新輔助化療方案聯(lián)合手術(shù)治療對(duì)晚期宮頸癌患者效果觀察

彭文盈，劉春旺，李 盛

(1.武警湖北省總隊(duì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430000；2.武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢430000)

中國(guó)宮頸癌發(fā)病率僅次于乳腺癌。篩查與早期干預(yù)使發(fā)達(dá)國(guó)家宮頸癌發(fā)病和死亡均低于中國(guó)。近年來宮頸癌發(fā)病呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)，這類晚期宮頸癌患者主要的治療方式是放療或者根治性子宮切除術(shù)加雙側(cè)淋巴結(jié)清掃，治愈率可達(dá)90%[1]，但預(yù)后并不理想[2]。癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)是腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原，是腫瘤的血清學(xué)重要標(biāo)記之一；基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)家族通過參與細(xì)胞間及細(xì)胞與胞外基質(zhì)之間的相關(guān)作用及傳導(dǎo)信號(hào)，目前也被作為一類新型的血清學(xué)指標(biāo)[3]。但二者在晚期宮頸癌預(yù)后與轉(zhuǎn)移中的相關(guān)性及作用機(jī)制仍不清楚。本研究希望通過收集本院就診的晚期宮頸癌患者子宮根治術(shù)聯(lián)合術(shù)前行新輔助化療(new adjuvant chemotherapy，NACT)(紫杉醇+順鉑)的臨床信息，觀察患者血清CA125及MMPs的水平變化，評(píng)價(jià)該類治療方案應(yīng)用于晚期宮頸癌患者的確切療效。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2012年4月至2013年4月武警湖北省總隊(duì)醫(yī)院與武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的126例晚期宮頸癌患者作為研究對(duì)象，隨訪四年，無失訪病例。以術(shù)前進(jìn)行NACT治療聯(lián)合子宮根治術(shù)的患者作為觀察組，共60例；以未進(jìn)行術(shù)前NACT單純手術(shù)患者作為對(duì)照組，共66例。其中觀察組患者60例，年齡26～80歲,平均47.60±6.40歲，鱗癌50例，腺癌10例，臨床分期Ⅰ期30例，Ⅱ期20例，Ⅲ期10例；對(duì)照組患者66例，年齡26～79歲,平均48.30±5.80歲，鱗癌52例，腺癌14例，臨床分期Ⅰ期34例，Ⅱ期22例，Ⅲ期10例，兩組患者基本臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)要求滿足：①經(jīng)過病理學(xué)確診，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Union of Obstetrics and Gynecology，F(xiàn)IGO)分期在ⅠB2至ⅢB期的患者；②診斷時(shí)KPS評(píng)分≥60分；③入院體查時(shí)一般情況好，無嚴(yán)重心肝腦肺疾病，肝腎功能正常，無感染者。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；每位參加對(duì)象均已簽署知情同意書。

1.2 NACT方案

術(shù)前制定NACT化療方案，為紫杉醇+順鉑?；熐靶猩铎o脈置管，每天靜脈滴注紫杉醇175mg/m2；順鉑75mg/m2，每天1次，21天為1個(gè)周期，術(shù)前進(jìn)行2次化療，每次間隔21天，結(jié)束后兩周評(píng)估是否可以施行手術(shù)?；熐靶枰o予地塞米松10mg/天口服，預(yù)防免疫應(yīng)激?；熎陂g監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)情況，給予保肝、止吐等對(duì)癥處理，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)過低給予白細(xì)胞集落刺激因子。而未行術(shù)前NACT治療者，術(shù)前行常規(guī)檢查，心電圖、肝肺功能檢查、血常規(guī)、凝血功能等評(píng)估后施行手術(shù)。

1.3手術(shù)方案

兩組患者均施行腹腔鏡下廣泛性子宮根治術(shù)及雙側(cè)附件、盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)。均切至子宮雙側(cè)骶韌帶下方3cm 處、雙側(cè)的主韌帶下方3cm處，在宮頸穹窿下方3cm 處切開陰道，切除全子宮及雙側(cè)子宮附件，同時(shí)清掃閉孔神經(jīng)、髂內(nèi)、外、總及腹股溝等處的淋巴結(jié)，徹底止血，術(shù)后放置引流管。

1.4檢測(cè)方法

治療前后采集患者空腹靜脈血5mL，3 000r/min離心10分鐘，分離出血清，置于-20℃?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)CA125、基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinases-3，MMP-3)及基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)指標(biāo)，試劑盒來源美國(guó)雅培公司，操作按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.5隨訪監(jiān)測(cè)

對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，收集患者化療不良反應(yīng)情況、術(shù)后病理反應(yīng)、術(shù)后療效及三年生存率。術(shù)后療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO：完全緩解(complete response，CR)：宮頸癌腫塊完全消失，維持超過4周無新病灶；部分緩解(partly remission，PR)：宮頸癌腫塊縮小≥50%，維持超過4周無新病灶；穩(wěn)定(stable disease，SD)：宮頸癌腫塊縮減≤25%， 也可增大≤50%，且無新病灶；進(jìn)展(progressive disease，PD)：瘤體增大，和/或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR表示治療有效。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分比)表示，組間比較卡方檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson分析，術(shù)后病理比較采用Fisher確切概率法。使用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，繪制生存曲線圖。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組患者NACT化療方案副作用情況

觀察組患者NACT化療治療發(fā)生副作用27例(45.00%)，其中惡心嘔吐23例(38.30%)，腹瀉10例(16.67%)，周圍神經(jīng)炎7例(11.67%)，白細(xì)胞減少18例(30.00%)，血小板減少12例(20.00%)，肌酐升高7例(11.67%)。實(shí)驗(yàn)組患者均無出現(xiàn)嚴(yán)重的化療副作用，給予對(duì)癥治療后均繼續(xù)完成療程，無人中斷治療。

2.2 兩組患者治療后的療效比較

兩組患者間的比較結(jié)果顯示，觀察組患者有效42例(70.00%)，顯著高于對(duì)照組34例(51.52%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.49，P=0.03<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.3 兩組患者術(shù)后病理檢測(cè)結(jié)果比較情況

兩組患者術(shù)后病理比較采用Fisher確切概率法結(jié)果顯示，觀察組患者的宮旁浸潤(rùn)率、脈管浸潤(rùn)率、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、切緣陽性率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2兩組患者術(shù)后病理檢測(cè)結(jié)果比較[n(%)]

Table 2 Comparison of postoperative pathological examination results between two groups of patients [n(%)]

分組 例數(shù)(n)宮旁浸潤(rùn)脈管浸潤(rùn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移切緣陽性觀察組601(1．67)2(3．33)5(8．33)1(1．67)對(duì)照組6610(15．15)13(19．70)15(22．73)10(15．15)χ27．177．854．887．17P0．0090．0050．0270．030

2.4 兩組患者治療前后CA125及MMPs水平的比較

治療后，兩組患者的CA125、MMP-3及MMP-9水平均下降(t值分別為8.98、11.53、10.71,均P<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組患者CA125、MMP-3及MMP-9均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為6.97、25.41、26.33，均P<0.05)，見表3。

分析CA125與MMP-3及MMP-9的相關(guān)性，未發(fā)現(xiàn)CA125與MMP-3相關(guān)(r=0.13，P>0.05)，而與MMP-9呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.59，P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后CA125、MMP-3及MMP-9水平比較(χ±S)

注：*P<0.05，與治療前比較；#P<0.05，與對(duì)照組比較。

2.5 兩組患者治療后生存率比較

隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后生存率比較結(jié)果如圖1顯示，觀察組患者的中位生存時(shí)間30.00(24.28～35.72)個(gè)月，對(duì)照組患者的中位生存時(shí)間為22.00(19.96～24.04)個(gè)月，兩組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.15，P=0.001)，見圖1。

圖1兩組患者生存率比較

Fig. 1 Comparison of survival rate between two groups

3 討論

3.1新輔助化療方案

晚期宮頸癌具有病灶大、局部浸潤(rùn)范圍廣泛、手術(shù)復(fù)雜等特點(diǎn)，一直以來是宮頸癌治療的難題。研究顯示晚期宮頸癌預(yù)后影響因素包括：病灶大小、組織分化、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]。其中重要的獨(dú)立影響因素之一腫瘤體積大小與宮頸癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，腫塊大于4cm的復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)是腫塊小于4cm患者的4.25倍[5]。而且病灶大的宮頸癌患者如果合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則預(yù)后更差，并且治療評(píng)估中可能會(huì)導(dǎo)致喪失手術(shù)的機(jī)會(huì)。

聯(lián)合治療是如今腫瘤治療的方向，多種腫瘤治療指南均提倡開展新輔助化療。最近有研究表明，新輔助化療聯(lián)合根治術(shù)對(duì)早期宮頸癌患者效果明顯，患者治療后無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)，生活質(zhì)量改善明顯[6]。所謂NACT指患者術(shù)前先進(jìn)行化療以縮小腫瘤體積。NACT的形式目前并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，主要是以順鉑為底藥，配合其他藥物聯(lián)合化療。據(jù)研究[7]報(bào)道紫杉醇+順鉑聯(lián)合手術(shù)可以改善患者術(shù)后的宮頸癌臨床緩解率，提高5年生存率[7]。NACT的出現(xiàn)給了患者極大的生存期望。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，與放療相比，NACT不易造成治療過程的操作死亡，減小了35%的概率，且5年生存率增加了14%[8]。NACT可使腫塊縮減，宮旁無瘤間隙增大，消除了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通過術(shù)前NACT可以使手術(shù)切除更徹底，提高切除率。同時(shí)，NACT減小腫瘤范圍，還可以改良手術(shù)方式，避免手術(shù)范圍過大造成的如膀胱、直腸損傷等并發(fā)癥，提高患者生存質(zhì)量。

3.2 血清CA125及MMPs水平對(duì)療效的影響

本院NACT化療方案選擇經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(peripherally inserted central venous catheters，PICC)靜脈化療，一是考慮靜脈化療方法成熟，二是考慮可以降低患者周圍靜脈血管損傷及外周靜脈的藥物滲出，并且置管一次可以使用半年，有利于護(hù)理，應(yīng)用方便。研究表明鉑類藥物對(duì)聯(lián)合治療效果較佳，使用紫杉烷類+鉑類二聯(lián)用藥代替?zhèn)鹘y(tǒng)的三聯(lián)用藥(紫杉烷、異環(huán)磷酰胺、順鉑)的聯(lián)合方案，在2～3治療周期后，反應(yīng)率可達(dá)78%～100%[9]。這也是本研究選擇紫杉醇+順鉑的原因。

本研究分析了本院術(shù)前NACT聯(lián)合子宮根治術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)晚期宮頸癌患者的臨床療效及血清CA125及MMPs水平的影響。觀察組治療有效率54.35%顯著高于對(duì)照組；且觀察組患者的宮旁浸潤(rùn)率、脈管浸潤(rùn)率、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、切緣陽性率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組患者的CA125、MMP-3及MMP-9水平均下降(P<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組患者CA125、MMP-3及MMP-9均較低(均P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而分析CA125與MMP-3及MMP-9的相關(guān)性，未發(fā)現(xiàn)CA125與MMP-3相關(guān)(均P>0.05)，而與MMP-9呈現(xiàn)正相關(guān)(P<0.05)。觀察組患者的中位生存時(shí)間30.00(24.28～35.72)個(gè)月遠(yuǎn)高于對(duì)照組患者的中位生存時(shí)間為22.00(19.96～24.04)個(gè)月。有研究結(jié)果顯示了將NACT與手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于治療晚期宮頸癌患者積極前景[10]。Meta分析結(jié)果顯示，行NACT治療ⅠB2～ⅢB階段宮頸癌患者相比單純行激進(jìn)性宮頸癌切除術(shù)患者，降低了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，而在生存率及復(fù)發(fā)率方面沒有顯著差異[11]。但本研究可以觀察到生存率的改善，與其他國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果也一致[10，12]。

綜上所述，術(shù)前聯(lián)合新輔助化療方案(紫杉醇+順鉑)，可以顯著增加施行廣泛性全子宮切除術(shù)或根治性子宮切除術(shù)及雙側(cè)附件、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的晚期宮頸癌患者的臨床緩解率，較單純手術(shù)患者更有利于改善宮頸癌局部浸潤(rùn)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)局，進(jìn)而延長(zhǎng)生存時(shí)間，且與患者體內(nèi)CA125及MMPs指標(biāo)有關(guān)，提示將MMPs作為宮頸癌患者預(yù)后監(jiān)測(cè)指標(biāo)有一定臨床意義。

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