納米骨粘合劑在骨折固定中的研究進展*

梁仟朱飛燕黃江鴻王大平熊建義*

粉碎性骨折目前的治療方法主要是通過鋼板、螺釘、鋼針、鋼絲等內(nèi)固定物對骨碎塊固定，或者僅保持骨折力線穩(wěn)定讓其自行愈合。這常導致骨碎塊固定不穩(wěn)、畸形愈合、延遲愈合或不愈合、骨不連等問題，甚至遺留肢體功能障礙，且內(nèi)固定物費用昂貴或者需要二次手術(shù)取出。因此，粉碎性骨折的固定是創(chuàng)傷骨科一個亟需解決的重點難題。醫(yī)用骨粘合劑是一種能使骨碎塊復位良好的新型骨折固定材料，具有易塑形、操作簡便、性能穩(wěn)定、并發(fā)癥少等優(yōu)點，能解決內(nèi)固定物治療粉碎性骨折導致的骨碎塊固定不穩(wěn)、手術(shù)復雜、易感染、費用貴等問題[1-4]。醫(yī)用骨粘合劑的粘接原理包括分子間吸附、機械互鎖和化學鍵結(jié)合[5,6]。粘接強度是評價醫(yī)用骨粘合劑臨床應用性能的一個重要指標，也是骨科應用的根本屬性。粘接機理和粘接強度在很大程度上決定了醫(yī)用骨粘合劑的骨科應用范圍和效果。由于醫(yī)用骨粘合劑粘合力低，且機械性能、生物相容性及骨傳導性較差，其目前在骨科領(lǐng)域中主要應用于關(guān)節(jié)假體置換、骨質(zhì)疏松、骨腫瘤切除重建和椎體壓縮性骨折經(jīng)皮椎體成形術(shù)等，而對骨折固定的應用很少[7]。

因此，需要尋找一種改進醫(yī)用骨粘合劑的方法提高其粘合力和機械性能，能直接粘接骨折斷端；同時又能使其降解與骨生長同步，并且在局部促進成骨細胞的生長，從而起到既固定骨折，又促進骨愈合的作用[8]。學者曾通過添加金屬、碳、聚芳基酰胺纖維等物理改性或化學結(jié)構(gòu)修飾改性以改善醫(yī)用骨粘合劑的粘合力和生物性能，但對于粘接骨折斷端的效果仍不理想[9]。為繼續(xù)探索克服醫(yī)用骨粘合劑缺陷的方法，近來骨組織工程嘗試通過納米技術(shù)對其進行納米改性研究，為骨折特別是粉碎性骨折的固定提供了全新的方法，具有廣闊的應用前景。本文就國內(nèi)外納米骨粘合劑對骨折固定的研究進展做一綜述，為粉碎性骨折的治療提供參考。

1 納米骨粘合劑概況

納米材料是一種由在三維空間中至少有一維處于1 nm～100 nm范圍的超微顆粒材料組成的粉狀或團塊狀天然或人工材料。納米材料的界面原子占極大比例，而且原子排列方式各異，界面周圍的晶格結(jié)構(gòu)互不相關(guān)，具有異于晶態(tài)、非晶態(tài)的特殊結(jié)構(gòu)[10]。納米微粒的比表面積、表面原子數(shù)、表面能以及表面張力等隨粒徑的下降而急劇增加，由于表面能、小尺寸、量子尺寸及宏觀量子隧道等效應，導致納米材料的熱學性能、力學性能、磁性、光學、超導性和表面穩(wěn)定性不同于常規(guī)粒子[11-13]。因此，當納米材料的結(jié)構(gòu)單元小到納米范圍，其各項性質(zhì)會發(fā)生顯著改變，出現(xiàn)新的理化和生物學特性。近年來，骨組織工程嘗試利用納米技術(shù)對醫(yī)用骨粘合劑進行納米改性研究，顯示出其物理、化學、生物學等方面的特異性質(zhì)，如能有效改善粘合力、機械性能、生物相容性及骨傳導性等[14]，且能使得降解速度與骨折愈合時間相適應。但目前納米骨粘合劑對骨折固定的研究仍較少，尚未達臨床應用階段。當前，骨組織工程通過納米技術(shù)合成了多種新型的納米骨修復材料，如納米陶瓷、納米高分子聚合物、納米復合材料、納米仿生骨等。納米骨修復材料具有室溫固化、機械性能高、應用簡便等優(yōu)異的理化性質(zhì)和生物相容性好、可生物降解、一定骨誘導性等生物學特性[15]。但納米骨修復材料主要是作為細胞支架材料修復骨缺損，由于粘合力低等原因而難以應用于骨折的固定。因此，制備粘合力更強的納米骨粘合劑以治療骨折已經(jīng)成為骨組織工程的重點研究內(nèi)容。

2 納米骨粘合劑在骨折固定中的研究

骨折固定領(lǐng)域中，納米骨粘合劑的研究集中于 -氰基丙烯酸酯類（ -cyanoacrylates,CAs）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate,PMMA）、磷酸鈣（calcium phosphate,CP）及磷酸鎂（magnesium phosphate,MP）等4種臨床常用的醫(yī)用骨粘合劑[16]。學者通過直接制備納米顆粒構(gòu)成的醫(yī)用骨粘合劑或復合納米單體、復合材料，對醫(yī)用骨粘合劑納米改性，以彌補其不足，提高其粘合力及生物學性能而適用于固定骨折。

2.1 CAs納米骨粘合劑

CAs骨粘合劑主要包括 -氰基丙烯酸正丁酯、-氰基丙烯酸異丁酯、 -氰基丙烯酸正辛酯等[17,18]。其乙烯類單體碳原子連接的極性基團能產(chǎn)生誘導效應，具備迅速粘接生物組織的特殊結(jié)構(gòu)[19]，具有一定粘接強度；還具有能在室溫固化、固化速度快等特點；在體內(nèi)也能降解，無致癌、致畸等毒性[20]。近十年來，CAs骨粘合劑已逐漸應用于骨折的粘接固定，主要適用于骨碎塊多、骨質(zhì)較薄和骨折周圍有重要神經(jīng)、血管，以克服放置鋼板、螺釘?shù)葍?nèi)固定物的缺陷[20-22]。但CAs骨粘合劑對骨折部位多孔和粗糙表面填隙不充分，粘合強度及彈性也較差；另外，其固化過程放熱，能對周圍組織結(jié)構(gòu)造成熱燒傷；且降解緩慢，妨礙骨組織愈合，從而限制了在骨折固定中的廣泛應用[20]。骨組織工程通過復合有機或無機納米材料改善CAs骨粘合劑的粘合力、力學性能及生物性能，以滿足骨折固定的要求。Ghasaban等[23]將2-乙基-2-羥甲基-1，3-丙二醇-三甲基丙烯酸酯和多面體倍半硅氧烷納米粒子作為交聯(lián)劑加入到 -氰基丙烯酸異辛酯中，可以提高該粘合劑的粘合力和機械性能，也降低其降解速度，從而減少了甲醛的生成速率和生成量，達到降低毒性、提高生物相容性的目的。改善CAs骨粘合劑的機械性能及生物性能的同時，而又不影響甚至能促進粘合劑對骨折愈合的作用，也是學者對 CAs納米骨粘合劑追求的目標。Kim等[24]將CAs骨粘合劑復合納米硫酸鈣，研究表明經(jīng)改性的納米CAs骨粘合劑能改善骨傳導性及力學性能，提高了骨折愈合后的力學強度，且能促進成骨細胞遷移及骨折愈合。趙喆等[25]在CAs骨粘合劑加入納米硫酸鈣和淫羊藿素對其納米改性研究。體外實驗研究表明CAs納米骨粘合劑的細胞毒性不高于普通醫(yī)用粘合劑，但前者的力學強度和凝固時間明顯優(yōu)于后者，且具有促進成骨的作用。與此同時，Li等[26]在趙喆的體外實驗基礎(chǔ)上將45只新西蘭大白兔構(gòu)建尺骨骨折模型，分成實驗組（CAs納米骨粘合劑固定）、對照組（普通醫(yī)用骨粘合劑固定）、空白組（不做處理），結(jié)果表明該CAs納米骨粘合劑不影響骨折愈合，且有利于愈合，可能是固定粉碎性骨折理想的骨粘合劑。磁性氧化鐵納米粒子生物相容性較好，又具有磁響應性和超順磁性。于是學者通過復合磁性氧化鐵納米粒子和體外施加恒定靜磁場等方法對CAs骨粘合劑進行改性，以期得到更加合適骨折固定的粘合劑。Ittrich等[27]通過外加磁場對復合磁性氧化鐵納米粒子的CAs骨粘合劑進行調(diào)控，結(jié)果表明該CAs納米骨粘合劑在滲出較多的骨折濕性環(huán)境中的粘合性增強，愈合強度增大；電鏡下觀察其能順應磁場方向聚集，磁場響應性良好；同時細胞相容性實驗表明該CAs納米骨粘合劑對細胞無毒性。另外，近年來，學者利用CAs骨粘合劑良好的生物相容性制備載藥納米材料進行藥物控釋和在親水材料表面構(gòu)筑超疏水多孔薄膜，對預防骨折固定感染有潛在的應用價值，引起很大的關(guān)注[28,29]。目前一系列的研究表明復合納米材料能提高CAs骨粘合劑的粘合力，且能通過其他調(diào)控實現(xiàn)其促進骨折愈合的作用，認為 CAs納米骨粘合劑是最有希望應用于骨折固定的骨粘合劑之一。然而CAs納米骨粘合劑的粘合力仍無法滿足各種復雜骨折對固定力學性能的要求，且其碳碳主鏈在體內(nèi)尚缺乏有效的降解機制[30]。需繼續(xù)探索CAs骨粘合劑復合納米材料或其他新型材料的研究，制備更加理想的骨粘合劑應用于粉碎性骨折的復位固定，如提高粘合力的同時能夠在骨折斷端釋放有效濃度的藥物以促進骨折愈合、預防感染，還要保證良好的降解性能，是目前骨組織工程研究的重點。

2.2 PMMA納米骨粘合劑

PMMA骨粘合劑是由甲基丙烯酸甲酯的均聚物或共聚物與單體的固液兩相混合后在常溫下能固化的丙烯酸類粘合劑，其有普通骨粘合劑和負載抗生素骨粘合劑兩種形式。由于PMMA骨粘合劑具有良好力學性能、生物惰性及易塑形等優(yōu)勢，常應用于椎體成形術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)、骨腫瘤及骨缺損的粘接固定，是目前應用最廣泛的合成生物材料之一[31]。但PMMA化學成分與人體骨成分完全不同，生物相容性較差，粘合力及疲勞強度仍不足，彈性系數(shù)高；同時其聚合時釋放溫度較高、體積顯著收縮、釋放單體易產(chǎn)生毒性反應、具有栓塞風險等一系列的缺陷[31]，限制了在骨折固定領(lǐng)域中的應用。為改善PMMA骨粘合劑粘合力低及生物相容性差等缺陷，近年來學者通過復合納米材料對其改性研究，如多壁碳納米管、蒙脫石（天然納米粘土）、二氧化硅納米顆粒等[32]。各方面的研究也表明納米材料對PMMA骨粘合劑性能的改善產(chǎn)生明顯的影響[32,33]。Maiti等[34]研究表明PMMA骨粘合劑復合基于礦物成分的納米混合材料，降低了聚合放熱的溫度，具有更好的熱穩(wěn)定性，避免了細胞壞死，且具有更好的機械性能、剛度、韌性、抗疲勞性、生物相容性和生物活性。Li等[35]研究也表明復合納米羥基磷灰石涂層骨膠原的PMMA骨粘合劑具有良好的機械性能、生物相容性和安全性。另外，PMMA骨粘合劑復合裝載藥物的納米顆粒可有效預防骨折固定術(shù)后感染。Letchmanan等[36]將負載抗生素的介孔氧化硅納米粒子摻入PMMA骨粘合劑中，顯示其均勻孔隙的納米網(wǎng)絡通道可以實現(xiàn)抗生素可持續(xù)的輸送和擴散，并不對PMMA骨粘合劑的力學性能、壓縮強度和彎曲系數(shù)產(chǎn)生不利影響，可應用于骨科手術(shù)以預防感染。毫無疑問，納米技術(shù)是制備適合骨折固定的新一代PMMA骨粘合劑的重要途徑，目前仍處于實驗探索階段。骨折固定的長期穩(wěn)定性取決于骨粘合劑對骨組織粘性，而粘性低及生物相容性差仍是PMMA納米骨粘合劑固定骨折的主要缺陷；且納米粒子具有集聚或催化毒性影響應用于臨床[33]。因此，研制粘合力更高、機械強度更穩(wěn)定而又不具毒性影響成骨的PMMA納米骨粘合劑或其他替代納米骨粘合劑以應用骨折固定已成為骨組織工程在骨折治療上的發(fā)展趨勢。

2.3 CP納米骨粘合劑

CP骨粘合劑又稱羥基磷灰石骨粘合劑，是一種自固化非陶瓷型新型骨移植和修復材料。作為易塑形、填充性能優(yōu)異的硬組織修復材料，CP骨粘合劑可與多種有機材料復合，生物相容性、骨傳導性及降解性能良好；且無毒無刺激、固化時釋放溫度適宜，較安全可靠[37-40]。但其粘接性能差、抗壓及抗張力不高，在骨折治療中主要應用于松質(zhì)骨的固定，如橈骨遠端、脛骨平臺、跟骨、脊柱椎體等[41-44]，而不適用于皮質(zhì)骨及承重骨。通過納米技術(shù)制備的CP納米骨粘合劑復合殼聚糖、膠原、明膠、纖維蛋白及聚乳酸、聚酰胺、聚乙烯醇等聚合物能顯著提高其粘合力和機械強度、生物相容性、骨整合及骨傳導性，并能促進骨組織生成，但主要應用于骨組織工程的骨移植修復領(lǐng)域[45]。Hu等[46]合成了納米CP/殼聚糖/硫酸軟骨素/透明質(zhì)酸支架，研究表明其具有良好的生物相容性，能促進成骨細胞增殖與分化，是骨組織工程有潛在應用價值的材料。肖海軍等[47]應用共沉淀法制備了納米羥基磷灰石/羧甲基殼聚糖-海藻酸鈉復合材料，并將該復合材料作為納米骨粘合劑的固相粉體，檸檬酸衍生物配制成溶液作為液相。當固液比為1.0∶0.5（g∶mL）時，該CP納米骨粘合劑具有良好的生物活性、適當?shù)牧W強度以及較好的粘合強度，尤其適合松質(zhì)骨折塊的粘接。學者還通過添加納米材料對CP骨粘合劑納米改性，很大程度上改善了CP骨粘合劑的機械性能。Maryam等[48]研究結(jié)果表明結(jié)合納米SiO2和納米TiO2顆粒的CP骨粘合劑可提高其短期機械強度，而納米 SiO2則更為有效，因其還能提高長期機械強度。盧曉英[49]在CP骨粘合劑中添加有良好力學性能和特殊納米結(jié)構(gòu)的碳納米管，有效改善了CP骨粘合劑力學性能的不足，還賦予其一定的磁力性能。CP納米骨粘合劑復合各種聚合物或CP骨粘合劑添加納米材料等納米改性方式明顯改善了CP骨粘合劑的粘合力和機械強度，主要作為移植材料應用于骨缺損修復領(lǐng)域。CP納米骨粘合劑的粘合強度和抗張力、抗壓力等機械性能對骨折固定仍顯不足；且降解、吸收速度過慢，需更多的臨床試驗證明其成骨、修復能力，克服這些缺陷并深入研究其生物性能將是骨組織工程今后重要的研究方向之一。

2.4 MP納米骨粘合劑

MP骨粘合劑是一類由不同配比的磷酸鹽、氧化鎂、緩凝劑及固化液混合反應制備的骨粘接材料。鎂是人體第四常見的金屬元素，人體的50%的鎂儲存在骨中，在無機物代謝、鈣化、羥基磷灰石形成、骨細胞粘附、增生、分化中起到重要的促進作用[50]。MP骨粘合劑的粘接強度明顯大于傳統(tǒng)的CP骨粘合劑，并可在骨折愈合過程中逐漸吸收，對促進骨折愈合有較好的作用[51]，可以直接對非負重、細小的骨碎塊粘接固定[52,53]；且其生物相容性好，可降解，對人體無毒，已成為一種潛在的解決不穩(wěn)定骨折及人工關(guān)節(jié)假體粘合固定等問題的新型生物材料[52]。但其粘合固化時間長，力學性能差，降解速度過快，目前只能應用于非負重部位骨折的固定。骨組織工程對MP骨粘合劑的納米改性研究不多，主要改善其生物相容性及促進骨愈合，需繼續(xù)探索提高其對骨折固定的粘合強度的研究。Zimmermann[54]研發(fā)出復合納米磷灰石的MP骨粘合劑的專利，這種新型的MP納米復合材料提高了機械強度，并可生物降解，可應用于牙齒修補、骨替代物、骨填充劑、骨粘合劑等。臨床應用的骨粘合劑還要求操作簡便、對患者創(chuàng)傷小，也許能通過MP骨粘合劑的納米改性得以實現(xiàn)。Laurenti等[55]以磷酸鎂鈉合成了一種納米晶體2D材料凝膠，發(fā)現(xiàn)該2D鈉米材料有可觸變性、可注射性，且具有良好的生物相容性、生物降解性及長期穩(wěn)定性；體內(nèi)外的實驗表明其可以促進骨頭愈合、骨整合、成骨細胞分化和增殖。該材料作為可注射的 MP納米骨粘合劑，可為微創(chuàng)整形外科和頭面部骨折的治療帶來很大的轉(zhuǎn)變。另外，MP納米骨粘合劑還有望作為支架材料應用于骨組織工程的骨修復領(lǐng)域。Xia等[56]制備了納米MP-水解蛋白質(zhì)生物支架，結(jié)果表明該MP納米材料具有良好生物相容性和降解性，可以促進體內(nèi)成骨，具有骨組織修復的潛力。目前MP骨粘合劑對骨折固定的納米改性研究報道較少，需進一步對MP骨粘合劑進行納米改性和探索MP納米骨粘合劑在改善粘性、力學強度及生物性能上的優(yōu)勢，以推動并完善納米骨粘合劑的發(fā)展。

3 總結(jié)和展望

醫(yī)用骨粘合劑具有組織毒性低，生物相容性較好、操作簡便等優(yōu)點，已廣泛應用于皮膚縫合、胃腸道手術(shù)、顱骨修補等治療。利用醫(yī)用骨粘合劑對骨碎塊進行粘合固定也是目前治療粉碎性骨折較有前景的方式。但醫(yī)用骨粘合劑粘合力及機械性能欠佳，很大程度限制了對骨折固定的應用。骨組織工程針對醫(yī)用骨粘合劑對骨折固定的缺陷，對其納米改性研究，旨在應用于骨折的治療。通過回顧國內(nèi)外納米骨粘合劑在骨折固定領(lǐng)域中的研究進展，顯示出納米骨粘合劑具有更強的粘合力、剛度和韌性等機械性能和更好的生物相容性、降解性和骨傳導性等生物性能，在臨床骨折固定中具有廣闊的應用前景。嚴重粉碎性骨折的復位固定一直是骨折手術(shù)的難點。如納米骨粘合劑能應用于粉碎性骨折的固定，在術(shù)中可有效復位骨碎塊，大大減少手術(shù)操作的難度，也將有效減少骨缺損、骨不愈合和骨不連等并發(fā)癥的發(fā)生，是一種有巨大潛在價值的治療手段。而納米骨粘合劑固定骨折的治療效果尚處在實驗探索初級階段，主要由于粘合力及機械性能對固定骨折斷端仍不充分、促進骨愈合效果不理想而無法在臨床廣泛應用。因此，需繼續(xù)改進納米骨膠的研究，或結(jié)合骨組織工程其他領(lǐng)域。重點研究方向一方面是提高納米骨粘合劑粘合力的同時對人體無毒、無致癌、致畸等副作用；另一方面是體內(nèi)降解不影響甚至能促進骨折斷端的愈合，使其能結(jié)合傳統(tǒng)內(nèi)固定材料或單獨用于臨床骨折固定。這不僅對推動生物材料的發(fā)展有著重要的學術(shù)價值，更重要的是能解決和避免骨折內(nèi)固定和外固定等傳統(tǒng)固定的各種缺陷和并發(fā)癥，對嚴重粉碎性骨折和復雜部位骨折的固定有革命性進展的意義，將創(chuàng)造很大的經(jīng)濟和社會效益。

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