乳腺癌HER-2靶向治療現(xiàn)狀和發(fā)展前景

聶文文

271000泰安市腫瘤醫(yī)院

乳腺癌是女性高發(fā)惡性腫瘤，目前將乳腺癌依據(jù)不同基因表達(dá)程度分4種亞型，而其中一種較特殊的亞型就是HER-2陽(yáng)性乳腺癌，也是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素[1]。HER-2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HER-2表達(dá)水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及患者預(yù)后有著較大關(guān)聯(lián)，當(dāng)HER-2高表達(dá)時(shí)則表明腫瘤血管增生出現(xiàn)增多趨勢(shì)，具有更強(qiáng)的浸潤(rùn)性，因此臨床中將HER-2蛋白的表達(dá)水平單獨(dú)作為臨床診斷、治療以及預(yù)后判斷的獨(dú)立指標(biāo)[2]。目前臨床針對(duì)乳腺癌治療的常用方法有手術(shù)治療、免疫治療以及放、化療治療，但是均存在一定的不良反應(yīng)。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，分子靶向治療逐漸在惡性腫瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用，現(xiàn)對(duì)臨床中以HER-2為靶點(diǎn)的乳腺癌分子靶向藥物治療現(xiàn)狀做如下綜述。

乳腺癌HER-2靶向治療藥物

單克隆抗體藥物：帕妥珠單抗以及曲妥珠單抗是目前用于乳腺癌HER-2治療的常用單克隆抗體藥物。曲妥珠單抗是目前抗HER-2單克隆體藥物中臨床治療使用最廣泛的一種，能夠與HER-2胞外區(qū)域段Ⅳ區(qū)有選擇性地進(jìn)行特異性結(jié)合，對(duì)HER-2二聚體具有良好抑制作用，誘導(dǎo)活性HER-2胞外段產(chǎn)生裂解，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子介導(dǎo)的配體死亡，阻斷配體依賴活性信號(hào)的相關(guān)傳導(dǎo)途徑，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)周期進(jìn)行抑制，組織新血管生成[3]。在相關(guān)研究中，通過(guò)將曲妥珠單抗與卡培他濱、紫杉醇酯質(zhì)體聯(lián)合治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌，客觀緩解率及臨床獲益率均顯著提高，且治療藥物的不良反應(yīng)較低，安全性良好。帕妥珠單抗也被稱之為人源化的重組單克隆抗HER-2抗體，通過(guò)結(jié)合HER-2受體胞外Ⅱ區(qū)與酪氨酸激酶受體的異二聚體相互作用進(jìn)行抑制，進(jìn)而發(fā)揮阻斷HER-2活性的作用。而帕妥珠單抗雖然與曲妥珠單抗有不同的結(jié)合位點(diǎn)，但是也能夠?qū)贵w依賴性細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞毒性發(fā)揮刺激作用，并利用酪氨酸激酶受體二聚化作用，能夠?qū)撛谔右莸男盘?hào)能力發(fā)揮阻斷作用[4]。而相關(guān)學(xué)者的研究中發(fā)現(xiàn)帕妥珠單抗能夠使患者的無(wú)進(jìn)展生存期得到顯著延長(zhǎng)，并且不會(huì)使心臟毒性增加，與曲妥珠單抗聯(lián)合使用，還能夠發(fā)揮協(xié)同作用，使抗腫瘤活性得到進(jìn)一步增強(qiáng)。

酪氨酸激酶抑制劑：酪氨酸激酶抑制劑屬于小分子抑制劑，能夠與HER-2進(jìn)行靶向結(jié)合，并且此類藥物能夠?qū)ER受體發(fā)揮直接的抑制作用，同時(shí)可透過(guò)血管進(jìn)入到血腦屏障，所以對(duì)腦轉(zhuǎn)移也可發(fā)揮較好的治療效果。拉帕替尼是最為典型的酪氨酸激酶抑制劑藥物，主要的治療機(jī)制是能夠?qū)ξ挥贏TP結(jié)合點(diǎn)的EGFR、HER-2進(jìn)行抑制，阻斷細(xì)胞內(nèi)激活磷酸轉(zhuǎn)移及下游的途徑作用[5]。并且此藥可不采取靜脈注射的治療方式，直接口服即可，有利于提高患者治療依從性。有研究發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼通過(guò)聯(lián)用卡培他濱后，可有效延緩疾病進(jìn)展時(shí)間，而且未增加用藥治療的不良反應(yīng)。而聯(lián)合曲妥珠單抗治療，雖然未明顯改善無(wú)進(jìn)展生存期，但是成為化療不耐受患者的一個(gè)治療選擇[6]。

其他靶向治療藥物：T-DM1是一種新型的抗體治療藥物，主要是由微管類藥物與曲妥珠單抗共價(jià)結(jié)合后形成的藥物偶聯(lián)物，此類藥物通過(guò)將DM1利用曲妥珠單抗的靶向輸送功能進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞當(dāng)中，并與HER-2受體相結(jié)合，受體介導(dǎo)進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)后，會(huì)溶解并釋放細(xì)胞毒素原，借助抗體對(duì)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性的依賴性對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路活性以及HER-2的脫落發(fā)揮抑制作用，通過(guò)并且不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成較大的影響。所以T-DM1能夠有效使化療的靶向輸送能力得到增強(qiáng)，進(jìn)而發(fā)揮弱化化療毒性的作用，降低用藥治療的不良反應(yīng)。而在郭子寒等人的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)[7]，T-DM1治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的用藥不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于化療治療，用藥安全性較高。mTOR抑制劑屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，主要以mTORC1及mTORC2的復(fù)合物催化基的形式存在，可參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞基因轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程，通過(guò)抑制mTOR通路，能夠?qū)Ξ惓ＩL(zhǎng)因子信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮有效的阻斷作用，進(jìn)而可對(duì)癌細(xì)胞的產(chǎn)生與發(fā)展進(jìn)行抑制。最為典型的mTOR抑制劑藥物就是依維莫司，在郭蕓菲的研究中，通過(guò)采用依維莫司對(duì)激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者實(shí)施治療，能夠在一定程度上延緩疾病進(jìn)展。

HER-2靶向治療藥物的發(fā)展前景

目前用于治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的常用靶向治療藥物有拉帕替尼、曲妥珠單抗、T-DM1以及帕妥珠單抗，這些藥物臨床治療中取得了較好的治療效果，但是隨著腫瘤耐藥性的發(fā)生與發(fā)展，相關(guān)學(xué)者為了有效制止HER-2信號(hào)途徑，嘗試采用上述藥物聯(lián)合使用以及與化療藥物的效果開展研究，在延長(zhǎng)患者生存期、改善患者預(yù)后方面取得了較好的效果，逐漸應(yīng)用于臨床治療。但是在實(shí)際的臨床治療過(guò)程中，治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌面臨最嚴(yán)峻的問(wèn)題仍然是腫瘤耐藥性，而有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HER-2患者通常會(huì)伴隨PIK3CA的突變，而產(chǎn)生突變后會(huì)進(jìn)一步影響患者預(yù)后，并且發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制PI3K激酶信號(hào)途徑能夠在一定程度上解決耐藥性問(wèn)題，但是仍然需要對(duì)HER-2分子靶向治療的耐藥性機(jī)制實(shí)施深入研究。

綜上所述，乳腺癌HER-2靶向治療取得了較為優(yōu)良的治療效果，使乳腺癌患者的生存期相應(yīng)延長(zhǎng)。但在選擇臨床治療方案的過(guò)程中，不僅要依據(jù)患者的實(shí)際病情與耐受度，還要著重考慮腫瘤細(xì)胞的耐藥性，因此為了更好地改善患者預(yù)后，還需要對(duì)分子靶向治療藥物開展進(jìn)一步深入研究。