吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖型多囊卵巢綜合征性激素及脂代謝水平的影響

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(廣東省深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，廣東 深圳 518000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是臨床上常見的婦科生殖內(nèi)分泌科疾病，近年來PCOS發(fā)病率現(xiàn)出了明顯的上升趨勢(shì)。PCOS可涉及女性一生的健康問題，包括育齡期的排卵障礙性不孕癥、不良孕史、糖脂代謝異常及遠(yuǎn)期的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)[1]。

肥胖型PCOS患者，其體內(nèi)激素代謝紊亂更為明顯，體內(nèi)的高雄激素及排卵功能障礙等表現(xiàn)地更為顯著。同時(shí)，在肥胖型患者體內(nèi)，胰島素的敏感性下降，外周組織對(duì)于胰島素的利用功能障礙，從而加劇了血糖及血脂等代謝紊亂的發(fā)生。二甲雙胍雖然可以通過改善胰島素分泌，促進(jìn)胰島素的降糖效果，但研究顯示二甲雙胍治療肥胖型PCOS患者的臨床總體有效率不足45%，且治療后患者遠(yuǎn)期不孕等臨床結(jié)局的發(fā)生率仍然可達(dá)25%以上[2]。吡格列酮唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，可以在調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝等的同時(shí)，改善患者肥胖癥的表現(xiàn)，促進(jìn)患者體內(nèi)激素分泌的穩(wěn)定，進(jìn)而有利于患者排卵等生理功能的恢復(fù)[3]。本研究回顧性分析2015年3月至2016年5月在廣東省深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院接受治療的肥胖型PCOS患者，探討了吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS的臨床效果，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2015年3月至2016年5月在廣東省深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院接受治療的肥胖型PCOS患者的臨床資料。PCOS診斷依據(jù)參照2004年發(fā)布修訂的2003年鹿特丹會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無排卵；②單側(cè)或雙側(cè)卵巢含有12個(gè)或以上直徑2～9mm的卵泡，和(或)卵巢體積>10cm3；③高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)。此3項(xiàng)中符合①②或①③或均符合，并除外其他可能引起高雄激素和排卵異常的疾病，則可診斷為PCOS。將BMI≥25kg/m2定義為肥胖[4]。本研究共納入病例數(shù)85例，根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組40例，年齡25～42歲，平均33.15±2.13歲；觀察組45例，年齡23～48歲，平均33.18±2.21歲。兩組患者的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎(chǔ)性激素水平、糖脂代謝等資料比較無顯著性差異(均P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組服用二甲雙胍 1 000mg每日3次，連續(xù)治療6個(gè)月；觀察組為服用二甲雙胍組基礎(chǔ)上，加服吡格列酮5mg每日3次，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1基礎(chǔ)性激素

于月經(jīng)周期第2～4日(閉經(jīng)患者孕激素撤退性出血)清晨采集空腹靜脈血，分離血清后采用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、催乳素(prolactin，PRL)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、睪酮(testosterone，T)。

1.3.2糖代謝檢測(cè)

由本院檢驗(yàn)科檢測(cè)，包括空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、口服75g葡萄糖粉后2h血糖水平(blood glucose 2 hours after oral 75g of glucose powder，P2hBG)、空腹胰島素水平(fasting insulin，F(xiàn)INS)， 空腹胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型(homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR)。HOMA-IR計(jì)算方法：FPG×FINS/22.5。

1.3.3脂代謝檢測(cè)

由本院檢驗(yàn)科檢測(cè)，包括高密度脂蛋白(high density lipo pro tein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipo pro tein，LDL)、甘油三酯(triglycerides，TG)。

1.3.4人五聚素3檢測(cè)

清晨采集空腹靜脈血，分離血清后，-20℃保存待測(cè)，人五聚素3(human penta 3，PTX3)的檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀及試劑盒；具體檢測(cè)方法參照試劑盒說明書，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品，所有操作嚴(yán)格按照操作說明完成。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±S)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后性激素水平的比較

對(duì)照組治療前血清FSH、LH、E2、T無顯著性差異(均P>0.05)，觀察組治療后上述指標(biāo)均顯著低于治療前(均P<0.05)，且觀察組治療后顯著低于對(duì)照組治療后(均P<0.05)，見表1。

表1兩組患者治療前后性激素水平的比較(χ±S)

Table 1 Comparison of sex hormone levels before and after treatment between two groups(χ±S)

項(xiàng)目對(duì)照組(n=40)觀察組(n=45)tPFSH(pmol/L) 治療前5．35±1．235．33±1．080．0800．468 治療后4．97±1．164．18±1．342．8880．012t0．0253．114P0．4670．010LH(pmol/L) 治療前8．18±2．358．15±2．270．0600．476 治療后7．42±1．325．11±1．183．5200．009t0．6893．908P0．1120．002E2(pmol/L) 治療前68．53±5．6268．55±6．130．0160．494 治療后59．25±6．0247．68±5．872．7650．014t1．1102．998P0．0680．011T(nmol/L) 治療前78．15±6．9878．12±6．020．0210．492 治療后70．22±5．8962．35±5．523．3570．007t0．6543．989P0．2130．003

2.2兩組患者治療前后糖代謝的比較

對(duì)照組治療前FBG、P2hBG、FINS、空腹HOMA-IR比較無顯著性差異(均P>0.05)，觀察組治療后P2hBG、FINS、空腹HOMA-IR均顯著下降(均P<0.05)，而對(duì)照組效果不明顯(均P>0.05)，見表2。

表2兩組患者治療前后糖代謝的比較(χ±S)

Table 2 Comparison of glycometabolism before and after treatment between two groups(χ±S)

項(xiàng)目對(duì)照組(n=40)觀察組(n=45)tPFBG(mmol/L) 治療前5．75±0．685．72±0．820．1820．428 治療后5．42±1．024．52±0．821．3020．058t0．4121．998P0．6530．054P2hBG(mmol/L) 治療前7．84±1．357．85±1．280．0350．486 治療后7．25±1．216．63±0．852．7570．034t0．7872．454P0．1310．032

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

項(xiàng)目對(duì)照組(n=40)觀察組(n=45)tPFINS(mIU/L) 治療前23．02±2．9622．98±3．020．0620．476 治療后20．35±3．0115．82±2．683．3410．021t0．7763．650P0．2130．018空腹HOMA?IR 治療前5．68±1．215．70±1．030．0820．467 治療后5．32±0．673．75±0．823．4820．019t0．5543．786P0．4390．015

2.3兩組患者治療前后血清PTX3和脂代謝的比較

對(duì)照組治療前血清HDL、LDL、TG、PTX3水平比較無顯著性差異(均P>0.05)，兩組患者治療后LDL均顯著下降(均P<0.05)，而觀察組治療后效果優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)，且觀察組治療后HDL顯著上升、TG顯著下降(均P<0.05)，見表3。

表3兩組患者治療前后血清脂代謝和PTX3比較(χ±S)

Table 3 Comparison of serum lipid metabolism and PTX3 before and after treatment between two groups(χ±S)

項(xiàng)目對(duì)照組(n=40)觀察組(n=45)tPHDL(mmol/L) 治療前1．28±0．321．20±0．290．3020．382 治療后1．35±0．331．60±0．362．0230．045t0．9082．223P0．3340．040LDL(mmol/L) 治療前4．21±0．364．20±0．430．1150．454 治療后2．96±0．352．12±0．272．4620．042t2．6754．798P0．0350．016TG(mmol/L) 治療前2．18±0．232．20±0．250．3820．352 治療后2．03±0．411．22±0．352．8250．025t1．0233．332P0．0590．021PTX3(ng/L) 治療前228．65±8．36228．55±9．230．0520．479 治療后321．25±10．13402．34±12．864．0110．003t2．0987．543P0．0480．001

3討論

3.1多囊卵巢綜合征患者的糖脂代謝問題

PCOS是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，其主要臨床表現(xiàn)有月經(jīng)稀發(fā)、不孕癥、肥胖、多毛、痤瘡等，遠(yuǎn)期合并癥主要與代謝相關(guān)，包括肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)。PCOS患者普遍存在胰島素抵抗，是2 型糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)人群，特別是肥胖型PCOS患者。目前PCOS患者的糖脂代謝異常確切機(jī)制尚不十分明確，可能與肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥有關(guān)。由于種族、生活方式、飲食習(xí)慣的差異，各國(guó)報(bào)道的PCOS患者糖代謝和脂代謝發(fā)病率不一，西方國(guó)家偏高，而亞洲各國(guó)則較低。近幾年，多數(shù)學(xué)者關(guān)注到PCOS患者M(jìn)S的問題，MS以中心性肥胖、高血壓、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥和糖耐量減低為主要臨床表現(xiàn)。研究表明，PCOS患者在較年輕時(shí)即表現(xiàn)出MS的臨床特征[5]，因此，對(duì)于肥胖型PCOS患者應(yīng)高度注意代謝問題，必要時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療。

3.2吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖型PCOS患者療效

遺傳因素、肥胖及性激素分泌的紊亂等，均可以促進(jìn)PCOS的發(fā)生發(fā)展，特別是在體重指數(shù)大于25kg/m2的患者中，PCOS的發(fā)病率更高，可較普通對(duì)照人群上升3～4倍。臨床上PCOS可以通過高雄激素血癥、排卵功能障礙及胰島素抵抗等，進(jìn)而導(dǎo)致患者糖脂代謝紊亂。一項(xiàng)匯集了113例樣本量的肥胖型多囊卵巢綜合癥的治療隨訪研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療肥胖型患者的臨床總體病情緩解率較低，不足35%[6]，且治療后的患者血清脂蛋白代謝指標(biāo)如LDL、HDL并無明顯改善，提示了單純二甲雙胍治療的臨床局限性。

胰島素抵抗是肥胖型PCOS患者發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，胰島素抵抗導(dǎo)致的血糖代謝、肝臟脂蛋白合成及氧化應(yīng)激損傷等，均可以加劇患者病情的進(jìn)展[7]。吡格列酮作用機(jī)制是高選擇性的激動(dòng)過氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體，進(jìn)而可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而提高胰島素的敏感性，促進(jìn)外周組織對(duì)于葡萄糖等生物代謝的改善作用[8]。而吡格列酮對(duì)于血糖或者血脂代謝等的改善，可以促進(jìn)患者卵巢黃體雌激素誘導(dǎo)下的成熟卵泡的排出，并可以穩(wěn)定患者的性激素代謝狀況。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清FSH、LH、E2、T均顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后顯著低于對(duì)照組治療后(P<0.05)。而觀察組治療后HDL顯著上升、TG顯著下降(P<0.05)，且P2hBG、FINS、空腹HOMA-IR均顯著下降(t值分別為2.454、3.650、3.786，均P<0.05)，而對(duì)照組效果不明顯(P>0.05)，提示在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吡格列酮治療，可以進(jìn)一步抑制患者高雄激素血癥，并可以通過抑制過度的雌激素分泌導(dǎo)致的孕激素的分泌調(diào)控障礙。陳文燕等于2015年研究者通過回顧性分析研究了47例樣本量的臨床資料，發(fā)現(xiàn)吡格列酮治療PCOS后患者的血清雄激素可平均下降25%以上，且治療周期越長(zhǎng)，治療越為規(guī)范，患者的雄激素或者雌激素的下降越為明顯。從機(jī)制上考慮，吡格列酮治療后患者體內(nèi)性激素水平的改善可能與下列原因有關(guān)：①吡格列酮對(duì)于卵巢皮質(zhì)層組織中的初級(jí)卵母細(xì)胞分泌雌激素的抑制作用，可以避免下丘腦-垂體軸激活導(dǎo)致的E及T的分泌亢進(jìn)；②吡格列酮對(duì)于過氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體受體的選擇性激活，可以通過影響到細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子hes-2的表達(dá)，進(jìn)而提高外周組織對(duì)于葡萄糖的攝取或者代謝，從而改善胰島素抵抗表現(xiàn)。治療后的觀察組患者的血清血脂代謝的改善，可以避免過度的LDL上升導(dǎo)致的心血管疾病的發(fā)生，并可以改善胰島素抵抗，促進(jìn)患者下丘腦-卵巢軸調(diào)控功能的恢復(fù)，而HDL和PTX3的上升，提示了患者體內(nèi)保護(hù)性血脂代謝指標(biāo)的回升，特別是PTX3等的上調(diào)，可以抑制炎癥因子或者氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致的卵巢皮質(zhì)組織中卵泡的損傷，改善排卵功能?？崭寡羌耙葝u素抵抗指數(shù)等的改善，是吡格列酮對(duì)于胰島素增敏效應(yīng)的較好體現(xiàn)。

綜上所述， 吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖型PCOS有較好的治療效果，可明顯改善激素、血脂和血糖代謝水平，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究對(duì)于吡格列酮治療后的副反應(yīng)的發(fā)生研究不足，存在一定的局限性。

[2]Ramos F K, Lara L A, Kogure G S,etal. Quality of life in women with polycystic ovary syndrome after a program of resistance exercise training[J]. Rev Bras Ginecol Obstet,2016,38(7):340-347.

[3]郝紅衛(wèi),劉東珍.吡格列酮聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮對(duì)多囊卵巢綜合癥患者胰島素抵抗及生殖激素水平的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,21(9):1245-1247.

[4]何冰,萬里凱,譚衛(wèi)紅,等.不孕癥非肥胖型與肥胖型多囊卵巢綜合征肥胖指標(biāo)對(duì)比研究[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志, 2013,29(10):781-784.

[5]Bil E, Dilbaz B, Cirik D A. Metabolic syndrome and metabolic risk profile according to polycystic ovary syndrome phenotype[J]. J Obstet Gynaecol Res,2016,42(7):837-843.

[6]?zer A, Bakacak M, KIran H,etal. Increased oxidative stress is associated with insulin resistance and infertility in polycystic ovary syndrome[J]. Ginekol Pol,2016,87(11):733-738.

[7]毛愛珺,馬昌軍,馬丁.二甲雙胍聯(lián)合鹽酸吡格列酮對(duì)肥胖型多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗的影響研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,32(3):422-425.

[8]崔薇,王鋼. 吡格列酮聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征的療效分析[J]. 中國(guó)婦幼健康研究,2014,25(6):1042-1044.