非酒精性脂肪性肝炎肝硬化發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展與展望

池肇春

在過去幾十年里，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)病率迅速增加。NAFLD包括單純性脂肪肝（SFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）兩種。SFL一般是指單純肝細(xì)胞的脂肪積累，并無肝組織的炎癥和壞死，但隨著時(shí)間的推移和認(rèn)識(shí)的提高，發(fā)現(xiàn)它與代謝綜合征及2型糖尿病關(guān)系密切。值得注意的是在一定條件下，如肥胖、胰島素抵抗、細(xì)胞因子（脂聯(lián)素、瘦素、TNF-α、SREBP、MLCK、RBP4、性激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子等）、基因或基因受體多態(tài)性、腸道細(xì)菌生態(tài)失衡等作用下SFL可向NASH演變[1-5]。因此，對(duì)SFL患者應(yīng)當(dāng)定期復(fù)查和追蹤觀察。新近發(fā)現(xiàn)部分NASH不經(jīng)過肝硬化階段，直接引起肝癌的發(fā)生，已成為世界范圍內(nèi)研究的熱點(diǎn)之一。

1 非酒精性脂肪性肝炎-肝硬化（NASH-LC）發(fā)病率

一系列影像學(xué)和肝活檢資料顯示，NAFLD已成為世界許多國(guó)家第一大慢性肝病以及肝功能異常的首要病因。由于乙肝疫苗接種的開展，對(duì)現(xiàn)癥患者治療的加強(qiáng)，乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者已由原來的1.6億降至9000萬人，可預(yù)測(cè)將來由HBV感染導(dǎo)致的肝硬化將減少，而NAFLD比例會(huì)增加。一般成年人NAFLD患病率為17%～33%，其中1/3～1/2可能為NASH，后者在10年內(nèi)發(fā)生肝硬化的比例為15%。流行病學(xué)調(diào)查指出，有肥胖、胰島素抵抗的患者發(fā)生NASH的流行率增加，疾病的嚴(yán)重性也增高，且發(fā)生肝纖維化也較重，患者向肝硬化發(fā)展的幾率也增加。

美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)檢查委員會(huì)（NHANES）的調(diào)查資料顯示，NASH-LC和NAFLD伴進(jìn)展性纖維化在2009～2012年比1999～2002年分別增加了2.5倍和2倍[6]。2015年一份中國(guó)10年回顧性研究發(fā)現(xiàn)NASH-LC在中國(guó)發(fā)病率是增加的，自2003～2013年的10年間NASH-LC的流行率為1.9%，但自2012～2013年NASH-LC的發(fā)病率增加至3.2%，也同樣說明NASH-LC在中國(guó)近年發(fā)病有增加趨勢(shì)[7]。

NASH-LC的發(fā)病機(jī)制目前尚無較系統(tǒng)的研究報(bào)告。由于NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，同樣NASH-LC的發(fā)病機(jī)制也是在探索中。從病理和臨床的角度來看NAFLD-NASH-LC這一模式，導(dǎo)致NAFLD和NASH的機(jī)制也是導(dǎo)致NASH-LC的發(fā)病機(jī)制，即在NASH炎癥壞死的基礎(chǔ)上發(fā)生了進(jìn)行性肝纖維化所致。

2 NASH-LC發(fā)病機(jī)制

免疫功能異常被認(rèn)為是導(dǎo)致NASH肝纖維化和炎癥的基礎(chǔ)，在基因或基因受體多態(tài)性、細(xì)胞因子、激素、腸道細(xì)菌生態(tài)失衡等錯(cuò)綜復(fù)雜機(jī)制的作用下，促進(jìn)了進(jìn)行性肝纖維化和炎癥的持續(xù)，最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生。

2.1 基因與NASH-LC 目前認(rèn)為，NAFLD是一種遺傳-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病。近年來的研究表明，免疫功能紊亂在肥胖和代謝紊亂中發(fā)揮調(diào)控作用，其中ILC 2在NAFLD發(fā)病中有保護(hù)作用。因此，當(dāng)ILC 2亞群的缺失或異常突變時(shí)，會(huì)促進(jìn)慢性炎癥和疾病的進(jìn)展。大部分隱源性肝硬化患者存在胰島素抵抗、糖尿病、高血脂等代謝風(fēng)險(xiǎn)因子，表明大部分隱源性肝硬化患者是屬耗竭型NASH[8，9]。

1986年，世界衛(wèi)生組織命名委員會(huì)建議應(yīng)用CD系列來統(tǒng)一命名白細(xì)胞分化抗原，包括淋巴細(xì)胞和其它白細(xì)胞。目前已經(jīng)鑒定出CD抗原有70余種。簇分化抗原（cluster of differentiation，CD）是區(qū)分淋巴細(xì)胞的重要標(biāo)志。CD44轉(zhuǎn)錄子稱為CD44V，其轉(zhuǎn)錄方式十分復(fù)雜，可連續(xù)性轉(zhuǎn)錄，也可跳躍性轉(zhuǎn)錄，參加拼接的外顯子可多可少，從而使轉(zhuǎn)錄片段長(zhǎng)短不一[10]。

CD44蛋白參與細(xì)胞的增殖、分化、黏附、遷移等過程，還參與淋巴細(xì)胞的激活過程和細(xì)胞偽足形成，并與細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)有關(guān)[11]。CD44是一種細(xì)胞蛋白,主要在免疫細(xì)胞表達(dá),是NASH標(biāo)記和關(guān)鍵因子。在肥胖者，CD44調(diào)控脂肪組織炎癥和白細(xì)胞肝內(nèi)聚集。在鼠模型，CD44導(dǎo)致NASH的發(fā)生和進(jìn)展。在蛋氨酸和膽堿缺乏野生型大鼠，肝內(nèi)炎癥（包括炎癥病灶數(shù)目、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、趨化因子配體（CCL）2/CCR2水平）、肝損傷和肝纖維化程度比CD44-/-大鼠明顯減輕。CD44在脂肪性肝炎大鼠可顯著降低巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和CCL2表達(dá)，致使部分肝內(nèi)炎癥和損傷得到糾正。在肥胖伴NASH患者，肝內(nèi)CD44顯著上調(diào)和可溶性CD44增高者可有嚴(yán)重的肝脂肪變（P=0.0005）和NASH（P=0.007）發(fā)生[12]。

端粒體（telomere）功能障礙與NASH-LC的發(fā)生也存在關(guān)聯(lián)。NAFLD和隱原性肝硬化（cryptogenic cirrhosis，CC）被認(rèn)為是癌前病變，可進(jìn)展至肝細(xì)胞癌。研究發(fā)現(xiàn)端粒體長(zhǎng)度與NAFLD進(jìn)展相關(guān)。對(duì)NAFLD、CC和健康人分析外周血淋巴細(xì)胞，用原位熒光雜交技術(shù)分析端粒長(zhǎng)度和細(xì)胞衰老，結(jié)果顯示NAFLD比CC和健康對(duì)照組端粒體長(zhǎng)度明顯縮短[13]。

在NASH風(fēng)險(xiǎn)患者、空腹血糖受損或糖尿病高危亞群人群，III型纖連蛋白域結(jié)合蛋白5（FNDC5）rs3480A/G變異可保護(hù)使其免受肝纖維化的發(fā)生，是一個(gè)獨(dú)立的相關(guān)因子。用人鳶尾素（irisin）激活HSC細(xì)胞，介導(dǎo)纖維生成和膠原合成，但irisin不影響HepG2細(xì)胞脂肪蓄積。研究指出，F(xiàn)NDC5 rs3480在NAFLD患者有減少肝纖維化發(fā)生的作用，而irisin表達(dá)是與NASH的嚴(yán)重性有關(guān)的因素，還涉及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和調(diào)節(jié)肝纖維化生成等[14]。

有些單核苷酸多態(tài)性（SNP）伴有NAFLD的發(fā)生，如酪氨酸磷酸化酶蛋白δ受體型（PNPLA3）含patatin樣磷酯酶域3，rs738409與NASH發(fā)病顯著相關(guān)。通常，用高通量（high-throughput）測(cè)序來確定基因變異。在驗(yàn)證分析中，PTPRD rs35929428伴有NAFLD發(fā)生。生化分析發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞PTPRD rs35929428能促進(jìn)酪氨酸705信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘發(fā)的脫磷酸作用。因此，PTPRD rs35929428在肝脂肪蓄積和纖維化發(fā)生方面發(fā)揮作用[15]。隨后，在眾多因素的共同作用下，進(jìn)一步導(dǎo)致了NASH-LC發(fā)生。

核受體（NRs）是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)激素信號(hào)和基因表達(dá)，同時(shí)也調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝。對(duì)基因調(diào)節(jié)涉及能量、異生代謝和炎癥發(fā)生。法尼酯衍生物X受體（FXR）是一種膽汁酸受體，是一種配體信賴性轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族的一員。在膽汁酸代謝和膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用。FXR在肝內(nèi)大量表達(dá)，調(diào)節(jié)和控制肝臟的各種代謝過程。新近研究指出，F(xiàn)XR影響轉(zhuǎn)錄激活，具有潛在的治療策略可能[16]，將來有望成為降低膽固醇、治療心血管疾病和肝病的治療靶點(diǎn)。

膽汁酸體內(nèi)穩(wěn)定調(diào)控異常對(duì)肝損傷是一重要的機(jī)制，而膽汁酸的體內(nèi)穩(wěn)定被FXR嚴(yán)格管制并加以調(diào)控，F(xiàn)XR激活膽汁酸，在調(diào)控膽汁酸合成和運(yùn)輸上行使組織特異性作用?，F(xiàn)有研究證明，在調(diào)控肝脂質(zhì)代謝和抵制炎癥方面也發(fā)揮重要作用[17]。因此,，F(xiàn)XR能保護(hù)肝臟不發(fā)生NAFLD有可能給NASH的防治帶來曙光。

2.2 細(xì)胞因子或激素與NASH-LC 生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）系統(tǒng)與NASH-LC的發(fā)生關(guān)系密切。新近報(bào)告生長(zhǎng)激素（GH）或IGF-1缺乏是NAFLD的病因，IGF-1缺乏導(dǎo)致炎癥和線粒體功能障礙，導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良的進(jìn)展、纖維化以致肝硬化的發(fā)生[18]。日本學(xué)者研究經(jīng)肝活檢證實(shí)的NAFLD患者222例，發(fā)現(xiàn)NASH有肝纖維化，患者血清GH水平增高，而肝硬化患者血清IGF結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）和 IGF 標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分（IGF-1：SDS）比肝纖維化F1～F3期患者顯著降低。在丙型肝炎患者血清GH、IGF-1和IGFBP-3水平與肝纖維化無關(guān)。嚴(yán)重的脂肪變（S3）患者血清GH水平比S1～S2患者低，而血清IGFBP-3水平升高（P＜0.05），提示血清GH水平增高及IGF-1和IGFBP-3水平降低可導(dǎo)致NASH進(jìn)展[19]，從而認(rèn)為GH/IGF-1軸在NASH的發(fā)展中顯示出重要的作用。

當(dāng)肝臟損傷時(shí)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與組織損傷，引起肝細(xì)胞變性壞死和纖維組織增生[20]。TNF-α可能通過誘導(dǎo)氧化反應(yīng)和降低胰島素敏感等方式，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死的發(fā)生。NASH患者血清TNF-α水平增高，血清可溶性TNF受體（sTNFR）明顯升高，尤其是伴肝纖維化的患者更為明顯。因此認(rèn)為，TNF與NASH的發(fā)生和進(jìn)展可能有關(guān)。TNF-α作用于肝細(xì)胞受體，觸發(fā)線粒體膜的通透性增加，引起線粒體滲透小孔開放，耗竭線粒體細(xì)胞色素C，損傷線粒體，同時(shí)TNF-α還可誘導(dǎo)線粒體DNA（mDNA）氧化損傷，引起mDNA耗竭，致使肝細(xì)胞炎癥壞死的發(fā)生。

雌激素在脂肪肝的形成和發(fā)展中可能扮演拮抗作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在Ammatase缺陷小鼠動(dòng)物模型（Ammatase是編碼雌激素的關(guān)鍵基因之一，因此Ammatase缺陷小鼠體內(nèi)不能產(chǎn)生雌激素）肝臟存在顯著的脂肪變性。如果恢復(fù)小鼠雌激素水平，肝臟脂肪變性會(huì)消失，證實(shí)雌激素確實(shí)是抵制脂肪肝形成的保護(hù)性因素。雌激素的保護(hù)性作用可能是通過調(diào)控肝臟細(xì)胞中脂肪酸β氧化過程中相關(guān)酶水平來抑制脂肪肝形成和進(jìn)展的。

一項(xiàng)健康調(diào)查發(fā)現(xiàn)，將男性分為雄激素水平較高和較低兩組，結(jié)果顯示，雄激素水平較高組BMI較低，胰島素敏感性較高，而雄激素水平較低組的結(jié)果則相反。接受雄激素治療的前列腺癌患者在治療后，發(fā)現(xiàn)BMI、CHO、TG、胰島素、血糖等水平顯著高于不接受雄激素治療的前列腺癌患者，因此可見，雄激素有可能也是抵制肥胖的一個(gè)保護(hù)性因素，顯示單純肝細(xì)胞雄激素受體缺陷就可導(dǎo)致肝臟脂肪變性的發(fā)生。

2.3 A20與NASH-LC A20是一種存在于體內(nèi)多種細(xì)胞內(nèi)的90 kDa的cys2-cys2鋅指結(jié)構(gòu)蛋白，是一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因產(chǎn)物。研究證實(shí)卵巢腫瘤（ovarian tumor）去泛素化活性蛋白R(shí)IPK1和TRAF6是NF-κB活化的重要調(diào)節(jié)因子，可作為卵巢腫瘤去泛素化活性蛋白結(jié)構(gòu)域的底物。鋅指蛋白A20又名腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3（TNFAIP3），是炎癥反應(yīng)負(fù)向調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，主要通過泛素化作用，對(duì)炎癥、免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等多個(gè)生物學(xué)過程進(jìn)行調(diào)控，TNFAIP3過度表達(dá)是預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立因子。A20還通過其第7鋅指與IKKγ（NEMO）特異性結(jié)合，阻斷IKK靶TAKI磷酸化，同樣也可抑制NF-κB信號(hào)的傳導(dǎo)。A20干擾Toll/

IL-1受體及TNFα受體1信號(hào)通路。A20通過其去泛素化作用中止K63多聚泛素鏈來抑制TRAF6信號(hào)傳導(dǎo)。

A20抑制脂質(zhì)蓄積，影響肝纖維化進(jìn)展。采用蛋氨酸和膽堿缺乏飲食和肝外膽道結(jié)扎手術(shù)制備大鼠肝纖維化模型，注射LPS后，再用腺病毒感染技術(shù)誘導(dǎo)LX-2肝星狀細(xì)胞A20過表達(dá)。結(jié)果在LPS誘導(dǎo)后，細(xì)胞α-SMA、I型和III型膠原、TGF-β、IL-6、MCP-1和TLR4 mRNA水平增加，LX-2細(xì)胞A20過表達(dá)抑制了α-SMA蓄積和膠原分泌，A20過表達(dá)抵制了肝星狀細(xì)胞激活，減輕了肝纖維化的發(fā)生。

2.4 腸道微生態(tài)失衡與NASH-LC 小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）參與NASH的發(fā)生。多因素分析發(fā)現(xiàn)，SIBO、2型糖尿病和肥胖與NASH相關(guān)。不斷有研究發(fā)現(xiàn)NASH患者存在SIBO，并且與肝脂肪變程度呈正相關(guān)，表明SIBO可能參與了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。SIBO陽(yáng)性組中有45.4%患者有NAFLD。77.8%NAFLD患者SIBO陽(yáng)性，顯著高于對(duì)照組的31.3%。SIBO通過增加內(nèi)源性乙醇生成，致使腸黏膜通透性增加，增加內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥因子釋放，影響脂肪儲(chǔ)存、能量代謝和促進(jìn)胰島素抵抗等參與NASH的發(fā)病過程。當(dāng)腸黏膜通透性增加時(shí)，腸腔內(nèi)大量細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán)，形成內(nèi)毒素血癥，可促使脂肪儲(chǔ)存和胰島素抵抗（IR）的發(fā)生。另外，細(xì)菌壁外膜上的脂多糖（LPS）可通過Toll樣受體（TLR）4作用于脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)釋放多種炎癥細(xì)胞因子來誘發(fā)IR的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)NASH和肝硬化患者門靜脈血LPS水平增加。LPS可與LPS結(jié)合蛋白相結(jié)合，然后與CD14連接，該復(fù)合物可激活肝Kupffer細(xì)胞上的LPS-TLR-4信號(hào)通路，可能與IR和NASH相關(guān)。在小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TLR-4是肝臟脂肪沉積和NASH進(jìn)展的必要條件。另外，LPS可上調(diào)TNFα轉(zhuǎn)錄水平，介導(dǎo)鼠類NAFLD模型肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)發(fā)生。

短鏈脂肪酸與存在于腸道內(nèi)分泌細(xì)胞-L細(xì)胞膜表面的G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCR）41和GPCR43結(jié)合后，通過增加細(xì)胞內(nèi)的Ca2+和cAMP濃度觸發(fā)并加強(qiáng)L細(xì)胞分泌，使GLP-1與GLP-1受體結(jié)合，起到控制血糖、降低體質(zhì)量、降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等多方面的代謝調(diào)節(jié)作用。腸道細(xì)菌還可通過膽汁酸的正常代謝間接對(duì)NAFLD的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮作用。

腸道細(xì)菌可通過法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體（TGR）5調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝，參與有關(guān)膽汁酸合成、代謝和重吸收過程。膽汁酸具有很強(qiáng)的殺菌作用，通過與細(xì)菌細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合破壞菌膜，達(dá)到抗細(xì)菌黏附并中和內(nèi)毒素的效果，抑制小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)。FXR和它的下游靶點(diǎn)在調(diào)控肝臟脂質(zhì)新生、HDL或TG輸出和血漿TG轉(zhuǎn)化中起到關(guān)鍵作用。使用TGR激動(dòng)劑可降低血漿和肝臟TG水平，從而減輕肝臟脂肪變性。

研究證實(shí)，腸黏膜漿細(xì)胞和分泌型IgA（sIgA）減少會(huì)導(dǎo)致腸道抗細(xì)菌定植力下降，促進(jìn)腸內(nèi)細(xì)菌移位。研究還發(fā)現(xiàn)高脂飲食后易發(fā)生NASH的雌性SDR大鼠小腸sIgA較正常飲食組顯著減少，提示肝臟病變可能與小腸體液免疫障礙的變化有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD小鼠腹腔淋巴結(jié)質(zhì)量降低，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞亞群較對(duì)照組均有減少，這些研究提示小腸細(xì)胞免疫功能障礙可能與肥胖、代謝紊亂以及肝臟炎癥密切相關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語(yǔ)

在世界范圍內(nèi)，隨著NAFLD發(fā)病率的逐年增加，NASH病例也隨之增加。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道絕大多數(shù)隱原性肝硬化由NASH引起。因此，在NAFLD患者阻止NASH和肝纖維化發(fā)生是減少肝硬化發(fā)生的根本途徑。今后應(yīng)進(jìn)一步深入研究NASH發(fā)病機(jī)制，尋求更有效的防治策略，以減少肝硬化的發(fā)生。

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