宮腔粘連相關(guān)細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

邵翠芳 謝秀英

宮腔粘連(IUA)是指因各種原因而導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜基底層損傷，而致宮腔全部或者部分閉塞粘著而引起的一系列綜合征，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)流產(chǎn)、月經(jīng)量減少、不孕等[1]。但其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)在損傷的子宮內(nèi)膜修復(fù)過(guò)程中，有許多細(xì)胞因子通過(guò)直接或間接的相互作用，參與IUA的形成，可能與這些細(xì)胞因子異常表達(dá)致子宮內(nèi)膜纖維化有關(guān)?，F(xiàn)將近年來(lái)報(bào)道的IUA發(fā)生機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞因子總結(jié)如下。

1.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)

TGF-β1是由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板等合成并分泌的一類(lèi)可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的細(xì)胞因子，屬于TGF家族[2-3]。能誘導(dǎo)、促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞分化、增殖、分泌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)相關(guān)成分，并能增加纖維連接蛋白及膠原蛋白量,是最強(qiáng)的致纖維化因子[4-5]。TGF-β1作為目前最強(qiáng)的纖維原性因子，引起了人們的廣泛關(guān)注，作用機(jī)理可能是TGF-β1通過(guò)與成纖維細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，在正常的生理?xiàng)l件下，成纖維細(xì)胞釋放的纖維蛋白原和纖維蛋白溶解處于動(dòng)態(tài)平衡，但在病理?xiàng)l件下，可刺激ECM的合成，誘導(dǎo)合成纖溶酶原活化因子抑制因子 (PAI -1) 和金屬蛋白酶組織抑制因子 (TIMP)，從而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPS) 的活性和表達(dá)，使 ECM 合成和降解紊亂，導(dǎo)致 ECM 沉積,子宮內(nèi)膜逐漸被結(jié)締組織取代，子宮內(nèi)膜纖維化，最終導(dǎo)致IUA形成。

2.血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)

PDGF是一種重要的促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞分裂增殖的肽類(lèi)調(diào)節(jié)因子，是多種結(jié)締組織細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)元等的強(qiáng)有絲分裂原和化學(xué)驅(qū)動(dòng)劑，能趨化吸引成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，刺激成纖維細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其合成膠原、纖維連接蛋白和 ECM 等成分，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[6]。有研究比較了IUA和子宮粘連分離術(shù)后宮腔創(chuàng)面滲出液中PDGF濃度的變化，發(fā)現(xiàn)PDGF的濃度在 IUA術(shù)后創(chuàng)面滲出液中明顯增高,認(rèn)為PDGF參與IUA及IUA術(shù)后再粘連的形成過(guò)程[7]。這種細(xì)胞因子在創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中不斷滲出，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，合成 ECM，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，瘢痕愈合，子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙，可能是促進(jìn)IUA形成的重要原因之一。

3.組織型纖溶酶原激活劑( t-PA) 和纖溶酶原激活劑抑制因子-1( PAI-1)

t-PA是體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的生理性激動(dòng)劑，在人體纖溶和凝血的平衡調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用；PAI-1是絲氨酸蛋白酶抑制劑 (SERPIN)家族成員之一,是 t-PA的主要抑制劑。子宮內(nèi)膜損傷后，宮腔內(nèi)大量纖維蛋白原滲出并轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,t-PA與纖維蛋白結(jié)合，并激活纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,PAI-1通過(guò)抑制 t-PA的作用防止纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活。IUA患者子宮內(nèi)膜中t-PA低表達(dá)， PAI-1高表達(dá)[8]，使得纖溶系統(tǒng)平衡被打破，大量的纖維蛋白沉積于宮腔表面無(wú)法及時(shí)被降解，加之成纖維組織不斷遷移和增殖，最終形成纖維結(jié)締組織性粘連。

4.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)

VEGF是最為重要的血管生長(zhǎng)因子，具有增強(qiáng)血管通透性及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用。創(chuàng)傷是目前IUA病因?qū)W說(shuō)中公認(rèn)的最重要的病因，而子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙是IUA形成的關(guān)鍵因素。子宮內(nèi)膜損傷后，受損的內(nèi)膜局部缺血、缺氧，炎癥等因素會(huì)激活編碼VEGF的基因，導(dǎo)致 VEGF高表達(dá)[9]。VEGF促進(jìn)內(nèi)膜新生血管增生，增強(qiáng)血管通透性，血管中纖維蛋白原滲出并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞積聚，故ECM合成增加，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜被纖維結(jié)締組織替代，子宮內(nèi)膜瘢痕愈合，IUA形成。

5.金屬蛋白酶 9(MMP-9)和金屬蛋白酶組織抑制因子 -1(TIMP-1)

MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 家族中相對(duì)分子質(zhì)量最大的成員，可由體內(nèi)多種細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌，是降解各型膠原、調(diào)節(jié)蛋白水解活動(dòng)的關(guān)鍵酶。TIMP-1是MMP-9的內(nèi)源性特異性抑制劑，通過(guò)空間位阻效應(yīng)使其活性中心不能與底物結(jié)合，從而抑制MMP-9的活性。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，IUA患者子宮內(nèi)膜中MMP-9表達(dá)水平低于非IUA患者，且MMP-9表達(dá)水平隨IUA程度加重而降低，抑制了蛋白水解的活性，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)失衡，使得ECM大量沉積，子宮內(nèi)膜組織被結(jié)締組織替代，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，IUA形成。

6.結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)

CTGF是一種分泌型蛋白，屬于即刻早反應(yīng)基因(CCN )多肽家族成員之一，主要由人類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌[11]，有編碼蛋白的作用，并具有趨化性及絲裂原性，能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖與分泌，與人類(lèi)組織器官纖維化密切相關(guān)，成為人們關(guān)注纖維化的熱點(diǎn)因子之一。CTGF廣泛表達(dá)于人類(lèi)多種組織器官中，能夠?qū)φ＝M織瘢痕形成起到一定的調(diào)節(jié)作用。在正常的生理過(guò)程中，CTGF 活性會(huì)隨著創(chuàng)面愈合及瘢痕的形成而逐漸降低，但是，CTGF 的表達(dá)在嚴(yán)重炎癥等病理情況下能夠持續(xù)保持較高水平，進(jìn)而器官的病理性纖維化與病理性瘢痕形成會(huì)受到 CTGF 的慢性誘導(dǎo)表達(dá)而發(fā)生[12]。有研究發(fā)現(xiàn)， CTGF在IUA患者子宮內(nèi)膜中高表達(dá)，且表達(dá)量與宮腔粘連的程度呈正相關(guān)，表明 CTGF可能參與了宮腔粘連的發(fā)生發(fā)展。

7.胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ( IGF-Ⅰ) 及其受體( IGF-ⅠR)

IGF-1屬于一種單鏈多肽，在結(jié)構(gòu)上與胰島素接近，對(duì)人體部分生長(zhǎng)激素活性具有調(diào)節(jié)作用，在人體中各種組織中呈廣泛性表達(dá)，對(duì)個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育具有重要的意義[13]。IGF-I及IGF-IR作為一種致纖維化的生長(zhǎng)因子及受體，目前已被臨床證實(shí)與多種器官纖維化疾病發(fā)生密切相關(guān)。IGF-I與IGF-IR結(jié)合后，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路使細(xì)胞內(nèi)某些與能量代謝有關(guān)的蛋白表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞的磷酸化及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞合成代謝增強(qiáng)，引起ECM分泌過(guò)多，纖維化形成[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-I、IGF-IR在IUA患者子宮內(nèi)膜中高表達(dá)，且表達(dá)水平隨著IUA的嚴(yán)重程度升高，提示IGF-I、IGF-IR的高表達(dá)可能參與IUA的形成[15]。

8.雌激素受體(ER)

ER是一種蛋白質(zhì)分子，較多存在于靶器官的細(xì)胞內(nèi)，可與雌激素發(fā)生特異性結(jié)合而形成激素-受體復(fù)合物，使雌激素發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)；主要分為α、β兩個(gè)亞型，其中 ERα介導(dǎo)子宮內(nèi)膜生理作用，ERβ起到調(diào)節(jié)作用。當(dāng)子宮內(nèi)膜腺上皮ER表達(dá)量減低增加時(shí)，往往預(yù)示患者粘連程度的增加[16]。目前，TCRA術(shù)后預(yù)防再粘連，雌激素應(yīng)用較為廣泛，但應(yīng)用劑量尚不統(tǒng)一，吳春玲[17]采用不同雌激素水平治療IUA 患者，發(fā)現(xiàn)在一定劑量范圍內(nèi)，所用雌激素水平越高，其患者在術(shù)后復(fù)發(fā)宮腔粘連的幾率越小，從而進(jìn)一步證實(shí) ER與宮腔粘連發(fā)生的相關(guān)性。作用機(jī)理可能分為兩個(gè)方面，一方面是通過(guò)與受體結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)作用，另一方面則是通過(guò)調(diào)節(jié) TGF-β或 MMP-9的表達(dá)情況來(lái)影響纖維蛋白原及細(xì)胞外基質(zhì)的沉著，從而參與宮腔粘連的發(fā)生[18]。

9.其它

IUA的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，除以上細(xì)胞因子參與外，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF-α)、Toll樣受體4(TLR4)在IUA患者子宮內(nèi)膜中異常表達(dá)，其表達(dá)量與很多器官纖維化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[19-20]。也有研究表明，干擾素-γ(IFN-γ)在IUA患者粘連組織中的表達(dá)均低于非 IUA患者的正常子宮內(nèi)膜，且其表達(dá)量與TGF-β的表達(dá)量呈相反趨勢(shì)，提示IFN-γ低表達(dá)可能與IUA形成有關(guān)[21]。此外，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)在子宮內(nèi)膜修復(fù)或內(nèi)膜細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用，能夠增強(qiáng)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的再生能力，有臨床研究證實(shí)，將G-CSF應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜患者，可使其子宮內(nèi)膜厚度增加[22-24]，IUA形成仍不可避免，可能是由于損傷嚴(yán)重時(shí)，G-CSF不足以使內(nèi)膜完全修復(fù)和增殖導(dǎo)致。

綜上所述，IUA的形成可能與諸多細(xì)胞因子在受損的子宮內(nèi)膜異常表達(dá)，影響成纖維細(xì)胞的增殖和分化，破壞ECM的合成與降解平衡，導(dǎo)致ECM大量沉積，子宮內(nèi)膜纖維化。然而，每個(gè)細(xì)胞因子并非單一存在，它們通過(guò)在不同傳導(dǎo)通路中直接或間接的相互協(xié)同或拮抗等共同作用，影響受損子宮內(nèi)膜的愈合。因此，更深入的研究這些細(xì)胞因子的在IUA形成中的作用機(jī)制，為IUA的治療及預(yù)防尋找更新的、更有效的方法及途徑有著重要的意義。

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