGFBP-7與卵巢癌惡性程度成正相關(guān)，Ⅱ級(jí)卵巢癌IGFBP-7陽性表達(dá)率為93.73%，Ⅲ級(jí)更是高達(dá)100%[42]。

4 血漿溶血磷脂酸（lysobisPhosPhatidic acids，LPA）

血漿溶血磷脂酸（LPA）是一種多功能磷脂分子，對(duì)細(xì)胞的生長、增殖、分化及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞產(chǎn)生多種影響。有學(xué)者研究表明LPA水平與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[43]。高潔凡報(bào)道，卵巢癌患者血漿LPA水平顯著升高，診斷卵巢癌的敏感度為88.6%，特異度為83.3%[44]。其單獨(dú)檢測診斷卵巢癌的敏感度及特異度均相對(duì)不高，未來LPA聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測提高診斷卵巢癌的敏感度及特異度值得期待。

5 血清miR-191

有研究表明，miRNA在包括肝癌、胃癌、前列腺癌、肺癌等多種腫瘤組織中表達(dá)異常，臨床多用于檢測腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[45]。在卵巢癌中的相關(guān)報(bào)道較少，國內(nèi)高桂卿等發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌患者血清miR-191的含量顯著升高。相較于手術(shù)－病理分期期別早和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)－病理分期期別晚及合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血清miR-191含量升高更為顯著，其診斷卵巢癌的靈敏度為84.7%、特異度為83% ，95%置信區(qū)間（CI）為0.771～0.928[46]，如何能進(jìn)一步提高診斷的靈敏度及特異度，或許與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測將會(huì)有新的、更為可觀的前景。

6 胸苷激酶1

胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）是細(xì)胞周期S期（合成期）的一種特殊激酶，是癌變細(xì)胞DNA合成必需的前體物質(zhì)。葉偉等發(fā)現(xiàn)，上皮性卵巢癌患者的胸苷激酶1濃度明顯升高，且與卵巢癌臨床分期成正相關(guān)[47]。趙儷梅等發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者血清TK-1水平（4.89±1.85Pmol/L）遠(yuǎn)高于卵巢良性腫瘤患者（0.59±0.23 Pmol/L及健康對(duì)照組（0.61±0.20Pmol/L）且血清TK-1與卵巢癌臨床分期成正比[48]。但對(duì)于早期卵巢癌篩查和診斷而言，血清TK-1閾值為何尚無定論，仍需大樣本臨床研究進(jìn)一步明確。

7 血清胃癌單克隆抗體（gastric cancer monoclonal antibody，MG7-Ag）

MG7-Ag是一種腫瘤相關(guān)抗原，在卵巢黏液性癌及惡性畸胎瘤患者中高表達(dá)[49]，對(duì)卵巢上皮癌有較好的診斷價(jià)值[50]，于鳳玲報(bào)道卵巢癌患者M(jìn)G7-Ag陽性檢出率達(dá)37%，明顯高于良性腫瘤組及正常體檢組，其中卵巢黏液性癌MG7-Ag陽性表達(dá)率為57.14%，顯著高于卵巢漿液性癌的31.03%[51]。由此可見，卵巢癌患者血清MG7-Ag的陽性表達(dá)率并不高，單獨(dú)檢測診斷卵巢癌的敏感度必然較低，未來與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的前景值得期待。

8 小 結(jié)

到目前為止，許多腫瘤標(biāo)志物的升高并不是卵巢癌患者所獨(dú)有的，其他惡性腫瘤也可導(dǎo)致多腫瘤標(biāo)志物水平升高。目前，一些具有潛在應(yīng)用價(jià)值的血清學(xué)標(biāo)志物相繼被發(fā)現(xiàn)，但這些腫瘤生物標(biāo)志物的單項(xiàng)檢測在診斷卵巢癌的靈敏度和特異度方面依然較低。未來需要大量高質(zhì)量研究來不斷探索和優(yōu)化多種腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合檢測對(duì)卵巢癌進(jìn)行早期診斷，進(jìn)一步探討其聯(lián)合診斷的應(yīng)用價(jià)值，其前景值得期待。