代謝綜合征與肝移植的研究進(jìn)展

包玉娟，左祥榮（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）為一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，是導(dǎo)致糖尿病與心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，在普通人群中的發(fā)病率逐年升高，目前已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。既往MS對(duì)肝移植的影響并沒(méi)有得到重視，然而，隨著外科技術(shù)水平的提高及麻醉、重癥監(jiān)護(hù)、免疫抑制劑的進(jìn)步，肝移植受體的適應(yīng)人群不斷擴(kuò)大，移植后生存率不斷提高，無(wú)論是肝移植術(shù)前MS還是肝移植術(shù)后代謝綜合征（post liver transplantation metabolic syndrome，PTMS）發(fā)生率均明顯增加，而且都對(duì)肝移植受體的生存質(zhì)量具有重要影響，因而逐漸受到臨床醫(yī)生的重視。本文就此進(jìn)行綜述，以期為臨床肝移植的優(yōu)化管理提供參考。

1 MS的定義與危害

MS是肥胖、高血壓、糖和血脂代謝異常等多種危險(xiǎn)因素在個(gè)體內(nèi)共同作用的結(jié)果。自1998年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對(duì)MS首次定義以來(lái)，MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)已修訂多次，但幾十年來(lái)一直沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床最常用的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)是由2001年美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次指南（NCEP-ATP Ⅲ）提出的，該診斷標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單且易于記憶和運(yùn)用。2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）頒布了第一個(gè)全球統(tǒng)一定義，強(qiáng)調(diào)了中心性肥胖在MS中的核心地位。為了便于研究和學(xué)術(shù)交流，2009年IDF和國(guó)際心肺血液研究所（National Heart Lung and Blood Institute，NHLBI）、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）等六家學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布了相對(duì)統(tǒng)一的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得世界范圍內(nèi)對(duì)代謝綜合征的定義達(dá)成了新的共識(shí)。

MS是一種全球性健康問(wèn)題，據(jù)估計(jì)全球發(fā)病率約為25%并且有逐漸增加的趨勢(shì)［1］。在美國(guó)的發(fā)病率則高達(dá)33%［2］。MS是全世界公認(rèn)的導(dǎo)致心血管事件和心血管疾病相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素之一，而且MS也顯著增加心臟和非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期間的心血管、肺部、腎臟不良事件以及切口感染等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者醫(yī)療費(fèi)用增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)［3］。因此，臨床醫(yī)師需要充分認(rèn)識(shí)MS，做好MS的管理。

2 肝移植術(shù)前代謝綜合征

2.1 肝移植術(shù)前MS的發(fā)生率：過(guò)去認(rèn)為終末期肝病患者常常處于嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，MS發(fā)生率很低，加上術(shù)前準(zhǔn)確診斷MS比較困難，所以沒(méi)有引起足夠重視。2011年，Laish等［4］報(bào)道從1991年1月— 2007年12月，252例肝移植前受體，采用ATP Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)，MS發(fā)病率為5.4%。Iadevaia等［5］發(fā)現(xiàn)從1990 — 2010年，MS在術(shù)前肝移植受體中的發(fā)生率僅為6%。但事實(shí)上，肝移植受體移植前MS發(fā)生率逐年增加，F(xiàn)ussner等［6］研究發(fā)現(xiàn)，從1999 —2004年，肝移植受體MS的發(fā)生率從8%增加到22%。近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MS在肝移植受體移植術(shù)前的發(fā)生率為14.7～16.7%［7］。而最新來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的數(shù)據(jù)表明，MS在肝移植受體移植前的發(fā)病率可高達(dá)29.4%［8］，不僅歐美國(guó)家MS的發(fā)生率高，而且亞洲地區(qū)的發(fā)生率也明顯升高。新加坡地區(qū)報(bào)道MS在亞洲肝移植受體術(shù)前的發(fā)生率高達(dá)18.9%［9］。

肝移植受體移植前MS發(fā)生率增加的原因主要與以下因素有關(guān)：① MS在普通人群中發(fā)病率增加；② 隨著移植技術(shù)水平的不斷提高，肝移植適應(yīng)人群和適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，越來(lái)越多的老年患者能夠接受肝臟移植術(shù)，而老年患者容易合并高血壓、糖尿病等慢性疾病，MS的發(fā)生率高；③ 非酒精性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病率增加，越來(lái)越多的NAFLD患者接受肝移植，而NAFLD是MS在肝臟的表現(xiàn)［10］。

2.2 移植前代謝綜合征對(duì)肝移植受體的影響：MS增加非移植患者心血管相關(guān)病死率和全因病死率［11］。而心血管事件也是肝移植術(shù)后尤其是圍術(shù)期常見(jiàn)的并發(fā)癥，大多數(shù)心血管事件（70%）發(fā)生在圍術(shù)期，并且在移植受體總體病死率中有50%與心血管事件發(fā)生有關(guān)［12］，盡管導(dǎo)致肝移植受體發(fā)生心血管事件的原因很多，但是受體術(shù)前的基礎(chǔ)狀況尤其是慢性合并癥與圍術(shù)期心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。研究人員通過(guò)對(duì)美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心842例首次接受肝移植的成人受體的多因素回顧性分析發(fā)現(xiàn)，移植前MS是肝移植受體圍術(shù)期間新發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。PTMS是肝移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，與心血管事件密切相關(guān)［5］。研究表明移植前合并MS及其代謝組分（高血壓、糖尿?。┖鸵浦埠髴?yīng)用免疫抑制劑是PTMS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。因此，應(yīng)當(dāng)提高對(duì)肝移植前MS的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)管理，預(yù)防和減少相關(guān)并發(fā)癥。

3 PTMS

3.1 PTMS的發(fā)生率：PTMS在肝移植術(shù)后早期的發(fā)生具有時(shí)效性。Lunati等［13］對(duì)84例肝移植受體隨訪1年發(fā)現(xiàn)，移植前MS的發(fā)生率為16.6%，移植術(shù)后3、6、12個(gè)月的發(fā)生率分別為32.1%、35.7%、39.5%。Fussner等［6］研究發(fā)現(xiàn)PTMS在移植后1年的發(fā)生率為38.8%，移植后3 ～ 5年發(fā)生率為44% ～45%。Iadevaia等［5］研究證實(shí)移植后1年為PTMS發(fā)病的高峰期。從這些研究中不難發(fā)現(xiàn)PTMS移植后12個(gè)月的發(fā)生率僅略低于移植后5年的發(fā)生率，這充分說(shuō)明PTMS的發(fā)生率隨移植生存時(shí)間延長(zhǎng)逐步增長(zhǎng)，3 ～ 5年后趨于穩(wěn)定。

3.2 PTMS發(fā)生的影響因素

3.2.1 術(shù)前的影響因素

3.2.1.1 年齡：年齡是PTMS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。隨著年齡增長(zhǎng)，胰島細(xì)胞功能逐漸退化，糖代謝異常的發(fā)生率也逐漸增加。有研究顯示移植時(shí)年齡＞45歲的受體發(fā)生肝移植術(shù)后糖尿?。╬ost liver transplantation diabetes mellitus，PTDM）的風(fēng)險(xiǎn)是年齡≤45歲受體的2.528倍，受體年齡每增加10歲，發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)就增加1倍以上［15］。高齡也是肝移植術(shù)后高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。

3.2.1.2 移植前的代謝異常：術(shù)前糖尿病和肥胖是預(yù)測(cè)PTMS發(fā)生的主要代謝因素。移植前空腹血糖每增加0.56 mmol/L，PTDM的風(fēng)險(xiǎn)增加 1倍［16］。多項(xiàng)研究表明體重指數(shù)＞30 kg/m2顯著增加了肝移植術(shù)后高血壓風(fēng)險(xiǎn)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，超重或者肥胖的受體移植后仍超重或肥胖［18］。術(shù)前中心型肥胖比周圍型肥胖受體術(shù)后更易發(fā)展為MS和心血管系統(tǒng)疾?。╟ardiovascular disease，CVD）［18］。術(shù)前存在任一MS的組成部分均與PTMS的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)。

3.2.1.3 移植前的其他影響因素：PTMS發(fā)生的術(shù)前影響因素還包括移植前丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的感染、基因及遺傳的多態(tài)性、肝移植受體的移植適應(yīng)證（包括酒精性或隱源性肝硬化）、種族、糖尿病家族史等。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化、隱源性肝硬化、丙型病毒性肝炎肝硬化與PTMS的發(fā)生密切相關(guān)［4］。種族與PTMS的發(fā)展也密切相關(guān)，西班牙裔更易發(fā)生PTMS［19］，而中國(guó)人 PTMS 發(fā)生率相對(duì)較低［9］。Anastanio等［20］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病家族史與PTMS的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。

3.2.2 術(shù)后影響因素

3.2.2.1 免疫抑制藥物：類固醇激素是PTDM發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素，其主要通過(guò)促進(jìn)糖原異生、減少葡萄糖消耗、增加胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等多方面機(jī)制升高血糖。類固醇激素提高乙酰輔酶A羧化酶活性，導(dǎo)致脂肪酸合成增多，從而導(dǎo)致高脂血癥發(fā)生。類固醇激素主要通過(guò)引起腎臟血管收縮引起移植后高血壓。

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）主要通過(guò)減少胰島素的合成、增加IR來(lái)誘導(dǎo)PTDM的發(fā)生、發(fā)展。First等［21］研究指出他克莫司和環(huán)孢素對(duì)移植受體糖代謝均有顯著影響，而他克莫司影響更大。CNIs通過(guò)誘發(fā)全身動(dòng)脈血管的收縮來(lái)促進(jìn)肝移植術(shù)后高血壓的發(fā)生。Jain等［22］比較了肝移植術(shù)后使用他克莫司和環(huán)孢素的受體高血壓的發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后1個(gè)月環(huán)孢素組高血壓發(fā)生率為60%，他克莫司組為17%，兩組之間有顯著差異，術(shù)后6年，環(huán)孢素組高血壓發(fā)病率為21%，他克莫司組為4%，兩組之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫抑制劑的使用也是肝移植術(shù)后高脂血癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究顯示，肝移植術(shù)后環(huán)孢素組高脂血癥和高甘油三酯血癥的發(fā)生率明顯高于他克莫司組，分別為14%比5%、49%比 17%［23］。

3.2.2.2 其他影響因素：最近一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)無(wú)論移植前或移植后體重增加都是PTMS發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，移植后血清肌酐和血紅蛋白的變化對(duì)PTMS的發(fā)生無(wú)明顯影響，移植時(shí)間的長(zhǎng)短也不是引起PTMS發(fā)病的影響因素［11］。

3.3 PTMS對(duì)肝移植受體的影響

3.3.1 CVD：PTMS雖然不能直接導(dǎo)致肝移植受體病死率的增加，但可增加肝移植術(shù)后CVD等并發(fā)癥的發(fā)生率，從而影響肝移植受體的生存率。Neal等［24］報(bào)道肝移植前CVD在肝移植受體中的發(fā)生率為6.9%，在肝移植后1年上升到11.5%。所有MS的組成部分都被認(rèn)為是CVD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。糖尿病、高血壓是肝移植術(shù)后CVD發(fā)病最重要的危險(xiǎn)因素［12］。Laryea等［25］的研究證明存在PTMS的肝移植受體CVD發(fā)生率為30%，不存在PTMS的肝移植受體CVD發(fā)生率為8%。

3.3.2 NAFLD：NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）被認(rèn)為是MS在肝臟的表現(xiàn)［10］。隨著糖尿病、肥胖、MS在普通人群中發(fā)生率不斷增加，NAFLD成為美國(guó)第二大肝移植適應(yīng)證［26］。肝移植后NAFLD的發(fā)生率為18%～40%，NASH的發(fā)生率為9%～13%［10］。肝移植術(shù)后NAFLD的新發(fā)和復(fù)發(fā)與PTMS及其組分密切相關(guān)，且對(duì)肝移植受體的生存有顯著影響［10］。NAFLD是肝移植術(shù)后CVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［27］。PTMS還可通過(guò)促進(jìn)NAFLD的發(fā)生影響移植物存活。肝移植術(shù)后NAFLD復(fù)發(fā)可能進(jìn)展為終末期肝病并且需要再次移植［28］。60%的NASH患者在肝移植后1年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，其主要危險(xiǎn)因素是MS［29］。

3.3.3 復(fù)發(fā)性丙型肝炎：有研究發(fā)現(xiàn)IR和PTDM是肝移植后丙型肝炎患者肝臟發(fā)生纖維化的危險(xiǎn)因素，因?yàn)镮R影響抗病毒藥物的病毒清除率［30］。然而有研究證實(shí)HCV是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而糖尿病又可作為HCV患者治療失敗的預(yù)測(cè)指標(biāo)［31］。越來(lái)越多觀點(diǎn)認(rèn)為HCV感染是一種代謝性疾病而非簡(jiǎn)單的病毒感染。

3.3.4 慢性腎功能不全：MS在許多方面與腎功能的聯(lián)系錯(cuò)綜復(fù)雜。高血壓可以認(rèn)為是腎功能不全所引起，反之高血壓又可引起腎功能不全，無(wú)論普通人群還是肝移植受體糖尿病都是發(fā)生腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［32］。

3.4 肝移植受體MS的治療進(jìn)展：控制MS有助于減少肝移植受體圍術(shù)期并發(fā)癥，改善其長(zhǎng)期生存質(zhì)量。因此，對(duì)肝移植受體無(wú)論是術(shù)前MS還是PTMS都需要提高認(rèn)識(shí)，盡可能做到早預(yù)防、早診斷、早治療。對(duì)于肝移植受體高血壓和糖尿病的治療目前已相當(dāng)成熟，而對(duì)于肝移植受體高脂血癥和肥胖的治療尚需不斷探索。對(duì)于膽固醇和甘油三酯水平均升高的肝移植受體，首選他汀類藥物［30］。因?yàn)樗☆愃幬镞€有抗氧化、抗炎、抑制血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、抗血栓等作用［33］。安全性是臨床醫(yī)生對(duì)肝移植受體使用他汀類藥物最大的擔(dān)心。一項(xiàng)回顧性研究顯示，肝移植術(shù)后使用他汀類藥物，90%可達(dá)到目標(biāo)血脂水平，對(duì)肝功能無(wú)明顯影響［34］。膽固醇水平正常，存在高甘油三酯血癥的肝移植受體，首選魚油，因?yàn)轸~油對(duì)高甘油三酯血癥治療效果好，且副作用及藥物相互作用較少［35］。魚油也被證明具有抗炎、抗增殖特性以及具有改善肝脂肪變性作用［36］。對(duì)于肥胖的肝移植受體采取節(jié)食聯(lián)合低強(qiáng)度體育鍛煉等生活方式的干預(yù)可達(dá)到有效減重效果。而失代償期肝硬化肥胖的肝移植受體大部分存在肌肉萎縮和營(yíng)養(yǎng)不良，應(yīng)以改善營(yíng)養(yǎng)狀況和肌肉質(zhì)量為主，攝入高蛋白、高營(yíng)養(yǎng)低熱量食物更為有益，不可一味強(qiáng)調(diào)減重［37］。對(duì)于Ⅲ度肥胖及以上的肝移植受體生活方式的干預(yù)往往不能有效減重，而進(jìn)行胃減容術(shù)一般可幫助這部分受體達(dá)到理想體重。有研究對(duì)20例在肝移植術(shù)前行腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)的肝移植受體進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后12個(gè)月患者平均減重50%，所有患者BMI均＜35 kg/m2，其中7例在術(shù)后平均17個(gè)月進(jìn)行肝移植，并未增加手術(shù)相關(guān)病死率［38］。但是對(duì)于失代償期肝硬化的肝移植受體，胃減容術(shù)的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行胃減容術(shù)的3 888例肝硬化代償期的患者與68例肝硬化失代償期肝移植患者，失代償期肝硬化患者術(shù)后病死率為16.9%，明顯高于代償期肝硬化患者為0.9%（P＜0.05）［39］。此外術(shù)后根據(jù)肝移植受體具體情況制定個(gè)體化免疫抑制方案對(duì)預(yù)防MS也起至關(guān)重要的作用。

4 小 結(jié)

總之，MS在肝移植受體中極其常見(jiàn)。移植前MS增加肝移植受體圍術(shù)期的心血管事件，并且增加移植后PTMS的發(fā)生，而PTMS不僅可以增加受體CVD的發(fā)生從而影響其生存外，還會(huì)增加移植術(shù)后的NAFLD、NASH、復(fù)發(fā)性丙型肝炎、慢性腎功能不全等疾病的發(fā)生，從而嚴(yán)重影響受體的生活質(zhì)量和預(yù)后。因此，對(duì)于肝移植受體中的MS，要提高認(rèn)識(shí)，及早預(yù)防和診治，加強(qiáng)管理，從而改善肝移植受體的生存質(zhì)量。