慢性丙型肝炎患者血清自身抗體檢測及其臨床意義研究現(xiàn)狀*

姜宏達(dá)綜述，周海舟審校

據(jù)估計(jì)，全世界有2%～3%，即約1.7億人感染了丙型肝炎病毒（HCV），全球每年新發(fā)HCV感染病例約3800萬，且近年來呈現(xiàn)遞增趨勢[1]。 HCV感染不僅會引起肝臟炎癥壞死，并且大部分丙型肝炎患者會轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆《靖腥?，肝纖維化引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，最終發(fā)展成為肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌。肝臟纖維化的過程不僅僅只是反復(fù)慢性炎癥作用的結(jié)果，近些年的研究表明HCV感染不僅可觸發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)生，也涉及自身抗體的出現(xiàn)，而肝纖維化的發(fā)生發(fā)展也可能與此相關(guān)。HCV可能參與破壞了機(jī)體對自身抗原的耐受性，從而引發(fā)自身免疫反應(yīng)。在HCV感染者中已經(jīng)揭示了一些與肝臟慢性感染相關(guān)的肝外表現(xiàn)，其中大多數(shù)可以通過免疫學(xué)機(jī)制介導(dǎo)，而不是與肝外組織直接感染有關(guān)。

直到近些年，聚乙二醇干擾素α（pegIFN）與利巴韋林的聯(lián)合治療降低了藥物的吸收速度和腎臟對其的清除率，從而能在治療期間保持有效的抗病毒藥物濃度。因此，該治療方案被認(rèn)為是丙型肝炎治療的標(biāo)準(zhǔn)治療（PR）[1]。干擾素可能誘發(fā)自身免疫性疾病或惡化預(yù)先存在的自身免疫性疾病[2]。因此，在治療前篩選出自身抗體是很有必要的，因?yàn)槟承┳陨砻庖咝约膊『芸赡苁歉蓴_素療法的相對禁忌證。

在慢性HCV攜帶者中經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)非器官特異性自身抗體（non-organ-specific autoantibodies，NOSA）陽性[3]，特別是抗平滑肌抗體（SMA）和抗核抗體（ANA）等。 在這種情況下，主要應(yīng)該關(guān)注的方面應(yīng)該是區(qū)分自身免疫性肝炎（AIH）與病毒性肝病，因?yàn)檫@些將影響后續(xù)針對不同情況的患者治療方案的選擇[4]。

近些年，許多文獻(xiàn)陸續(xù)介紹了HCV感染患者甲狀腺功能異常和抗甲狀腺抗體的高檢出率。 此外，基于IFN治療的主要和常見不良反應(yīng)是治療期間甲狀腺疾病的發(fā)生和發(fā)展。據(jù)研究報(bào)道，自身免疫性甲狀腺疾病包括Graves病、甲狀腺炎和原發(fā)性甲狀腺功能減退癥等[5]。

從臨床觀點(diǎn)來看，自身抗體的存在引起學(xué)者們懷疑患者在接受治療之前就可能存在自身免疫性疾病，或者可能是由基于IFN治療丙型肝炎引起自身免疫功能的紊亂。本文將重點(diǎn)回顧丙型肝炎患者的自身抗體的發(fā)生率、這些自身抗體陽性的臨床意義，以及針對這些情況推薦的處理方法。

1 NOSA

1.1 自身抗體檢出率 NOSA首先被描述為自身免疫性疾病，現(xiàn)在經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)于慢性HCV攜帶者血清中[6]。它們的檢出率因地區(qū)而異，效價(jià)被認(rèn)為是有意義的分界點(diǎn)。最常見于慢性丙型肝炎的自身抗體是SMA，其發(fā)生率變化很大，范圍在4%～78%[7]。在幾項(xiàng)研究中，在4%～54%慢性HCV感染患者血清檢測到了自身免疫性肝病和其他炎性疾病的標(biāo)志物，即ANA，在另幾項(xiàng)研究中[8]，ANA作為自身免疫性肝病和其他炎性疾病的標(biāo)志物，也在4%～54%的慢性HCV感染患者血清中被檢測到[9]。在NOSA中，抗肝腎微粒體-1（LKM1）檢出率較低，其檢出率介于0%和13%之間[10]。關(guān)于NOSA存在的主要問題是在HCV感染患者中與AIH中存在的交叉現(xiàn)象。在AIH患者中，盡管NOSA的檢測不是特征性的，但仍然是診斷的標(biāo)志。然而，大多數(shù)慢性丙型肝炎和NOSA陽性患者卻不符合AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然這組人群中AIH的實(shí)際發(fā)病率尚不清楚，但估計(jì)只有少數(shù)人存在這種交叉現(xiàn)象。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤等免疫抑制劑可以治療AIH患者，但一般來說，對于慢性HCV感染患者，不推薦這樣的治療方案，因?yàn)樗ǔ黾硬《狙Y的嚴(yán)重程度[11]。而且IFN-α通常不推薦用于AIH患者的治療，因?yàn)檫@種治療產(chǎn)生的免疫刺激可能導(dǎo)致疾病的惡化。因此，慢性HCV感染與AIH之間需要進(jìn)行仔細(xì)的區(qū)分，其臨床意義是顯而易見的。

1.2 組織學(xué)特征 有人提出，對于疑似慢性丙型肝炎（CHC）/AIH交叉現(xiàn)象的患者，其治療必須從主要病因的確定開始，從而能夠選擇合適的治療方案[12]。雖然沒有單一的組織學(xué)特征表現(xiàn)作為確定CHC或AIH的特異性，但已經(jīng)針對每個(gè)個(gè)體描述了不同的組織學(xué)模式。AIH患者更可能有嚴(yán)重的小葉間壞死和組織炎癥，碎片狀壞死，多核肝細(xì)胞和廣泛的肝實(shí)質(zhì)塌陷區(qū)域等，而CHC患者更可能有膽管損傷、膽管損失、脂肪變性和門脈管內(nèi)淋巴細(xì)胞濾泡的產(chǎn)生等。然而，在CHC患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種界面性肝炎（一種原因不明的自身免疫性肝炎的組織學(xué)特征）的組織學(xué)表現(xiàn)。在這種表現(xiàn)中門靜脈周圍的再生結(jié)節(jié)經(jīng)常是不能被認(rèn)為提示免疫性損傷，因?yàn)樗窃偕渭?xì)胞被更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)作用的結(jié)果，而這種炎癥反應(yīng)的結(jié)果在其他肝病患者中也是可以觀察到的。

過去，文獻(xiàn)對慢性丙型肝炎的治療給出了具體方案。當(dāng)CHC患者出現(xiàn)NOSA和AIH的組織學(xué)特征時(shí)，許多科學(xué)家將皮質(zhì)類固醇（有時(shí)是硫唑嘌呤）作為一線治療方法。在這種情況下，盡管病毒血癥的程度可能明顯增加，但是血生化學(xué)和組織學(xué)的改善仍得以實(shí)現(xiàn)。這些患者在生化緩解期和接受類固醇治療時(shí)是否應(yīng)進(jìn)一步接受IFN-α治療，目前也在討論之中。今天，盡管有大量的研究結(jié)果，但慢性丙型肝炎病毒感染者存在NOSA的意義仍然是一個(gè)值得討論的問題。

一些學(xué)者已經(jīng)在血清NOSA陽性的CHC患者發(fā)現(xiàn)了其他一些血清肝臟損傷標(biāo)志物的變化，可反映潛在的肝臟病變的嚴(yán)重程度。有人提出ANA的檢測可能有助于預(yù)測肝纖維化是否快速進(jìn)展。然而，之前的報(bào)道未能證實(shí)NOSA陽性和NOSA陰性患者之間存在顯著的組織學(xué)差異。

1.3 抗病毒治療方案 就抗病毒治療結(jié)果而言，抗病毒治療對CHC患者的療效與NOSA的存在呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，特別是對于非1型HCV感染者。相反，在大多數(shù)早期研究中，體內(nèi)ANA水平并非能作為其預(yù)測因子。目前，α-干擾素治療已經(jīng)排除了自身免疫性肝炎的慢性丙型肝炎患者被認(rèn)為是有效的。NOSA陽性個(gè)體在IFN-α治療期間發(fā)現(xiàn)血清ALT水平顯著升高。有些病例可能因?yàn)樗幬镏委煹闹兄苟寡錋LT水平降低，有研究稱IFN-α治療可引發(fā)AIH，并且患者因此而出現(xiàn)免疫抑制的表現(xiàn)。自身免疫性血小板減少性紫癜是高滴度ANA患者于IFN-α治療時(shí)的另一種可能的并發(fā)癥[13]。

在治療期間，血清NOSA滴度可能會升高[14，15]，或者在某些情況下血清NOSA也可能會消失，轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?。此外，在治療前NOSA陰性的CHC患者可能在治療期間產(chǎn)生了自身抗體[16]。α-干擾素治療期間NOSA滴度的增加與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）低相關(guān)。在治療期間，建議仔細(xì)監(jiān)測肝臟生化和NOSA水平。應(yīng)每3個(gè)月篩檢一次自身抗體，每月監(jiān)測血清ALT水平。 在治療期間，如出現(xiàn)自身抗體滴度升高，ALT正常，應(yīng)該監(jiān)測，而不必太擔(dān)心。 ALT升高應(yīng)謹(jǐn)慎對待，特別是如果自身抗體滴度高，因?yàn)樗麄兛赡芊从匙陨砻庖叩漠a(chǎn)生，后者損傷了肝細(xì)胞。在這些病例中的鑒別診斷應(yīng)該包括藥物肝毒性（通過IFN-α或在治療期間可能已經(jīng)服用的其他藥物）或其他病毒合并感染?？紤]到上述情況，盡管事實(shí)上沒有臨床試驗(yàn)對這個(gè)問題進(jìn)行具體的評估，但無IFN-α方案是NOSA高滴度和組織學(xué)結(jié)果提示CHC/AIH交叉現(xiàn)象合并癥患者的合理選擇[17]。

2 抗甲狀腺抗體

自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）是以免疫自身耐受性喪失為特征的一組疾病，其最常見的疾病包括Graves病和橋本氏甲狀腺炎[18]。AITD的特征是存在抗甲狀腺自身抗體（TAAb），例如抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和抗促甲狀腺激素（TSH）受體抗體（TRAb）等[19，20]。

橋本氏甲狀腺炎是AITD最常見的臨床表現(xiàn)。該病通過亞臨床甲狀腺功能減退癥【TSH水平升高，正常游離甲狀腺素（fT4）水平）或臨床上明顯的甲狀腺功能減退癥（升高的TSH，降低的fT4）】。一些患者出現(xiàn)甲狀腺腫。該病基于甲狀腺功能減退癥狀和TPOAb和/或TGAb的存在而得出診斷。Graves病是以甲狀腺毒癥為特征的自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。Graves病是由TRAb直接刺激甲狀腺上皮細(xì)胞引起的[21]。臨床上有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥癥狀和甲狀腺腫。Graves的眼病可能比較明顯。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血清TSH水平降低，fT4升高，游離三碘甲狀腺原氨酸（fT3）升高，而TRAb降低[22]。血清TRAb檢測在甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的鑒別診斷方面非常有用，其敏感性和特異性均高于90%。

2.1 抗甲狀腺抗體檢出率 甲狀腺自身免疫是HCV感染的共同特征。據(jù)研究表明，慢性HCV攜帶者TAAb高度流行，多年來從4.5%提高到25%。TPOAb和TGAb的檢出率分別為5.4%～30%和從0%～37%[23]。如此顯著的變化可能歸因于所使用的不同檢測方法，和/或這些研究中針對的是不同地域、種族、年齡和性別人群。碘攝入或其他感染因子等環(huán)境輔助因素也可能在自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)展中作為重要因素而存在。TAAb在女性中更常見，并且其檢出率隨著年齡而增加。TAAb的存在并不總是反映出AITD的存在。許多個(gè)體可能無癥狀，表現(xiàn)為正常水平的甲狀腺激素水平。TAAb的存在可能表明亞臨床甲狀腺疾病和發(fā)展為臨床甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)在增加。慢性丙型肝炎患者甲狀腺功能異常的患病率為3.6%～23%[24]。在IFN-α治療患者中TAAb檢出率波動(dòng)范圍較大，可能存在幾種可能的解釋，包括用于測試TAAb的各種試劑、定義血清陽性的參考值和所研究患者的種族存在差異等。在血清TSH或甲狀腺激素水平與自身抗體滴度之間沒有觀察到相關(guān)性。盡管如此，慢性HCV感染患者AITD（即橋本氏甲狀腺炎、萎縮性自身免疫性甲狀腺炎和Graves?。┑母呋疾÷释ǔＥc體液性甲狀腺自身免疫相關(guān)（血清TAAb水平高于正常值）。

2.2 IFN-α治療的風(fēng)險(xiǎn) 甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)除了目前要關(guān)注AITD之外，也要監(jiān)測血清TAAb陽性的CHC患者在IFN-α治療期間發(fā)生甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)。長期以來，人們一直認(rèn)為IFN-α治療中反應(yīng)性TAAb的出現(xiàn)可作為甲狀腺功能異常的高風(fēng)險(xiǎn)因素[25]。在這方面，聚乙二醇化IFN似乎具有與標(biāo)準(zhǔn)IFN相同的作用[26]。IFN-α的劑量和持續(xù)時(shí)間不影響IFN-α誘導(dǎo)的甲狀腺炎的發(fā)展，也不影響病毒學(xué)應(yīng)答。盡管一些學(xué)者持否定意見，但一些研究表明治療之前NOSA陽性的HCV感染患者使用干擾素治療丙型肝炎可以誘導(dǎo)TAAb的產(chǎn)生，或者引起TAAb水平顯著升高。血清抗肝腎微粒體-1（LKM1）檢測陽性結(jié)果也可能使接受IFN-α治療的慢性丙型肝炎患者更容易發(fā)生AITD。α-干擾素治療后繼發(fā)性TAAb陽性的發(fā)生率從1.9%到40.0%不等。除了免疫介導(dǎo)的甲狀腺功能障礙外，值得注意的是在IFN-α治療期間，約50%患有甲狀腺功能障礙的患者卻未檢測到TAAb。這一發(fā)現(xiàn)表明了IFN-α可能對甲狀腺細(xì)胞有直接的毒性作用，而并無免疫因素的參與。臨床上，還有兩種非免疫因素的甲狀腺炎即破壞性甲狀腺炎[27]和非自身免疫性甲狀腺功能減退癥[28]，由于并未涉及本文闡述的內(nèi)容，故不在此贅述。

IFN-α誘導(dǎo)的甲狀腺炎是接受IFN-α治療的患者的主要臨床問題，例如甲狀腺毒癥之類的并發(fā)癥尤其嚴(yán)重。如果患者不經(jīng)常進(jìn)行TSH和fT4水平的篩查[29]，甲狀腺功能異常的癥狀很容易被誤認(rèn)為是抗病毒治療的不良反應(yīng)。IFN-α撤出治療后AITD的可逆性是有爭議的。最初，由IFN-α誘導(dǎo)的甲狀腺疾病被描述為可逆的[30]。后來證明，在超過三分之一的治療患者中，甲狀腺功能減退癥可能會持續(xù)存在。雖然已經(jīng)證明Graves氏甲狀腺毒癥可能不會在IFN-α撤出后逆轉(zhuǎn)，但最近一組研究表明CHC患者在基于IFN-α治療過程中出現(xiàn)的甲狀腺炎，治療后病情均有所恢復(fù)。中止IFN-α治療6個(gè)月后也觀察到遲發(fā)的甲狀腺功能障礙。也許監(jiān)測甲狀腺疾病可以在隨訪癥狀消失6個(gè)月后停止，這剛好與檢測SVR 相一致[31]。

2.3 治療方案的調(diào)整 據(jù)研究，α-干擾素治療不會加重先前存在的甲狀腺疾病。盡管在干擾素治療前已經(jīng)在應(yīng)用治療甲狀腺疾病的藥物，患者在抗病毒治療過程中可能需要增加先前應(yīng)用的藥物劑量，但I(xiàn)FN-α治療完成后，劑量可減少。發(fā)生甲狀腺功能減退癥時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行甲狀腺素治療[32]。橋本氏甲狀腺炎很少成為IFN-α過早終止治療的原因。在有癥狀的甲狀腺毒癥病例，只有在咨詢內(nèi)分泌學(xué)專家之后，才應(yīng)該考慮拒絕干擾素治療。如果懷疑有甲狀腺毒癥，且TRAb陰性，應(yīng)對患者進(jìn)行甲狀腺影像學(xué)掃描檢查。應(yīng)該密切隨訪以便發(fā)現(xiàn)新發(fā)的甲狀腺功能減退，臨床研究表明這些甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者數(shù)周后可能會發(fā)生甲狀腺機(jī)能減退癥。

無論臨床癥狀如何，所有患者在開始IFN-α治療前都應(yīng)進(jìn)行TAAb（TPOAb、TGAb和TRAb）和甲狀腺功能（血清TSH和fT4）篩查。在TAAb陽性患者中，考慮到IFN-α治療的潛在益處和甲狀腺疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，必須作出謹(jǐn)慎的選擇。無IFN-α方案可能更適合于這類患者[30]。在無TAAb的患者，在IFN-α治療期間必須系統(tǒng)檢測甲狀腺功能和TAAb是否存在，尤其是女性更應(yīng)該密切關(guān)注，臨床研究表明該病在女性發(fā)病率較男性更高[31，32]。

總體來說，自身抗體的檢測在慢性HCV感染個(gè)體的隨訪和在確定治療方案的選擇方面具有極其重要的地位。自身抗體陽性的患者需要仔細(xì)考慮應(yīng)用無IFN-α方案才是可行和安全的方案?？筛鶕?jù)血清自身抗體水平?jīng)Q定檢測的時(shí)間間隔，以1～3個(gè)月檢測一次為妥。但在高位人群，可以考慮縮短檢測時(shí)間，以防止遺漏而造成不良后果。