一次性使用醫(yī)療器械復(fù)用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制技術(shù)

【作 者】魏慧慧 ，段曉杰，劉萬(wàn)卉，黃清泉，楊昭鵬，王玉梅，徐麗明

1 中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京市，102629 2 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院，煙臺(tái)市，264005

隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，越來(lái)越多結(jié)構(gòu)復(fù)雜的一次性高值醫(yī)療器械如腹腔鏡、超聲刀、電生理消融導(dǎo)管等被廣泛應(yīng)用，成為現(xiàn)代醫(yī)療不可缺少的診療工具。在患者受惠于高科技治療的同時(shí)，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、國(guó)家的醫(yī)保負(fù)擔(dān)也隨之加大。出于降低醫(yī)療費(fèi)用、減少?gòu)U棄物污染等各種考量，一次性使用醫(yī)療器械（Single-use Medical Devices, SUDs）的復(fù)用在世界各國(guó)普遍存在。復(fù)用的主要風(fēng)險(xiǎn)是引入被初次使用的病人污染物殘留帶來(lái)的可導(dǎo)致感染的病原體。如果不進(jìn)行適當(dāng)?shù)那逑?、消?滅菌，不僅會(huì)帶來(lái)環(huán)境病原體（如銅綠假單胞菌）傳播的風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)帶來(lái)人與人傳播病毒（如乙型肝炎病毒）的風(fēng)險(xiǎn)。因此，復(fù)用的前提是對(duì)這些復(fù)用SUD進(jìn)行徹底的清洗、滅菌/消毒，并進(jìn)行充分的工藝驗(yàn)證，包括清洗驗(yàn)證、滅菌驗(yàn)證、病毒去除/滅活驗(yàn)證；同時(shí)需要對(duì)清洗消毒后的器械進(jìn)行全性能評(píng)價(jià)，確保和原出廠(chǎng)產(chǎn)品具有等同的性能規(guī)格。這樣才能保證將復(fù)用SUD的風(fēng)險(xiǎn)降低到最小。

1 國(guó)際監(jiān)管方面的技術(shù)要求

美國(guó)允許部分一次性高值耗材醫(yī)療器械復(fù)用，其前提是必須與新的器械具有等同的安全性和有效性。在美國(guó)FDA發(fā)布的“對(duì)由第三方和醫(yī)院再處理的一次性使用醫(yī)療器械優(yōu)先考慮的監(jiān)管事項(xiàng)”指南（2000）[1]指出，復(fù)用商和新器械生產(chǎn)商等同對(duì)待，應(yīng)遵守相關(guān)監(jiān)管法規(guī)，需獲得510k方可上市應(yīng)用；美國(guó)FDA在2006年發(fā)布了關(guān)于復(fù)用一次性醫(yī)療器械申請(qǐng)510k的驗(yàn)證資料要求指南[2]；在2015年發(fā)布了醫(yī)療機(jī)構(gòu)復(fù)用器械的驗(yàn)證方法和標(biāo)識(shí)指南[3]；在這些指南中，明確要求復(fù)用商必須提交對(duì)復(fù)用產(chǎn)品清洗、滅菌工藝驗(yàn)證和功能性驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，并針對(duì)這些驗(yàn)證提出了相關(guān)技術(shù)要求。首先應(yīng)基于醫(yī)療器械的臨床使用情況選擇相關(guān)的污染物進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證應(yīng)包括對(duì)清洗、滅菌最具挑戰(zhàn)性的最壞污染情況，至少應(yīng)用兩種定量方法（例如總有機(jī)碳，蛋白質(zhì)）測(cè)試臨床相關(guān)污染物的殘留。在驗(yàn)證時(shí)應(yīng)選擇人造污染物，其組成為實(shí)際臨床使用期間該醫(yī)療器械可能接觸的并將對(duì)清洗過(guò)程造成最大（最壞情況）挑戰(zhàn)的物質(zhì)，例如許多腹腔鏡可能會(huì)暴露于血液和粘液，因此，為了模擬最壞情況下的清洗，人造污染物應(yīng)為多組分污染物。為模擬最壞的臨床使用條件，F(xiàn)DA建議使用人造污染物污染所有可能與患者接觸的醫(yī)療器械部位，包括所有難以清潔的位置。模擬使用條件應(yīng)考慮到真實(shí)的使用條件，特別是重復(fù)使用醫(yī)療器械后污染物累積風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)包括多個(gè)完整的、科學(xué)的使用周期，并應(yīng)評(píng)估污染物隨時(shí)間的累積效應(yīng)。如果器械在臨床使用過(guò)程中通電或變熱，則應(yīng)在模擬使用過(guò)程中模擬這些情況。如果在使用過(guò)程中，污染物可能會(huì)重復(fù)地污染器械難以被污染的部位，則驗(yàn)證應(yīng)包括反復(fù)的污染，以充分重現(xiàn)這種“最壞”的臨床使用情況。在臨床使用器械后，可能不會(huì)立即進(jìn)行清洗，污染物可能會(huì)干涸，因此，模擬時(shí)應(yīng)使污染物干燥一段時(shí)間。清潔驗(yàn)證應(yīng)使用每個(gè)清潔步驟的最短時(shí)間、最低溫度等，如：清潔時(shí)，推薦預(yù)浸泡10至20 min，則驗(yàn)證方案應(yīng)規(guī)定10 min；建議在45oC±5oC下手動(dòng)清潔，則驗(yàn)證方案應(yīng)在40oC下進(jìn)行清潔等[3]。

德國(guó)衛(wèi)生署1998就允許一次性醫(yī)療器械復(fù)用，于2002 年出臺(tái)新版《醫(yī)藥用品修訂法案》[4]，將SUD復(fù)用列入到國(guó)家法規(guī)中，明確SUD復(fù)用是很有必要的。在復(fù)用醫(yī)療器械的技術(shù)要求中強(qiáng)調(diào)了過(guò)程驗(yàn)證的重要性，包括：清洗消毒工藝的合理性；清洗有效性和工藝驗(yàn)證；滅菌驗(yàn)證及質(zhì)量保障體系；定期/不定期檢查。

英國(guó)在2016年發(fā)布了一次性醫(yī)療器械再加工英國(guó)指南[5]，要求復(fù)用商應(yīng)通過(guò)臨床和技術(shù)驗(yàn)證確定最大復(fù)用次數(shù)（保證安全性、性能和功能），對(duì)技術(shù)文件給出了詳細(xì)的要求：如去除污染、清洗、滅菌及生物負(fù)載、標(biāo)識(shí)、風(fēng)險(xiǎn)管理、市場(chǎng)后監(jiān)測(cè)等。在一次性醫(yī)療器械再處理細(xì)則中要求復(fù)用商應(yīng)驗(yàn)證SUD去污、清洗和滅菌工藝；安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括：細(xì)胞毒性、致敏、內(nèi)毒素、朊病毒/TSE、刺激、有毒可浸出物質(zhì)的去除評(píng)價(jià)試驗(yàn)，試驗(yàn)應(yīng)按照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行；復(fù)用商還應(yīng)建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)控體系，以確保在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)或不同再處理生產(chǎn)線(xiàn)之間不會(huì)產(chǎn)生交叉污染；為了確保去除污染和滅菌的預(yù)期效果，作為生物負(fù)載驗(yàn)證的一部分，復(fù)用商應(yīng)對(duì)其工藝進(jìn)行定期檢查。檢查應(yīng)依據(jù)國(guó)際、國(guó)內(nèi)相關(guān)管理機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)和指南。

2 一次性醫(yī)療器械復(fù)用的風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)

上述一些國(guó)家的監(jiān)管文件中對(duì)SUD的復(fù)用提出了嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)控制要求和在技術(shù)層面的具體要求，然而并沒(méi)有給出具體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)。生物污染物的殘留和SUD自身結(jié)構(gòu)的復(fù)雜給清洗工藝的開(kāi)發(fā)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，而有效的清洗直接影響滅菌的有效性。消毒和滅菌對(duì)于確保復(fù)用SUD不向患者傳播感染性病原體至關(guān)重要。此外，由于一次性使用高值耗材醫(yī)療器械的材料大部分為高分子聚合物類(lèi)材料以及合金等金屬，這些材料可能無(wú)法使用常規(guī)的高壓蒸汽滅菌、化學(xué)消毒劑滅菌以及干熱滅菌等工藝，因此需要研究更適合的消毒、滅菌方法，這就需要開(kāi)發(fā)出一套有效的清洗、滅菌工藝。

2.1 清洗

在復(fù)用SUD上可能存在的污染物主要包括來(lái)自病人來(lái)源的生物污染物、清洗消毒劑殘留。病人來(lái)源的生物污染物根據(jù)使用接觸的部位不同而異，大部分污染物都是由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和碳水化合物組成的。清洗是從污染的醫(yī)療器械中去除污染物（如血液、粘液、組織液等），以確?？梢詫?shí)現(xiàn)充分的消毒/滅菌，從而保證器械的安全以備隨后的患者使用。已有研究證實(shí)，殘留在醫(yī)療器械表面的無(wú)機(jī)、有機(jī)污染物會(huì)干擾消毒/滅菌過(guò)程的有效性。文獻(xiàn)中有充分的證據(jù)表明，復(fù)用醫(yī)療器械不當(dāng)?shù)暮筇幚砜蓪?dǎo)致感染性疾病的傳播[6-7]。因此，在消毒/滅菌之前徹底清洗是必要的。清洗通常使用含有酶清潔劑的水，并輔以超聲波等方法。酶清潔劑通常用于處理難以清潔的器械，例如微型器械和具有內(nèi)腔的器械（如內(nèi)窺鏡）。如果器械上的污染物已經(jīng)干燥，必須在酶處理時(shí)浸泡。此外，根據(jù)不同的污染情況，可以選擇使用含有潤(rùn)濕劑和乳化劑的洗滌劑清洗，或?qū)⑾礈靹┡c化學(xué)消毒劑相結(jié)合，再與污染了微生物的器械接觸足夠的時(shí)間以達(dá)到殺滅微生物的效果。經(jīng)過(guò)酶洗滌劑或消毒劑處理的器械需要充分的沖洗以去除所有洗滌劑和污染物殘留。開(kāi)發(fā)和測(cè)試清潔程序時(shí)，還應(yīng)考慮水質(zhì)，因水的硬度、溫度和污染物類(lèi)型可影響洗滌劑的有效性，從而影響清潔過(guò)程的有效性。在沖洗時(shí)應(yīng)提供全面的沖洗說(shuō)明，說(shuō)明沖洗水的類(lèi)型和質(zhì)量以及沖洗的體積和持續(xù)時(shí)間。在清洗器械后，需要目視檢查清潔狀況，然后干燥以去除殘留液體，因?yàn)闅埩粼谄餍瞪系囊后w可以為微生物生長(zhǎng)和存活提供有利的條件，同樣也會(huì)影響環(huán)氧乙烷和其他滅菌過(guò)程。

復(fù)用SUD清洗工藝的一項(xiàng)研究顯示，單純的機(jī)械清洗和單純的超聲清洗方法不能清除組織鉗內(nèi)部的污染物，在驗(yàn)證時(shí)依然檢出碳水化合物，微生物也只降低。因而，需要結(jié)合多種清洗方式。有研究顯示，超臨界二氧化碳可以滲透到任何細(xì)小的腔隙、孔、洞，能夠分解脂類(lèi)，溶解微生物的脂質(zhì)膜，清洗過(guò)程不需要高溫高壓，對(duì)器械材料本身的影響較小。1988年FAGE等[10]針對(duì)超臨界二氧化碳對(duì)同種異體骨的脫脂和清洗進(jìn)行了研究，其結(jié)果顯示出超臨界二氧化碳的明顯優(yōu)勢(shì)[9]。日本學(xué)者提出了其在醫(yī)療器械清洗中應(yīng)用的潛力。

清潔過(guò)程的驗(yàn)證涉及到兩個(gè)原則，一是在已發(fā)布和經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的推薦方法或準(zhǔn)則的基礎(chǔ)上建立標(biāo)準(zhǔn)的清潔過(guò)程；二是在應(yīng)用已建立的清潔過(guò)程后，測(cè)量和評(píng)估醫(yī)療器械上的殘留污染物。為了證明清潔符合要求，必須驗(yàn)證清潔劑能提供預(yù)期的去除污染的能力并確定其與器械材料的相容性。少數(shù)已發(fā)表的研究表明，蛋白質(zhì)、碳水化合物、血紅蛋白（血液）、內(nèi)毒素、脂質(zhì)等可作為確定清潔效力的特定污染標(biāo)記物，其中蛋白質(zhì)最常用于評(píng)估清潔功效[11]。FDA、ASTM和AAMI的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[12-14]建議模擬使用試驗(yàn)應(yīng)包括模擬實(shí)際使用條件的代表性污染物。此外，還建議有機(jī)污染物應(yīng)該是代表臨床使用期間器械暴露的污染物如血清、分泌物等。應(yīng)建立特定污染標(biāo)記物的檢測(cè)方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，確保方法有足夠的靈敏性。

2.2 消毒/滅菌

假如復(fù)用SUD被微生物污染，可能會(huì)造成疾病傳播，帶來(lái)不必要的感染風(fēng)險(xiǎn)。特別是病人污染物殘留帶來(lái)的可導(dǎo)致感染的病原體不僅有細(xì)菌，還會(huì)有病人攜帶的病毒（如處于窗口期的艾滋病病毒）。因此，滅菌和病毒滅活工藝和工藝的控制是保證復(fù)用醫(yī)療器械安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在對(duì)一次性高值耗材類(lèi)醫(yī)療器械（多為高分子類(lèi)材料）進(jìn)行滅菌時(shí)一般可能用環(huán)氧乙烷、過(guò)氧化氫等離子體滅菌或配以液體化學(xué)滅菌劑如過(guò)氧乙酸。在美國(guó)健康保健機(jī)構(gòu)去污和滅菌指南中介紹了多種滅菌消毒方法[15]，針對(duì)腹腔鏡、內(nèi)窺鏡、牙科儀器等醫(yī)療器械的清洗、消毒/滅菌進(jìn)行了指導(dǎo)。

2.2.1 環(huán)氧乙烷

環(huán)氧乙烷特別在用于介入治療醫(yī)療器械等的滅菌上具有顯著優(yōu)點(diǎn)[16]，針對(duì)環(huán)氧乙烷滅菌已出臺(tái)多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。高分子聚合物類(lèi)器械多采用環(huán)氧乙烷滅菌工藝，對(duì)于新產(chǎn)品而言完全能滿(mǎn)足滅菌要求，而對(duì)曾經(jīng)被人體生物污染物污染的復(fù)用醫(yī)療器械，除了復(fù)用處理工藝可能帶來(lái)的細(xì)菌等微生物污染之外，來(lái)自病人的生物污染物可能含有病人攜帶的病毒，生物污染物的殘留可能會(huì)干擾滅菌和滅活病毒的效果。因此，環(huán)氧乙烷滅菌是否能滿(mǎn)足有效滅菌和滅活病毒的要求，需進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。在國(guó)外已經(jīng)有文獻(xiàn)評(píng)估了復(fù)用電生理導(dǎo)管模擬負(fù)載HIV并進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌，結(jié)果表明環(huán)氧乙烷滅菌可以使HIV降低至少3log10，單獨(dú)的環(huán)氧乙烷處理可以部分滅活HIV[17]。將電生理導(dǎo)管浸入含有高滴度病毒的血液中浸泡1 h，取出干燥2 h，再在通用洗滌劑中洗滌，然后在酶清潔劑中洗滌，最后在環(huán)氧乙烷中滅菌，通過(guò)核酸檢測(cè)和感染性研究評(píng)估殘留病毒，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明成功滅活了血源性病毒如乙型肝炎和丙型肝炎和B3型柯薩奇病毒[18]。而目前在我國(guó)還沒(méi)有成熟的方法和規(guī)范，亟待開(kāi)展相關(guān)研究工作，建立科學(xué)的消毒/滅菌有效性評(píng)價(jià)和工藝驗(yàn)證規(guī)范。

2.2.2 過(guò)氧化氫等離子體、鈷-60

過(guò)氧化氫低溫等離子滅菌主要用于不耐熱的醫(yī)療器械如診療器械例如腹腔鏡、電切鏡等內(nèi)鏡以及超聲刀頭等皆適用過(guò)氧化氫等離子滅菌[16]。有研究表明5%～10%有機(jī)物存在時(shí)，會(huì)降低低溫等離子體的滅菌效果，可能是由于有機(jī)物妨礙消毒因子與微生物的接觸或延遲其作用；血清、蛋白和鹽可使等離子體的滅菌效果減弱[19]。管腔類(lèi)器械的滅菌要難于物體表面的滅菌，近期，張劍等[20]的一項(xiàng)研究表明氯化鈉溶液和1%的羊血都影響過(guò)氧化氫等離子體對(duì)管腔類(lèi)器械的滅菌效果，隨著氯化鈉和羊血濃度的提高對(duì)滅菌效果影響增大。過(guò)氧化氫氣體滅菌可以被認(rèn)為是復(fù)用心臟電生理學(xué)導(dǎo)管再處理的有效方法，可有效去除內(nèi)毒素[21]。從這些研究中可見(jiàn)，過(guò)氧化氫能否達(dá)到有效的滅菌和滅活病毒效果與污染物清洗有效性有密切關(guān)系，仍需要針對(duì)每一家工藝進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。

此外，鈷-60滅菌作為復(fù)用醫(yī)療器械的復(fù)用滅菌，同樣需要充分評(píng)價(jià)鈷-60輻照對(duì)醫(yī)療器械材質(zhì)的影響以及復(fù)用滅菌、病毒滅活的有效性。

2.2.3 超臨界二氧化碳

環(huán)氧乙烷、鈷-60等技術(shù)都具有某些缺陷，如環(huán)氧乙烷殘留、器械材料降解[22]。因此，開(kāi)發(fā)具有適宜溫度和壓力的滅菌方法對(duì)醫(yī)療行業(yè)來(lái)說(shuō)是非常重要的。超臨界二氧化碳能更好地滲透并進(jìn)入各種微生物膜，使用超臨界二氧化碳滅菌與傳統(tǒng)方法相比具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。有文獻(xiàn)研究表明雖然二氧化碳是非極性分子，但可以通過(guò)加入少量改性劑提高其溶劑強(qiáng)度和化學(xué)作用，使其在更溫和的條件下、更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到滅菌效果，文獻(xiàn)中已經(jīng)篩選了各種改性劑用于超臨界二氧化碳，其中最有效的是過(guò)氧化氫、叔丁基過(guò)氧化氫和過(guò)乙酸[23-25]。超臨界二氧化碳滅菌適用于廣泛的生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，如來(lái)源于動(dòng)物的醫(yī)療產(chǎn)品以及需要溫和終端滅菌的其他敏感醫(yī)療產(chǎn)品[26]。FAGES等[27]已經(jīng)對(duì)使用超臨界二氧化碳流體萃取的新骨組織工藝進(jìn)行了滅活或消除病毒的能力的評(píng)估，結(jié)果表明滅活人類(lèi)股骨頭上的病毒方面是有效的。QIU等[28]研究了超臨界二氧化碳作為生物材料特別是脫細(xì)胞真皮基質(zhì)的終端滅菌方法的有效性。超臨界二氧化碳作為一種溫和方法，現(xiàn)已應(yīng)用于各種清洗，但是作為復(fù)用SUD的處理，其有效性還有待進(jìn)一步的研究與驗(yàn)證。

3 結(jié)語(yǔ)

保證復(fù)用SUD安全的關(guān)鍵在于進(jìn)行適當(dāng)?shù)那逑础⑾?滅菌，避免病原體傳播的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合高值耗材醫(yī)療器械的材料特性，研究開(kāi)發(fā)適合的清洗、消毒/滅菌方法，可以為復(fù)用SUD提供保障，有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)可以降低復(fù)用的風(fēng)險(xiǎn)。本文綜述了一系列的復(fù)用SUD可能應(yīng)用的清洗和消毒/滅菌技術(shù)，以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)適合于高值耗材的一套清洗及滅菌、病毒滅活方法，并進(jìn)行其有效性驗(yàn)證，為一次性高值耗材類(lèi)醫(yī)療器械復(fù)用制定監(jiān)管決策和科學(xué)監(jiān)管提供技術(shù)支持。