肝細胞性黃疸的診斷與治療

楊敏，盧明芹

黃疸是臨床上常見的一類癥狀和體征，表現(xiàn)為患者皮膚黏膜和鞏膜黃染，通常因肝臟損傷引起，根據(jù)病因不同可將其分為溶血性、肝細胞性、梗阻性和先天性非溶血性黃疸，其中肝細胞性黃疸最常見。

肝細胞性黃疸是因肝細胞病變造成其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素的能力降低所致。凡能造成肝細胞功能障礙，影響膽紅素攝取、結(jié)合和排泌的疾病均可引起肝細胞性黃疸，常見于各種肝實質(zhì)性疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、中毒性肝炎、酒精性肝病、遺傳代謝性肝?。ㄈ绺味範詈俗冃?、血色病等）、全身感染性疾病導致的肝臟損害（如敗血癥、瘧疾、鉤端螺旋體病、傷寒、布魯菌病、結(jié)核病、腎綜合征出血熱、登革熱等）以及各種原因?qū)е碌母斡不⒏闻K腫瘤等，其中病毒性肝炎約占肝細胞性黃疸病因的90%以上。

肝細胞性黃疸患者肝細胞攝取、結(jié)合、排泄膽紅素功能障礙造成血游離膽紅素升高，且由于肝細胞的腫脹，毛細血管堵塞或毛細膽管與肝血竇直接相通，部分結(jié)合膽紅素反流到血循環(huán)，造成血清結(jié)合膽紅素水平增高。通過肝腸循環(huán)到達肝的膽素原也可經(jīng)過損傷的肝進入體循環(huán)并從尿中排出。因此，肝細胞性黃疸患者血中非結(jié)合和結(jié)合膽紅素均增高，尿中膽紅素陽性，尿膽原常增加。但在疾病高峰期，可因肝內(nèi)淤膽導致尿膽原減少或缺如。

肝細胞性黃疸性疾病既有其共同的臨床表現(xiàn)，也因病因不同而臨床表現(xiàn)各有其特點。病毒性肝炎常有乏力、肝區(qū)痛、食欲不振、消化不良等表現(xiàn)。急性肝細胞性黃疸可在出現(xiàn)持續(xù)數(shù)天的發(fā)熱及肌肉酸痛等伴隨癥狀后出現(xiàn)黃疸表現(xiàn)，常有乏力、厭油、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)痛等，可有肝脾腫大，慢性病例除外急性期的消化道癥狀還有脾腫大、肝掌、蜘蛛痣和腹水，肝硬化失代償期常有腹脹腹瀉、出血傾向、門靜脈高壓、蜘蛛痣及肝掌等表現(xiàn)。

黃疸最突出、最典型的表現(xiàn)是皮膚黏膜黃染，可伴有皮膚瘙癢，往往是患者就診的首要原因。肝細胞性黃疸既有結(jié)合型膽紅素的升高也有非結(jié)合型膽紅素的升高，往往分布均勻，呈金黃色，由于此類患者面部毛細血管擴張呈紅色，也被稱為“紅黃疸”。黃疸對人體的影響主要取決于原發(fā)的致病因素，如腫瘤、感染（細菌或病毒、寄生蟲）、損傷、畸形等，造成不同程度的肝功能損害，出現(xiàn)高膽紅素血癥和綜合性后果。高膽紅素血癥首先表現(xiàn)為皮膚黏膜等組織黃染，部分患者可有一過性糞色變淺、皮膚瘙癢、心動徐緩等梗阻性黃疸表現(xiàn)。膽紅素對人體最嚴重的危害是膽紅素腦病[1]，當血中非結(jié)合膽紅素 ＞342μmol/L（20 mg/dl）時，游離膽紅素易進入腦組織，侵犯腦神經(jīng)細胞核和基底核。游離膽紅素抑制細胞內(nèi)氧化磷酸化作用，阻斷腦的能量供應，從而導致中樞神經(jīng)功能障礙，引起錐體外系運動功能障礙和嚴重抽搐痙攣，?？裳杆僦滤阑虍a(chǎn)生嚴重的后遺癥。肝細胞性黃疸是建立在肝細胞損傷基礎上的，黃疸時貧血、缺氧、感染、休克和出血等均可增加肝細胞損傷而誘發(fā)肝功能不全，嚴重時臨床上表現(xiàn)為精神神經(jīng)癥狀，甚至出現(xiàn)肝性腦病。黃疸合并感染、休克和缺氧還可導致腎缺血缺氧性損害，常引起腎血流量減少、腎小球濾過率降低或急性腎小管壞死等，可引起腎功能不全或衰竭，即肝腎綜合征，主要表現(xiàn)為少尿或無尿、氮質(zhì)血癥、酸中毒和電解質(zhì)紊亂，同時尿比重、尿沉渣和尿蛋白檢查多為正常。

診斷黃疸的最終目的是確定黃疸的類型，診斷原發(fā)疾病。這需要根據(jù)病史、體格檢查、實驗室檢查及影像學檢查等進行診斷和鑒別診斷。

首先，應在良好的自然光線下觀察患者的皮膚、黏膜、鞏膜有無黃染，判斷是否為真性黃疸，與進食過多胡蘿卜素引起的假性黃疸相鑒別。此類假性黃疸以手掌、足底黃染為著，且血清膽紅素正常。

診斷原發(fā)病首先需要詳細了解發(fā)病前病史，應注意詢問患者的年齡、性別、職業(yè)、居住地、生活習慣、生活環(huán)境及毒物接觸史、飲酒史、服藥史、肝炎接觸史、輸血與注射史、周圍人群發(fā)病史、既往史與家族史、妊娠史等，以判定引起黃疸的可能病因。如患者有肝炎密切接觸史或輸血史，首先應考慮病毒性肝炎，有長期飲酒史首先考慮酒精性肝病等。

肝細胞性黃疸鑒別診斷需注意臨床癥狀和體征，詢問是否存在伴隨癥狀，如發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢、乏力、食欲及尿糞異常、出血傾向以及各器官系統(tǒng)相應癥狀。查體應全面細致，不要有遺漏。特別注意皮膚黏膜黃染的顏色（溶血性黃疸常呈檸檬色，肝細胞性黃疽多為金黃色或淺黃色，阻塞性黃疸多為暗黃色或黃綠色）、淋巴結(jié)、肝膽脾有無腫大等。不同原發(fā)病體征不同，肝腫大并有門脈高壓者多為肝硬化失代償，肝癌并發(fā)黃疸患者體檢可察肝腫大并伴有結(jié)節(jié)感，蜘蛛痣則見于慢性肝炎和肝硬化。肝細胞性黃疸的病程也可作為診斷的參考，如甲型、戊型病毒性肝炎的黃疸一般持續(xù)3～4周，乙、丙、丁型慢性肝炎的黃疸可以持續(xù)數(shù)月，或成為慢性肝內(nèi)膽汁淤積。其他急性黃疸在病因解除或病變緩解后可于短期內(nèi)消退，而癌腫引起的黃疸多呈進行性加重。

實驗室檢查對于黃疸及其原發(fā)病的診斷和鑒別具有重要意義。應常規(guī)作血常規(guī)（注意查網(wǎng)織紅細胞及紅細胞形態(tài)）、尿常規(guī)（注意尿膽原和膽紅素）、糞便常規(guī)和血生化等。肝細胞性黃疸患者血清結(jié)合膽紅素和非結(jié)合膽紅素均升高，結(jié)合膽紅素與總膽紅素比值有助于部分肝膽疾病的早期診斷，肝細胞性黃疸結(jié)合膽紅素比值多在20%～50%之間。肝細胞性黃疸患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均升高，肝細胞受損時，ALT升高大于AST，可早期發(fā)現(xiàn)肝炎，也可用于判斷急性肝炎是否痊愈，評估藥物療效，AST/ALT比值測定也有評估肝炎嚴重程度的價值。腺苷脫氨酶（ADA）能反映急性肝病殘余病變或慢性肝損害。乳酸脫氫酶（LDH-5）升高提示肝細胞損害。堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）也可用于評估肝功能，但前者升高還常見于骨關(guān)節(jié)疾病，特異性不如GGT[2]。血清蛋白總量和血清白蛋白測定可用于檢測慢性肝損害，總蛋白和血清白蛋白降低常見于亞急性肝衰竭、慢性中度以上肝炎、肝硬化、肝癌等。檢測病毒性肝炎血清標記物可確定肝炎病毒類型，甲胎蛋白（AFP）測定可協(xié)助診斷原發(fā)性肝癌。還可以進行血清鐵、銅測定、各種病原體抗原、抗體及核酸測定、各種自身抗體測定、凝血功能測定、遺傳基因測定等檢查。

影像學檢查如 B 超、CT、MRI、PTCD、ERCP 對肝細胞性黃疸具有重要的診斷價值。B超是最常用于肝臟疾病診斷的一項無創(chuàng)性檢查，可以用于檢測肝硬化的并發(fā)癥，鑒別門靜脈高壓、肝癌以及肝硬化伴肝內(nèi)或肝外膽汁淤積。CT可用于觀察肝臟大小、形態(tài)和密度，對于估價黃疸的性質(zhì)非常有用。對于肝細胞癌引起的黃疸，增強CT可以很好地顯示肝、胰病變。MRI與CT相似，能看到肝外形改變、脂肪浸潤、腹水及血管是否通暢，磁共振胰膽管成像（MRCP）技術(shù)是應用MR水成像技術(shù)顯示胰膽管形態(tài)和結(jié)構(gòu)的無創(chuàng)性檢查方法[3]，無需用對比劑，不受患者生理情況的限制。CT與MRI各有優(yōu)缺點，可以互補長短。經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）可用于晚期腫瘤引起的惡性膽道梗阻，起到減壓、減黃、緩解癥狀的作用。ERCP可用于不明原因黃疸或肝臟腫瘤患者，操作簡單、安全，對患者無明顯損傷，但有引起胰腺炎的風險。放射性核素顯像可用于了解肝膽功能，是鑒別診斷黃疸的一種簡單、有效、無禁忌證的非創(chuàng)傷性檢查方法。腹腔鏡檢查術(shù)可以協(xié)助診斷腹腔內(nèi)器質(zhì)性病變，能在直視下采用活檢明確診斷，可兼起治療作用。肝組織活檢對于彌漫性肝病的確診及分級有重要意義[4]，結(jié)合染色法可增加診斷準確性，是最理想的診斷方法。

肝細胞性黃疸的治療可分為一般治療和針對原發(fā)肝病的病因治療兩部分。

在肝病代償期和病情不活動的情況下，患者可少量活動，但有肝功能損害或肝病失代償期和并發(fā)感染等情況時，患者需臥床休息以確保肝臟血流量充足。肝細胞性黃疸患者的飲食應以高熱量、高蛋白、高糖、低脂肪低膽固醇和維生素豐富易消化的食物為宜，肝功能顯著減退或有肝性腦病的先兆時需嚴格限制蛋白質(zhì)的攝入量，伴有腹水和浮腫的患者需嚴格限制鈉鹽攝入量，避免進食粗糙、堅硬的食物，同時禁止飲酒和服用對肝臟有損害的藥物。重癥肝病患者有并發(fā)感染的風險，可適當使用廣譜抗生素預防感染。

原發(fā)肝病的治療對于緩解肝細胞性黃疸更為重要，應在明確原發(fā)病因的基礎上進行對癥治療。酒精性肝病的治療最首要的是戒酒，對病毒性肝炎患者，如慢性乙型肝炎，一般需核苷類類似物（恩替卡韋或替諾福韋酯）進行抗病毒治療，丙型肝炎則需應用直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAA）抗病毒治療，同時調(diào)節(jié)免疫，適當聯(lián)用保肝藥物。其他非嗜肝病毒（如巨細胞病毒、EB病毒等）引起的黃疸型肝炎，應著重原發(fā)病加保肝、降酶、退黃治療。肝硬化首先需進行針對肝硬化的病因治療，再者需重視對并發(fā)癥的治療，如腹水、上消化道出血、肝性腦病及肝腎綜合征的處理。原發(fā)性肝癌引起的黃疸既可為肝細胞性黃疸也可能是阻塞性黃疸，以后者多見，對于此類患者應在條件允許的情況下，積極對肝內(nèi)原發(fā)腫瘤進行內(nèi)外科綜合治療，這是控制和消除黃疸的根本措施。人工肝、肝細胞移植、肝移植和基因治療近年來也漸漸受到了大眾的關(guān)注。人工肝支持系統(tǒng)已成為嚴重黃疸患者一種理想的輔助支持治療手段，它能夠代償或部分代償肝臟的解毒和生物合成功能，為肝細胞的恢復提供時間和機會，為等待供體的肝移植病人爭取時間。肝細胞移植是指將體外分離、培養(yǎng)的肝細胞種植于患者體內(nèi)來替代或部分替代患者的肝功能不全，適用于急慢性肝功能衰竭和遺傳性肝臟疾病。原位肝移植是終末肝病患者的最佳治療選擇?；蛑委熃陙慝@得了令人矚目的成就，多種基因載體的作用在動物模型上取得了一定成效，但因存在潛在的副作用，其安全性仍待研究[5]。

先天性非溶血性黃疸是因肝細胞對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄有先天性缺陷引起的黃疸，可發(fā)生于出生至成年期，包括Gilbert綜合征、Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征和Crigler-Najjar綜合征。Gilbert綜合征和Dubin-Johnson綜合征好發(fā)于青少年，一般無需治療。Rotor綜合征表現(xiàn)為比較輕微的慢性波動性黃疸，在發(fā)作期間給予對癥治療即可。Crigler-Najjar綜合征又稱先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥，見于新生兒，病情嚴重，易發(fā)展為核黃疸[1]，預后極差，應爭取在腦損害發(fā)生前進行肝移植。

[1]Watchko JF，Tiribelli C.Bilirubin-induced neurologic damagemechanisms and management approaches.New Engl J Med，2013，369（21）：2021-2030.

[2]Gondal L B，Aronsohn A.A systematic approach to patients with jaundice.Sem Interven Radiol，2016，33（4）：253-258.

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[4]Rochey DC.Liver biopsy.Hepatology，2009，49（3）：1017-1044.

[5]van Dijk R..Gene replacement therapy for genetic hepatocellular jaundice.Clin Rev Alle Immunol，2015，48（2-3）：243-253.