女性Lynch綜合征相關(guān)惡性腫瘤的診治研究進展

于婷，曲皖君，周穎，吳大保，胡衛(wèi)平

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科，合肥 230001]

·綜述·

女性Lynch綜合征相關(guān)惡性腫瘤的診治研究進展

于婷，曲皖君，周穎，吳大保，胡衛(wèi)平

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科，合肥 230001]

[摘要]Lynch綜合征(LS)是一種常染色體顯性遺傳病，常表現(xiàn)為多系統(tǒng)多發(fā)惡性腫瘤。隨著分子遺傳學(xué)檢測技術(shù)的快速發(fā)展，其檢出率逐年增高，并為LS相關(guān)惡性腫瘤的監(jiān)管及治療提供了更為科學(xué)的診療方案，但作為一種系統(tǒng)性疾病，目前的研究多局限于各臨床?？疲瑢ζ渚C合評價和系統(tǒng)性隨訪尚不完善。該綜述總結(jié)了女性LS患者相關(guān)惡性腫瘤的篩查診斷、治療管理的新進展，為不同臨床學(xué)科對Lynch綜合征病患及家系的管理和治療提供借鑒和幫助。

[關(guān)鍵詞]Lynch綜合征；女性；結(jié)直腸腫瘤；子宮內(nèi)膜腫瘤；卵巢腫瘤

Lynch綜合征(LS)是由家族成員中垂直傳遞的DNA錯配修復(fù)(MMR)基因胚系突變，所引發(fā)的一種常染色體顯性遺傳病?；颊咴谥T多系統(tǒng)均存在高癌變風險，如消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。在女性LS患者中，發(fā)病率前3位的惡性腫瘤分別為結(jié)直腸癌(CRC，30%～52%)、子宮內(nèi)膜癌(20%～60%)及卵巢癌(5.3%～9.1%)。有報道顯示，LS女性患者一生中發(fā)生CRC和(或)子宮內(nèi)膜癌的風險可達80.54%。因此，正確診斷LS，并及時有序地對其進行家系篩查，對LS相關(guān)癌癥的預(yù)防和治療意義重大，并可令整個家系獲益。該文就女性LS患者中這三種癌癥的臨床病理特征及診治進展進行系統(tǒng)闡述。

1 LS相關(guān)主要惡性腫瘤的發(fā)病風險及臨床病理特征

1.1 結(jié)直腸癌 在美國，2014年結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)超過136 000例[1]，其中LS相關(guān)性結(jié)直腸癌占結(jié)直腸癌總數(shù)的2%～4%，即2700～5400例。一項針對147個LS家族的Meta分析顯示，在總共628例結(jié)直腸癌確診患者中，男性患病年齡中位數(shù)為42歲 (16～88歲)，女性患病年齡中位數(shù)為47歲(20～85歲)。其中68.3%的男性患者和56.6%的女性患者在50歲前被診斷出患有結(jié)直腸癌[2]，遠早于一般發(fā)病人群。相關(guān)基礎(chǔ)研究顯示，LS相關(guān)性結(jié)直腸癌中，最高發(fā)病風險的基因突變類型是MLH1和MSH2，其突變率在男性為53%，在女性為33%，其次為MSH6突變，男性為22%，女性為10%[3]。

臨床病理統(tǒng)計，LS相關(guān)性結(jié)直腸癌中，腫瘤主要發(fā)生于右半結(jié)腸，占70%～85%；腫瘤進展迅速,從腺瘤發(fā)展成癌通常2～3年。組織病理學(xué)特征顯示：腫瘤多為低分化,可出現(xiàn)黏液性腺癌或印戒細胞癌成分。癌組織周圍多伴淋巴細胞浸潤,呈現(xiàn)髓樣癌的特征,甚至形成生發(fā)中心,類似克羅恩病。LS相關(guān)性結(jié)直腸癌的分子遺傳學(xué)特征為高水平的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)， 亦是DNA錯配修復(fù)(MMR)基因缺陷所引發(fā)癌癥的共同特征；值得注意的，存在MSI-H較未發(fā)生MSI的結(jié)直腸癌患者預(yù)后更好。

1.2 子宮內(nèi)膜癌 研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例中，約1.8%(0.9%～3.5%)為LS相關(guān)性內(nèi)膜癌，在同一地理區(qū)域，LS患者中結(jié)直腸癌發(fā)病率與子宮內(nèi)膜癌類似(子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率1.8%，結(jié)直腸癌發(fā)病率2.2%)[4]。因此在LS女性患者中，結(jié)直腸癌及子宮內(nèi)膜癌作為前哨癌的風險差異不大。LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的女性平均發(fā)病年齡為47.5歲(29～73歲)，56%的病例在50歲前確診[2]。LS相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌中MMR基因的突變頻率：MSH2為50%～ 66%,MLH1為24%～40%，MSH6為10%～13%，而PMS2<5%。與LS相關(guān)性結(jié)直腸癌患者相比,LS相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者MSH6突變率增加了5倍，盡管MSH6的總體變異率相對較低(10%～13%)，但與LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病密切相關(guān)。LS女性患者子宮內(nèi)膜癌的終生發(fā)病累計風險為20%～60%，與LS相關(guān)性結(jié)腸癌相似，LS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險取決于基因突變類型，MLH1、MSH2、MSH6突變患者發(fā)病風險接近44%，其中MSH6突變患者患病風險更高[5]，為64%～71%。

LS相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌，因其發(fā)病系基因胚系突變所致，不具備散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者肥胖、糖尿病病史及雌激素刺激等癥狀，但有異常子宮出血；或無任何癥狀，僅因超聲提示內(nèi)膜增厚而行診刮、內(nèi)膜活檢后被發(fā)現(xiàn)。

LS相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為：(1)病變多位于子宮體下段，但宮頸內(nèi)口不常累及；(2)多樣性，異質(zhì)性：病理可表現(xiàn)為內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌、漿液性癌、未分化癌或癌肉瘤。而其中的高分化內(nèi)膜樣腺癌，也極易發(fā)生深肌層浸潤；并可與不同組織學(xué)類別共存(如低分化癌、黏液癌、印戒細胞癌)；(3)背景內(nèi)膜多不存在因雌激素過度刺激產(chǎn)生的增生過長的改變，內(nèi)膜腺體多呈現(xiàn)萎縮、靜止期[6]；(4)可出現(xiàn)瘤旁(癌周)淋巴細胞聚集和(或)腫瘤浸潤性的淋巴球存在等克羅恩樣宿主炎性反應(yīng)，該表現(xiàn)與MMR缺陷及MSI-H表型相關(guān)；(5)可伴發(fā)LS相關(guān)性卵巢癌。與LS相關(guān)結(jié)直腸癌絕大多數(shù)病例存在高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)不同，LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌MSI-H發(fā)生率較低(結(jié)直腸癌99%，子宮內(nèi)膜癌70%),其原因被認為是MSH6的突變基因表達低水平的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-L)。

1.3 卵巢癌 一項包含了49個獨立研究，共計納入747例LS相關(guān)性卵巢癌患者的Meta分析結(jié)果表明， LS相關(guān)卵巢癌患者發(fā)病年齡范圍19～82歲，中位年齡45.3歲，較散發(fā)性病例早15～20年，較BRCA1或BRCA2突變所致卵巢癌患者發(fā)病早5～10年。該Meta分析中檢測了73%的患者突變類型，最常見是MLH1(38%)和MSH2(47%)。卵巢癌的發(fā)病風險在MSH2突變患者中達8%～11%，在MLH1突變患者中達4%～6%，MSH2突變家系的LS相關(guān)性卵巢癌發(fā)病率是MLH1突變家系的2倍[7]。以卵巢癌作為首發(fā)腫瘤的LS患者，距第2種腫瘤的發(fā)病間隔時間，平均5年。卵巢癌與子宮內(nèi)膜癌可同時成為LS患者的首發(fā)腫瘤，此時更需警惕LS的可能。

LS相關(guān)性卵巢癌的組織病理學(xué)特征以子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌為多見[8]，組織學(xué)類型的分布與散發(fā)性卵巢癌及BRCA1/2突變卵巢癌病例不同，極少有漿液性癌及交界性腫瘤的報道；且此類卵巢內(nèi)膜樣癌患者分子病理學(xué)檢測顯示，MSI-H達50%[9]。此類卵巢癌發(fā)病時大多分期較早，多處早期(FIGO Ⅰ～Ⅱ)；與LS相關(guān)性結(jié)直腸癌和內(nèi)膜癌類似，LS相關(guān)性卵巢癌患者亦存在非特異性淋巴細胞浸潤和腫瘤異質(zhì)性。LS相關(guān)性卵巢癌患者預(yù)后好于散發(fā)性卵巢癌病例。

2 LS的臨床篩查和診斷

2.1 LS的篩查 現(xiàn)階段，篩查識別具有LS風險的患者，使他們獲得額外的篩查、遺傳咨詢和(或)基因系測試的方法共有2個[10]。

篩查方法一：基于從患者獲得的完整家族史、病史篩查識別具有LS風險的患者，并應(yīng)用臨床篩查標準指導(dǎo)其他分子研究。1990年第1個LS臨床診斷標準Amsterdam I頒布，經(jīng)過逐步優(yōu)化,目前最常用的是Bethesda指南。有研究報道，MMR蛋白表達缺失與年輕患者內(nèi)膜癌及內(nèi)膜不典型增生的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，故子宮內(nèi)膜癌年輕患者應(yīng)重視LS的篩查[11]；另有研究報道,60%～65% LS相關(guān)內(nèi)膜癌患者發(fā)病年齡>50歲；60%到70%的病例沒有個人或家系LS相關(guān)癌癥的歷史，越來越多的證據(jù)表明，僅僅依據(jù)發(fā)病年齡，家族史及臨床病理特征，并不能高效地篩查出存在LS風險的病患[12]，應(yīng)放寬篩查年齡，甚至將篩查方案遍及所有病例。53歲以下的卵巢透明細胞癌及卵巢內(nèi)膜樣腺癌因有較高的LS可能，建議常規(guī)行免疫組織化學(xué)IHC檢測篩查。

篩查方法二：免疫組織化學(xué)(IHC)檢測MMR蛋白聯(lián)合PCR進行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測；必要時加行MLH1啟動子甲基化分析。多個組織推薦，對于所有結(jié)直腸癌、內(nèi)膜癌患者，均需要免疫組化檢測錯配修復(fù)蛋白(MLH1，MSH2,MSH6,PMS2)或MSI作為LS篩查，以此避免較高的LS漏診率[13-15]，這些建議已獲得相應(yīng)臨床篩查標準(Amsterdam和Bethesda)支持，可操作性強。

IHC通過抗體標記MMR基因產(chǎn)生的蛋白，如標記缺失，則提示相應(yīng)基因發(fā)生突變，現(xiàn)已被常規(guī)應(yīng)用于臨床LS的篩查。但蛋白表達缺陷并非都源于基因突變，如MLH1的缺失可因啟動子的甲基化(常見于散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌)導(dǎo)致[16]，也可因BRAF突變造成(多見于結(jié)直腸癌，罕見于子宮內(nèi)膜癌)，這些假陽性結(jié)果，需通過MLH1啟動子甲基化分析及PCR進行BRAF測試(針對CRC，但并不適用于EC)[17]排除。也有可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，如錯義突變的MLH1，可編碼出功能不活躍但抗原完整的蛋白質(zhì)，IHC下MMR蛋白標記存在。IHC篩查方式，敏感度91%，特異度89%。

MMR的功能缺陷可導(dǎo)致MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定)，臨床采用PCR方法檢測MSI，可間接提示有無LS可能。MSI-high特異性較低，亦可見于HNPCC(遺傳性非息肉性結(jié)腸癌)及散發(fā)病例中。同時，MSH6突變并不會表現(xiàn)出MSI-high(而是MSI-low或MSI穩(wěn)定)，如果單一使用MSI檢測,這些病例將被漏檢。相對結(jié)直腸癌，MSH6的突變率在LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌病例中明顯升高，故MSI 在內(nèi)膜癌患者的LS篩查中價值有限[18]。

針對結(jié)直腸癌和內(nèi)膜癌患者進行篩查，研究者推介同時應(yīng)用MSI檢測和免疫組化檢測MMR蛋白，因為單一檢測方法均存在一定比例的漏診率，此外，兩種方法結(jié)果的解釋可能存在差異。但是聯(lián)合應(yīng)用兩種方法技術(shù)要求較高，且經(jīng)濟投入大，篩查實用價值有限。

2.2 LS的診斷 檢測中篩查陽性的病例需進一步進行MMR基因的Sanger測序進行基因驗證[19]，在某些情況下，篩查未獲得陽性結(jié)果但臨床高度懷疑時，患者也應(yīng)在經(jīng)過遺傳咨詢后進行基因檢測。

測序的技術(shù)方法為目標基因芯片或臨床全外顯子組測序(WES)?，F(xiàn)今，新一代基因測序(NGS)，多重PCR靶向富集結(jié)合高通量測序，逐步由研究應(yīng)用向常規(guī)臨床實驗轉(zhuǎn)變，可同時測定多個病例的多個基因序列，較傳統(tǒng)的Sanger測序，實驗成本及周期大大縮減[20]。NGS的應(yīng)用不僅可進行DNA測序，同時也可進行轉(zhuǎn)錄組測序(RNA seq),miRNAseq,甲基化seq,芯片seq，但其中大部分尚未被臨床實驗所采用。針對癌癥風險的預(yù)測，NGS檢測方法多樣，主要包括以下4種類別:(1)目標熱點基因芯片(主要是用于惡性腫瘤體細胞的突變檢測)；(2)靶向多基因芯片；(3)WES；(4)全基因組測序；每種方法均有相應(yīng)的優(yōu)勢和缺點。合理使用基金檢測確診LS相關(guān)惡性腫瘤，接受監(jiān)控和(或)手術(shù)管理高危風險的診療規(guī)劃；此外，對特定高遺傳風險者，已知致病基因檢測的陰性結(jié)果可以讓人安心。既往研究發(fā)現(xiàn)LS家系致病突變可能存在種族差異[19]；同時， NGS實驗數(shù)據(jù)可能存在不確定性和不可避免的無關(guān)信號，由于生物芯片預(yù)測方法的局限性，良性的多態(tài)性可能錯誤地分類為突變,導(dǎo)致患者及家屬的過度緊張情緒,進而導(dǎo)致毫無根據(jù)的篩選或預(yù)防外科手術(shù)的增加。NGS的大量臨床應(yīng)用首先要建立合適的檢測前遺傳咨詢，制定相應(yīng)的臨床實踐指南以驗證、評估、解釋篩查結(jié)果。

3 管理及治療

對已經(jīng)證實攜帶MMR基因突變的家系成員，為預(yù)防結(jié)直腸癌及子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的發(fā)生，推薦自25歲起，每1至2年行1次結(jié)腸鏡檢；30歲起，每年行子宮內(nèi)膜活檢及經(jīng)陰道B超檢查，對未發(fā)病者不推薦預(yù)防性的全結(jié)腸切除術(shù)，但無生育要求的女性可以考慮預(yù)防性全子宮雙附件切除術(shù)[21]。LS患者除結(jié)直腸、子宮內(nèi)膜和卵巢易發(fā)腫瘤，胃、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生惡性腫瘤的風險也遠高于普通人群,因此推薦此類患者自35歲起定期的行幽門螺桿菌和胃鏡例行檢查，對于LS中好發(fā)皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的Muir-Torre和Turcot亞型家系成員，推介25歲起，嚴密進行每年1次的皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)嚴格檢查[22]。女性LS患者泌尿系好發(fā)上尿道癌及輸尿管癌，但針對泌尿系惡性腫瘤的篩查方案及篩查間隔時間目前仍未達成共識。應(yīng)注意，接受預(yù)防性全子宮雙附件切除的年輕患者應(yīng)給予常規(guī)的性激素替代，避免低雌激素水平帶來的一系列并發(fā)癥。

LS相關(guān)惡性腫瘤治療原則與散發(fā)病例一致，均以手術(shù)治療為主，輔以化療。對于LS相關(guān)結(jié)腸癌患者的治療，如選擇等同于散發(fā)結(jié)腸癌的節(jié)段性結(jié)腸切除術(shù)，10年后患者再次罹患結(jié)腸癌的風險高達16%，且風險隨時間進一步增加，故推薦手術(shù)治療方案為全結(jié)腸切除及回腸—直腸吻合術(shù)[22-23]；對于LS相關(guān)結(jié)直腸癌的女性患者，手術(shù)治療同時可考慮預(yù)防性進行全子宮雙附件切除術(shù)；但是不可忽視擴大根治術(shù)所帶來的生活質(zhì)量下降。LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者對孕激素治療反應(yīng)較差。由于此類患者病灶多位于宮體下段，推介行淋巴結(jié)清掃，也可選擇放療為輔助治療。

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ResearchdevelopmentsofLynchsyndromerelatedcancersinfemalepatients

YuTing,QuWanjun,ZhouYing,WuDabao,HuWeiping

(DepartmentofObstetricsandGynecology，theFirstAffiliatedHospitalofUniversityofScienceandTechnologyofChina,Hefei230001,China)

Corresponding author:HuWeiping,Email:syhwp@163.com

[Abstract]Lynch syndrome (LS) is an autosomal dominant inherited disease,which usually presented as multisystem tomorigenesis.The detection rate increased with the fast development of molecular genetic methods ,this allowed more scientific care program for LS related cancers to be performed.As a systematic disease,studies of LS were commonly confined in clinical department,which limits complex evaluation and systematic follow-up in LS.In our study,we summarize developments in screening,diagnosis and health care of female LS patients,to provide assistance in the management of LS patients and their family and offer some guidence about the therapy for each clinical department.

[Keywords]Lynch syndrome；Femininity；Colorectal neoplasms；Endometrial neoplasms；Ovarian neoplasms

中圖分類號:R73

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.036

基金項目：安徽省公益性研究聯(lián)動計劃項目(15011d04023)

作者簡介：于婷，副主任醫(yī)師，Email：maryyuting@126.com

通信作者：胡衛(wèi)平，主任醫(yī)師，Email:syhwp@163.com

2017-04-16)