腸道菌群紊亂與慢性炎癥性皮膚病的研究進(jìn)展

孫超楠，沈 柱

現(xiàn)已證實(shí)，腸道共生菌群與宿主的消化吸收、營養(yǎng)代謝、免疫炎癥等關(guān)系密切，相當(dāng)于是與人體共生的一類重要“器官”，有時(shí)甚至對疾病的發(fā)生、發(fā)展起到?jīng)Q定性作用[1]。人體內(nèi)腸道菌群種類約1000種，細(xì)胞數(shù)量達(dá)到1014，所含基因數(shù)目近似于人體基因組的百倍[2]。腸道菌群組成的改變、細(xì)菌代謝活性的變化或菌群局部分布的變化均可引起菌群紊亂。紊亂的腸道菌群可通過腸肝軸、腸腦軸、腸皮膚軸等參與炎癥、感染、過敏性疾病及癌癥等發(fā)病，因此可用“牽一發(fā)而動(dòng)全身”來形容腸道菌群的作用。皮膚作為人體最大的器官，被覆于整個(gè)體表，雖看似與腸道菌群遙不可及，但近年來大量研究表明，腸道菌群紊亂與銀屑病、玫瑰痤瘡、特應(yīng)性皮炎等慢性炎癥性皮膚病的病程發(fā)展有著密切關(guān)系。

1 腸道菌群概況

1.1 腸道菌群的建立及作用

胎兒所處的外環(huán)境即子宮內(nèi)相對無菌，腸道內(nèi)無微生物定植，輔助性T淋巴細(xì)胞2（helper T cell，Th）應(yīng)答在其免疫環(huán)境中占優(yōu)勢。分娩時(shí)，母體陰道及外界的細(xì)菌迅速進(jìn)入嬰兒體內(nèi)定植。分娩、喂養(yǎng)方式及母體孕期是否使用抗生素等決定了嬰兒體內(nèi)微生物定植模式。兩歲以后，Th1將逐漸取代Th2在免疫環(huán)境中占優(yōu)勢。此階段，若腸道菌群異常，可使轉(zhuǎn)換受阻，Th2仍占優(yōu)勢[3]。由此可見，腸道菌群在機(jī)體早期就已展現(xiàn)出重要作用。

腸道菌群總重量不到1.5 kg，但在很大程度上影響著人體的運(yùn)轉(zhuǎn)。目前已知的腸道菌群基本作用是完成宿主自身難以實(shí)現(xiàn)的生理功能，主要表現(xiàn)在代謝、內(nèi)分泌和免疫3個(gè)方面。在代謝方面，腸道菌群可以單獨(dú)或與宿主共同代謝宿主自身不能利用的物質(zhì)，產(chǎn)生小分子及能量，例如短鏈脂肪酸。在內(nèi)分泌方面，腸道菌群可以分泌多數(shù)有益于人體的小分子，其中包括兒茶酚胺等具有內(nèi)分泌效應(yīng)物質(zhì)[4]。在免疫方面，腸道菌群可以通過影響多達(dá)人體70%的免疫細(xì)胞和免疫球蛋白來調(diào)控人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟。

1.2 腸道菌群紊亂

人體內(nèi)存在腸肺軸、腸肝軸、腸腦軸、腸骨軸以及腸皮膚軸，因此腸道菌群紊亂引發(fā)的炎癥紊亂也可能會(huì)波及其他部位，甚至全身。研究表明在易感個(gè)體中，腸道菌群紊亂引發(fā)的局部以及系統(tǒng)性的慢性炎癥與自閉、哮喘、胰島素抵抗、肥胖、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、慢性疲勞綜合征等慢性病的發(fā)展關(guān)系密切[5-7]。

腸道菌群紊亂引發(fā)全身性炎癥的機(jī)制主要涉及到病原菌內(nèi)毒素入血誘發(fā)加劇炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory cell，Treg）數(shù)量/功能受阻，其對Th1、Th2和Th17等效應(yīng)細(xì)胞的應(yīng)答調(diào)控減弱等[8]。

此外，腸道菌群紊亂也會(huì)影響藥物代謝及疾病治療效果，不同個(gè)體對藥物的不同反應(yīng)也可能與體內(nèi)菌群的差異密切相關(guān)[9]。

2 腸道菌群紊亂與慢性炎癥皮膚病

2.1 腸道菌群紊亂與銀屑病

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，其反復(fù)發(fā)作與個(gè)體基因易感性和感染等內(nèi)外因素密切相關(guān)。目前，越來越多的證據(jù)提示，腸道菌群紊亂也參與到銀屑病的慢性復(fù)發(fā)病程。首先，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者胃腸道不適癥狀概率及并發(fā)炎性腸病概率均高于正常人群，后者反之亦然。其次，某些保護(hù)性有益菌（如普拉梭菌）在銀屑病和炎性腸病中均減少[10]。再次，腸道菌群的差異與宿主基因型關(guān)系密切，銀屑病和炎性腸病的易感基因存在一定的重疊[11,12]。同時(shí)，抗腫瘤壞死因子生物抗體等共同的有效治療進(jìn)一步支持他們部分重疊的發(fā)病機(jī)制假說[13]。調(diào)整飲食可幫助部分銀屑病患者恢復(fù)病情也是支持點(diǎn)。最后，研究已證實(shí)銀屑病患者腸道結(jié)構(gòu)功能異常，腸道炎癥相關(guān)自身抗體和炎性細(xì)胞浸潤顯著升高等[14]。由此推測，銀屑病與腸道菌群紊亂導(dǎo)致的免疫問題和全身炎癥可能相通，腸道菌群紊亂參與到銀屑病的慢性病程。

研究表明，銀屑病患者腸道菌群多樣性發(fā)生改變[15]?，F(xiàn)已明確，腸道細(xì)菌種類少的人群脂肪水平高，且更易處于低度炎癥狀態(tài)[16]。銀屑病患者腸道菌群多樣性不僅改變，部分菌群的分類也發(fā)生改變，如擬桿菌門（Bacteroidetes）的副擬桿菌屬（Parabacteroides）、厚壁菌門（Firmicutes）的普拉梭菌等在銀屑病患者腸道中顯著降低。與此對應(yīng)的，銀屑病患者糞便中短鏈脂肪酸（shortchain fatty acid，SCFA）的含量顯著降低[17]。SCFA缺乏或缺陷與物理屏障、細(xì)胞能量、營養(yǎng)代謝、免疫炎癥等相關(guān)，銀屑病SCFA中以醋酸和丙酸水平降低為主[18]。SCFA對Treg細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控Th1/Th2、Th17/Treg等若干免疫平衡的功能起到不可替代的促進(jìn)作用。厚壁菌門（Firmicutes）的某些屬種可通過SCFA的G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）43受體上調(diào)Treg細(xì)胞[19]。此外，SCFA-GPR43受體軸可抑制中性粒細(xì)胞的炎癥作用[20]。可見，腸道菌群紊亂與銀屑病關(guān)系密切，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

2.2 腸道菌群紊亂與玫瑰痤瘡

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為玫瑰座瘡的發(fā)生、發(fā)展與基因易感性、天然免疫、紫外線照射、微生物感染、皮膚屏障功能受損、血管神經(jīng)功能失調(diào)等多種因素有關(guān)。研究提示，腸道菌群紊亂可誘發(fā)或加重玫瑰痤瘡，尤其是丘疹膿皰型[21]。玫瑰痤瘡還與潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等胃腸道炎癥有關(guān)[22]。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展可能與胃腸道菌群紊亂亦有關(guān)。

多項(xiàng)研究顯示，玫瑰痤瘡患者在根除幽門螺桿菌（Helicobacter pyliri，HP）后病情得到改善，進(jìn)一步推測其發(fā)病可能與胃腸道菌群中的HP相關(guān)，但具體機(jī)制尚不完全清楚。初步研究表明，HP可增加氧化代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致患者體內(nèi)一氧化氮和胃泌素增加。兩者可共同促進(jìn)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素 -8（interleukin-8，IL-8）等炎癥因子的釋放。IL-8可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮及毛囊。所有這些毒性物質(zhì)均有可能進(jìn)入微循環(huán)系統(tǒng)，損傷血管內(nèi)皮，加重玫瑰痤瘡[23]。此外，另有研究顯示玫瑰痤瘡患者體內(nèi)Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）2、TLR4 和核轉(zhuǎn)錄因子 Kappa B（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）高度表達(dá)[24]，腸道菌群紊亂引發(fā)全身性炎癥機(jī)制中就包括腸道微生物通過TLR的模式識(shí)別而激活NF-κB等通路。由此可見，腸道菌群紊亂可能會(huì)引起或加重玫瑰痤瘡，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 腸道菌群紊亂與特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎是多種復(fù)雜因素共同作用所致的、偏向Th2（IL-4優(yōu)勢的Th2）的炎癥紊亂[25]。針對特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病的“衛(wèi)生假說”提出，腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育早期若未受到腸道微生物刺激，則會(huì)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的自然發(fā)育，Treg細(xì)胞發(fā)育不成熟，無法調(diào)節(jié)Th1/Th2等若干平衡[26]。由此可見，由腸道菌群紊亂誘發(fā)的免疫失衡可直接影響特應(yīng)性皮炎的發(fā)生、發(fā)展。

通過比較特應(yīng)性皮炎嬰兒和健康嬰兒的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)前者腸道內(nèi)梭狀芽胞桿菌含量相對較高，而健康嬰兒腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌含量更高（雖然亦有部分研究提示二者無明顯差異）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝色氨酸產(chǎn)物吲哚-3-甲醛可以通過抑制Th2型細(xì)胞因子分泌和IgE產(chǎn)生來緩解特應(yīng)性皮炎小鼠模型的皮膚炎癥[27]。具有臨床意義的是，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（成分為：長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌，4片/次，每日3次，共12周）可通過增加特應(yīng)性皮炎患者腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌菌群而改善病情并延緩復(fù)發(fā)[28]，這些嘗試為特應(yīng)性皮炎患者的慢性病程管理帶來了新希望。

3 展望

正常的腸道菌群適當(dāng)刺激和維持機(jī)體的免疫應(yīng)答。相反地，腸道菌群紊亂會(huì)使機(jī)體Th1/Th2、Th17/Treg等失衡，誘發(fā)或加重多種慢性炎癥性皮膚病。考慮到疾病特異性等因素，與疾病相關(guān)的核心菌群的研究將是臨床應(yīng)用前需要解決的關(guān)鍵問題?；驕y序分析、質(zhì)譜技術(shù)以及秀麗隱桿線蟲等模式生物等手段平臺(tái)將有助于明確腸道菌群紊亂與慢性炎癥性皮膚病之間“因因果果”[29,30]。這一方面臨床（前）研究的突破有望為臨床制定慢病管理方案提供更多參考，在原有治療基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)從“腸”計(jì)議、“腸”治久安。