急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者外周血紅細(xì)胞源微粒水平的研究

袁玉娟，尼菲拉·甫拉緹，張艷君，穆葉賽·尼加提

心血管疾病的發(fā)病率在逐年升高，2015年中國心血管病報(bào)告[1]中指出，心血管病死亡率仍居各病種之首，高于腫瘤及其他疾病，近年來由于我國對(duì)心血管疾病防控的加強(qiáng)，心血管病的總死亡率上升趨勢(shì)有所減緩，但缺血性心臟病在總死亡中所占的比列仍持續(xù)增加，從2004年的71.2/10萬上升至2010年的92.0/10萬，年均上升幅度為5.05%[2]。缺血性心臟病中致死性最強(qiáng)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS），近幾年來發(fā)病率逐年升高。ACS是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定為基本病理生理特點(diǎn)，以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（Non-STEMI）和不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）。ACS發(fā)病急、病情重，往往導(dǎo)致患者因急性心肌缺血而死亡，1/2的心血管死亡原因歸結(jié)為ACS。

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化病灶局部及斑塊發(fā)生破裂的冠狀動(dòng)脈局部血液中存在促凝血活性的微粒。微粒是細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸由細(xì)胞內(nèi)層進(jìn)入細(xì)胞外層，以出芽的方式形成小泡狀結(jié)構(gòu)從細(xì)胞膜脫落，從而形成的磷脂囊泡，其直徑在0.1～1 μm之間，微粒的分類取決于其來源細(xì)胞，包括紅細(xì)胞源微粒、血小板源微粒和內(nèi)皮細(xì)胞源微粒等[3]，數(shù)量完全取決于各種刺激比如細(xì)胞的激活或者凋亡。在正常人中我們也可以檢測(cè)到微粒，視為生理性水平，相反在許多疾病狀態(tài)下，比如高血壓、糖尿病、腫瘤性等疾病微粒水平成病理性升高[4]。Leroyer等[5]從頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者的頸動(dòng)脈斑塊和血漿中提取微粒后發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有源于紅細(xì)胞的微粒，提示斑塊內(nèi)部有小血管破裂。我們假設(shè)ACS冠狀動(dòng)脈局部斑塊中存在小血管的破裂后產(chǎn)生源于紅細(xì)胞的微粒，參與ACS發(fā)生、發(fā)展的過程。本研究旨在分析ACS患者與非冠心病患者外周血紅細(xì)胞源微粒的水平差異同時(shí)，分析ACS三類患者之間的差異，進(jìn)一步探討紅細(xì)胞來源微粒與ACS發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對(duì)象：從2015-01至2016-09在我院心內(nèi)科住院的1 215例患者中篩選出150例患者納入我們的研究。所有患者入院時(shí)簽署知情同意書。研究對(duì)象分為：非冠心?。∟on-CAD）組（n=45），其中男性26例，女性19例；高血壓病25例，糖尿病7例，吸煙11例；ACS組（n=105），其中男性75例，女性30例；高血壓病46例，糖尿病24例，吸煙41例。ACS組患者包括三類即急性STEMI亞組（n=37）、Non-STEMI亞組（n=31）和 UAP亞組（n=37）。為了收集研究對(duì)象的一般資料和心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素，制定了詳細(xì)的調(diào)查問卷。該調(diào)查由問卷和體格檢查組成。調(diào)查問卷主要包括一般個(gè)人信息、職業(yè)、家族歷史、吸煙狀況和飲酒。體格檢查包含血壓、心率、心電圖、身高、體重、腰圍、腹圍和臀圍測(cè)量，同時(shí)完善患者臨床相關(guān)生化指標(biāo)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈病變情況，冠狀動(dòng)脈造影未見異常者視為Non-CAD患者，納入Non-CAD組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于以前的研究：最近的一個(gè)月內(nèi)新發(fā)生的心絞痛，或一個(gè)月內(nèi)心絞痛惡化（心絞痛的分級(jí)增加了至少一級(jí)，或者達(dá)到三級(jí)，根據(jù)CCS評(píng)分，或在休息時(shí)出現(xiàn)心絞痛）。心電圖顯示出至少兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)新的或動(dòng)態(tài)變化的ST段或T波，而心肌肌鈣蛋白（cTn）T的檢查結(jié)果是正常。（2）急性心肌梗死（AMI）為胸痛持續(xù)時(shí)間＞20 min，AMI患者的心電圖顯示，在24 h內(nèi)至少兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST段的抬高或壓低，其抬高者為急性STEMI，未抬高者為Non-STEMI，同時(shí)cTnT＞0.1 μg/L（正常價(jià)值 ＜0.05 μg/L）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝腎功能不全；（2）腫瘤以及其他消耗性疾?。唬?）造血系統(tǒng)疾?。唬?）感染未控制；（5）其他部位梗死，如腦梗死、肺栓塞等。

樣本收集：為避免冠狀動(dòng)脈造影及相關(guān)介入治療影響外周血微粒的水平，所有患者均在冠狀動(dòng)脈造影前進(jìn)行外周血采集用來檢測(cè)微粒水平。標(biāo)本為入院24 h之內(nèi)患者的外周血，獲得知情同意書后，采集患者肘靜脈血2 ml，血常規(guī)、血脂等檢測(cè)均在清晨空腹靜息狀態(tài)下抽取外周血送檢。用檸檬酸鈉抗凝管（美國BD公司）收集。在血液取樣時(shí)保證止血帶不保持太長時(shí)間，從而避免誘導(dǎo)細(xì)胞的激活或凋亡。

一般項(xiàng)目和生化指標(biāo)：（1）收集所有研究對(duì)象的一般資料，包括姓名、性別、年齡、吸煙（其中吸煙詳細(xì)記載吸煙年數(shù)；吸煙定義為每天吸煙1支以上且時(shí)間≥半年）、心血管病家族史（父母或兄弟姐妹患高血壓、腦卒中、冠心病情況）、服藥史等。（2）生化指標(biāo)，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C ）、脂蛋白a、超敏C-反應(yīng)蛋白、D-二聚體、糖化血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

紅細(xì)胞源微粒的分離：外周血標(biāo)本收集于帶有3.28%檸檬酸鈉（1:9）的抗凝管，混勻后離心。（1）血標(biāo)本以3 500 g、室溫下離心10 min離出血細(xì)胞，以便獲取富血小板血漿（PRP）。用一次性吸管將1 ml上清液移入無菌的1.5 ml小試管中。（2）PRP經(jīng)過2 000 g、10℃離心15 min離心出大量血小板，上清液即為貧血小板血漿（PPP）。PPP用一次性吸管移入無菌的1.5 ml小試管中。（3）PPP在23 000 g、4℃離心45 min后，棄掉上清液，每管加入1 ml PBS緩沖液，連續(xù)吹打5 min，樣本與PBS緩沖液充分融。（4）在23 000 g、4℃離心30 min后，棄掉上清液，每管加入1 ml PBS緩沖液，連續(xù)吹打5 min。（5）在23 000 g、4℃離心20 min后，棄掉上清液，沉淀物為無血小板（PFP）的微粒，每管加入200 μl PBS緩沖液，連續(xù)吹打5 min，樣本與PBS緩沖液充分融合樣本標(biāo)明收集日期以及患者入組編號(hào)于-80℃保存以便將來使用。

紅細(xì)胞源微粒進(jìn)行定性、定量分析：用流式細(xì)胞儀測(cè)定紅細(xì)胞源微粒數(shù)量，對(duì)紅細(xì)胞源微粒進(jìn)行定性、定量分析。將已提取的PFP在室溫下快速溶解，取2.5 μl標(biāo)本后加入鈣離子載體A23187 100 μl， 加 入 Binding Buffer 100 μl和 annexin V（BD Biosciences，SanJose，美國 ）5 μl，充分混勻室溫暗處孵育20 min，加入紅細(xì)胞特異性抗體 Glycophorine A（BD Biosciences，SanJose，美國）CD235a 2.5 μl，充分混勻室溫暗處孵育20 min，最后加入PBS緩沖液175 μl。流式細(xì)胞儀專用試管編號(hào)，運(yùn)行流式細(xì)胞儀（美國BD公司，F(xiàn)ACSAriaIITM），校準(zhǔn)程序FACSCOMP，使用微球（0.1μm和2.0 μm）校正流式細(xì)胞儀，再Cell Quest配套軟件環(huán)境中，將流式細(xì)胞儀的前向光散射（FSC）和側(cè)向光散射（SSC）三色熒光（FL1-FL3）的檢測(cè)信號(hào)均設(shè)置為對(duì)數(shù)放大（LOG），分別檢測(cè)測(cè)定管和對(duì)照管中紅細(xì)胞源微粒的光散射和三色熒光強(qiáng)度，每次收集門內(nèi)細(xì)胞數(shù)10 000，以35 μl/min的流速讀30 s，計(jì)門內(nèi)紅細(xì)胞源微粒的數(shù)量同時(shí)分析特異性抗體標(biāo)記的紅細(xì)胞的熒光百分率以進(jìn)一步定性紅細(xì)胞源微粒，總共收集到10 000微球，利用BD FACSAriaIITM流式細(xì)胞分析儀和平均熒光強(qiáng)度分析，在第一個(gè)熒光通道的記錄的表明紅細(xì)胞源微粒的水平，最終紅細(xì)胞源微粒用百分比結(jié)果表示（圖1）。

圖1 流式細(xì)胞儀定性定量測(cè)定紅細(xì)胞源微粒結(jié)果

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法：用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，正態(tài)分布資料采用統(tǒng)計(jì)描述為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，各組之間進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊時(shí)兩組之間連續(xù)變量差異分析采用t檢驗(yàn)；定量資料若不滿足參數(shù)條件時(shí)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距來表示，采用秩和檢驗(yàn)；定性數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)描述為計(jì)數(shù)個(gè)數(shù)，兩組之間采用χ2檢驗(yàn)；紅細(xì)胞源微粒與心血管疾病危險(xiǎn)性因素相關(guān)性檢驗(yàn)采用多重線性回歸分析；檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者臨床基本信息及生化指標(biāo)比較（表1）：兩組患者在年齡、是否合并糖尿病、是否合并高血壓、是否吸煙方面以及各項(xiàng)生化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

外周血紅細(xì)胞源微粒水平分析（圖2、3和表2）：對(duì)ACS組和Non-CAD組外周血紅細(xì)胞源微粒水平的正態(tài)性檢驗(yàn)，兩組不滿足參數(shù)檢驗(yàn)條件，以中位數(shù)和四分位數(shù)間距來表示，采用秩和檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)軟件分析得出ACS和Non-CAD兩組外周血紅細(xì)胞源微粒的水平（圖2）。ACS組中三類患者的紅細(xì)胞源微粒水平詳見圖3。兩組之間比較紅細(xì)胞源微粒水平的差異得出ACS組高于Non-CAD組（P＜0.05），同時(shí)比較分析ACS組三類患者紅細(xì)胞源微粒的水平，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

維、漢兩民族外周血紅細(xì)胞源微粒水平差異性分析（表3）：兩組患者中維、漢兩民族外周血紅細(xì)胞源微粒水平分析顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 外周血紅細(xì)源微粒水平與心血管疾病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性：將所有研究對(duì)象根據(jù)有無糖尿病、有無高血壓病、有無吸煙史進(jìn)行分組。經(jīng)過比較得出：吸煙者與非吸煙者，高血壓者與非高血壓病者，糖尿病者與非糖尿病者的外周血紅細(xì)胞源微粒水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。在全部研究對(duì)象中，以有關(guān)生化指標(biāo)為X，包含血清TC水平、TG水平、LDL-C水平、HDL-C水平、脂蛋白a水平、糖化血紅蛋白水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，外周血紅細(xì)胞源微粒水平為Y，做X對(duì)Y的多重線性回歸分析，顯示血清LDL-C水平與紅細(xì)胞源微粒水平之間呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，表4）。

表1 兩組患者臨床基本信息及生化指標(biāo)比較（例）

圖2 兩組患者外周血紅細(xì)胞源微粒水平

圖3 急性冠狀動(dòng)脈綜合征組三類患者和非冠心病組患者外周血紅細(xì)胞源微粒水平

表2 冠狀動(dòng)脈綜合征組三類患者和非冠心病組患者外周血紅細(xì)胞源微粒水平差異性分析結(jié)果

表3 兩組維吾爾族和漢族外周血紅細(xì)胞源微粒水平差異性分析結(jié)果（±s）

表3 兩組維吾爾族和漢族外周血紅細(xì)胞源微粒水平差異性分析結(jié)果（±s）

注：*計(jì)量資料不滿足參數(shù)條件時(shí)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）來表示

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表4 外周血紅細(xì)胞源微粒與低密度脂蛋白膽固醇多重線性回歸分析

3 討論

冠狀動(dòng)脈疾病是涉及到動(dòng)脈的病理過程，以往大量研究證實(shí)，血液中的很多成份，如抗凝物質(zhì)、纖維因素、炎癥細(xì)胞都在冠心病的發(fā)生發(fā)展中有著很重要的意義[6，7]，近年來，不同細(xì)胞來源的微粒作為一種評(píng)估心血管疾病的生物標(biāo)志物得到很多的關(guān)注。

微粒是磷脂酰絲氨酸由細(xì)胞外層到內(nèi)層的過程，磷脂的丟失導(dǎo)致原來的中性細(xì)胞膜變成負(fù)性，其釋放取決細(xì)胞的凋亡及激活，微粒內(nèi)包含來源細(xì)胞的物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、微小RNA和脂蛋白。目前有醫(yī)學(xué)研究證明微粒與多種生物活動(dòng)有關(guān)，比如血栓和止血、炎癥反應(yīng)、血管功能和免疫功能，凋亡，甚至是通過微粒表面蛋白的傳遞來完成細(xì)胞之間的交流，微粒具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和激活凝血系統(tǒng)的作用，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上缺血的重要原因[8]?，F(xiàn)在越來越多的證據(jù)證明微粒可作為多個(gè)系統(tǒng)疾病診斷及治療的生物標(biāo)志物，包括心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤疾病[9-12]。

紅細(xì)胞在經(jīng)歷有害刺激比如細(xì)胞膜氧化、損傷以胞吐的形式形成微粒。研究發(fā)現(xiàn)，在心血管疾病的進(jìn)程中紅細(xì)胞源微粒的水平顯著提高，它可以間接反映細(xì)胞凋亡或激活的狀態(tài)，從而反映血管損傷，從病理生理的角度解釋微粒在急性心血管事件中所起作用[13，14]。Giannopoulos等[13]比較 51 例接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后急性STEMI患者和50名健康者體內(nèi)紅細(xì)胞源微粒、血小板微粒的數(shù)量，結(jié)果提示急性STEMI患者紅細(xì)胞源微粒數(shù)量較健康人群顯著增加，并且與心肌梗死后的臨床事件息息相關(guān)，與之相反，血小板微粒在兩組受試者中并無明顯差異，且與臨床終點(diǎn)事件并無相關(guān)性。

新疆維吾爾自治區(qū)是以維吾爾族為主的多民族居住區(qū)，肉類為主的高脂、高蛋白、高鹽飲食使該地區(qū)人們高血脂、高血壓患病率明顯升高，ACS發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他地域。對(duì)新疆地區(qū)ACS患者外周血中紅細(xì)胞源微粒的致血栓活性測(cè)定具有理論依據(jù)和重要意義。本研究通過對(duì)新疆維吾爾自治區(qū)ACS患者外周血紅細(xì)胞源微粒水平的檢測(cè)，了解ACS組外周血紅細(xì)胞源微粒水平是否高于Non-CAD組，揭示外周血紅細(xì)胞源微粒的水平與冠心病急性心血管事件的相關(guān)性。

新疆維吾爾自治區(qū)是多民族居住地區(qū)，其中維吾爾族人口為1 127.19萬，占新疆總?cè)丝?8.53%，該項(xiàng)研究同時(shí)分析漢族與維吾爾族ACS患者外周血紅細(xì)胞源微粒的差異性，結(jié)果提示兩民族之間并無明顯差異，可能與同一地區(qū)不同民族之間生活習(xí)慣之間的同化、也可能與民族之間的分析樣本量小有關(guān)，尚需大規(guī)模多民族的臨床研究進(jìn)一步揭示差異性。

本研究以有關(guān)生化指標(biāo)對(duì)外周血紅細(xì)胞源微粒水平進(jìn)行多重線性回歸分析，提示血清LDL-C與紅細(xì)胞源微粒水平之間呈負(fù)相關(guān)。TG和膽固醇水平受研究對(duì)象近期飲食水平影響較大，LDL-C受藥物影響較大，疾病的急性期對(duì)其水平的影響較小。本研究中臨床病例資料收集過程無法明確其口服降脂藥物時(shí)間及種類，無法判斷降脂藥物對(duì)血脂水平的影響。我們納入的研究對(duì)象本次入院前可能長期口服降脂藥物，因而造成LDL-C水平偏低。外周血紅細(xì)胞源微粒水平在ACS患者發(fā)病時(shí)開始升高，達(dá)峰時(shí)間需后續(xù)不同階段抽血進(jìn)一步做相關(guān)研究。本次研究樣本量相對(duì)較少，藥物影響目前無法判斷，其相關(guān)性需后續(xù)進(jìn)一步完善樣本資料和擴(kuò)大樣本量分析。

因研究對(duì)象臨床基本資料來源于醫(yī)院病歷書寫系統(tǒng)，而病歷中大多數(shù)患者的住院前用藥種類和用藥時(shí)間未仔細(xì)記錄，所以無法獲取抗血小板聚集藥、降脂藥、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等冠心病二級(jí)預(yù)防藥物的具體服藥情況，因而無法判斷藥物對(duì)ACS患者外周血紅細(xì)胞源微粒水平的影響。

本研究結(jié)果提示，紅細(xì)胞源微粒水平的表達(dá)在Non-CAD組和ACS組患者外周血中存在差異性，ACS組高于Non-CAD組；ACS組的三類患者之間差異性結(jié)果分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因：（1）三類患者發(fā)病機(jī)制不同;（2）三類患者樣本量少，需要進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本量的研究進(jìn)一步證明ACS亞型之間的差異性。

在健康人群中也能檢測(cè)到微粒，其普遍存在于人群的外周血中，說明微粒是由于細(xì)胞的凋亡或激活后產(chǎn)生，疾病狀態(tài)下微粒水平會(huì)急劇增加。本研究結(jié)果提示，微粒的數(shù)量在ACS 患者體內(nèi)高于正常人群，這與我們以往的研究結(jié)果一致[15-18]。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACS組患者外周血紅細(xì)胞源微粒水平高于Non-CAD組，提示紅細(xì)胞源微粒可能參與ACS的發(fā)病過程，本研究未納入穩(wěn)定性冠心病患者，無法明確ACS和穩(wěn)定性冠心病患者外周血紅細(xì)胞源微粒水平的差異，后期擴(kuò)大樣本量，同時(shí)加入穩(wěn)定性冠心病患者可進(jìn)一步明確紅細(xì)胞源微粒與急性冠狀動(dòng)脈血栓形成的相關(guān)性。紅細(xì)胞源微粒參與ACS患者急性血栓事件的具體機(jī)制目前尚不清楚，我們的研究結(jié)果初步提示，ACS發(fā)病過程與紅細(xì)胞源微粒相關(guān)，尚需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、分子生物學(xué)研究和動(dòng)物模型證明紅細(xì)胞源微粒在ACS發(fā)生急性血栓事件的具體作用機(jī)制和作用途徑。

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