誘發(fā)膀胱癌的常見慢性炎癥因素及其免疫治療的研究進展

孫祖剛 王 哲 陳懷安 劉 碩 綜述 苗文隆 審校

慢性炎癥已被認為是癌癥的標志之一。惡性腫瘤的炎癥微環(huán)境與癌癥的預(yù)防、治療之間有著密切的關(guān)系[1]。膀胱癌(BCa)的發(fā)病率逐年上升，是我國泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，約占全部惡性腫瘤的3.5%。許多危險因素可導(dǎo)致膀胱癌的發(fā)生、進展，包括吸煙、大量飲酒、職業(yè)暴露及芳香胺類代謝物。除了這些危險因素之外，慢性炎癥最近也被確定為膀胱癌的另一個危險因素。長期的炎性微環(huán)境可導(dǎo)致癌性變化，對膀胱癌細胞增殖、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移具有多重促進作用[2]。另外膀胱癌具有高復(fù)發(fā)率的特點，凡保留膀胱的各種手術(shù)治療后，約50%的患者在兩年內(nèi)腫瘤可復(fù)發(fā)，故術(shù)后需輔助性藥物治療，降低其復(fù)發(fā)與進展，目前可選擇的化療藥物不多，且相對應(yīng)用史較長，效果不佳，近期免疫治療研究不斷深入，有望成為膀胱癌治療的重要手段。故本文就誘發(fā)膀胱癌的常見慢性炎癥因素和基于免疫炎癥的相關(guān)免疫治療藥物做一簡述。

1 常見慢性炎癥誘發(fā)因素

1.1 感染因素

1.1.1 尿路感染 尿路感染(UTIs)是最常見的泌尿系統(tǒng)疾病之一，約有80%的UTIs在女性中發(fā)生，40%～50%的女性在其一生中至少有一次癥狀性感染。約85%的UTIs由大腸桿菌引起。研究顯示UTIs和BCa風險增加之間有明顯的相關(guān)性。UTIs患者不僅增加了BCa的風險，而且也與男性和女性的BCa預(yù)后不良有關(guān)，女性UTIs的臨床表現(xiàn)可能對BCa的診斷時間、病理和生存期產(chǎn)生不利影響[3]。但Jiang等[4]曾報道，具有UTIs病史反而會使女性患BCa風險降低。涉及這一結(jié)果的可能機制是用于治療膀胱感染的抗生素對BCa細胞的細胞毒性。近期Vermeulen等[5]研究顯示UTIs與患BCa風險之間呈正相關(guān)。而那些有UTIs病史的女性，用抗生素治療可降低患BCa的風險，但這一結(jié)論未得到很好驗證。綜上，我們可以看出尿路感染是BCa發(fā)生的危險因素，而積極的正規(guī)抗菌藥物治療可能降低其風險，尤其對于女性患者更為重要。

1.1.2 血吸蟲病 在非洲和中東流行的埃及血吸蟲病(S.haematobium)，是血吸蟲寄生于人體引起的慢性感染。研究顯示血吸蟲感染與膀胱癌發(fā)病率增加有關(guān)，尤其是膀胱鱗狀細胞癌[6]。Botelho等[7]曾用日本血吸蟲相關(guān)抗原滴注小鼠正常尿路上皮，觀察發(fā)現(xiàn)血吸蟲抗原能誘導(dǎo)尿路上皮不典型增生與炎癥反應(yīng)。其可能機制是：(1)血吸蟲通過增強C-kit表達或K-ras基因的突變，導(dǎo)致癌變[8]；(2)血吸蟲病中環(huán)氧化酶-2(COX-2)的核定位能夠上調(diào)Oct3/4的表達從而參與膀胱癌細胞分化、增殖[9]；(3)血吸蟲感染期間，p53信號傳導(dǎo)似乎以性別特異性方式影響尿路上皮的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致尿路上皮癌變[10]?？梢娧x病確實能導(dǎo)致膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展，但其機制有待進一步研究。

1.1.3 人類乳頭狀瘤病毒(HPV) HPV感染已被認為是諸如宮頸癌、肛門生殖器癌和非黑素瘤皮膚癌等癌癥的危險因素。但HPV是否能在BCa的發(fā)病機制中起作用尚未得到很好的闡明。已有研究提示二者的關(guān)系，Li等[11]通過Meta分析得出，HPV的感染會明顯增加患BCa的風險。而Offutt-Powell等[12]通過Meta分析顯示HPV在BCa中發(fā)揮著有限的生物學(xué)作用。對于無吸煙史的HPV感染者，有研究表明HPV感染可能會導(dǎo)致膀胱鱗狀上皮化生而致癌變[13]。對于早期患宮頸癌的女性，Shigehara等[14]發(fā)現(xiàn)高危型HPV感染可能在BCa的發(fā)生、發(fā)展中起一定的作用。對于擴增和過度表達BCL2L1基因的部分人群，感染HPV可能在尿路上皮癌的發(fā)生中起重要作用[15]。其中與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)聯(lián)最為密切的是HPV16/18型，但其作用機制尚不肯定[16]。綜上，盡管大量的研究表明HPV與BCa的發(fā)生、發(fā)展存在一定關(guān)聯(lián)，但這還遠遠沒有定論，尚存在一定爭議，需要大樣本臨床病例進一步研究。值得我們注意的是，若感染了HPV，應(yīng)早期治療，可能會減少癌變幾率。

1.2 慢性的化學(xué)和機械刺激

一些慢性尿路刺激也是BCa的危險因素。當膀胱黏膜長期受到慢性刺激會至慢性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)尿路上皮產(chǎn)生細胞增殖，導(dǎo)致許多病理改變，如異型增生、化生、原位癌，最終導(dǎo)致浸潤癌[17]。如長期存在膀胱結(jié)石、石蠟顆粒、玻璃珠和鋸末等異物已被證明可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)尿路上皮癌變[18]。在老年男性患者中慢性留置尿管(CIDCs)也被認為是BCa發(fā)生、發(fā)展的危險因素[19]。另外臨床上對于先天性膀胱異常患者行膀胱擴大成形術(shù)是金標準治療方法。但術(shù)后是否能誘發(fā)膀胱癌尚存在爭議，一些早期的研究表明，通過手術(shù)擴大膀胱的患者患BCa風險增加[20]。而Higuchi等[21]研究發(fā)現(xiàn)膀胱擴大似乎不是BCa發(fā)展的獨立危險因素。故為進一步弄清楚膀胱擴大術(shù)和BCa形成之間的關(guān)系，未來大規(guī)模多中心協(xié)作研究是必要的。

2 基于炎癥免疫的免疫治療相關(guān)藥物

2.1 非甾體抗炎藥和COX-2抑制劑

既往研究顯示非甾體類抗炎藥(NSAIDs)(如萘普生、舒林酸及其NO衍生物)在化學(xué)誘導(dǎo)的膀胱癌模型中有著良好的預(yù)防效果，并能抑制由N-丁基-N-(4-羥基丁基)亞硝胺(BBN)誘導(dǎo)的膀胱癌變的發(fā)展[22]。Tran等[23]研究發(fā)現(xiàn)長期使用NSAIDs治療可降低膀胱癌的發(fā)病率和死亡率。但Zhang等[24]曾報道使用阿司匹林或NSAIDs與BCa風險之間沒有顯著相關(guān)性，僅對長期吸煙者使用NSAIDs可能降低患BCa風險。研究顯示環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑塞來昔布對BCa的發(fā)展具有顯著的抑制作用[25]。但之后Sabichi等[26]提出塞來昔布在預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)復(fù)發(fā)方面沒有顯示出臨床益處。盡管有臨床試驗研究顯示NSAIDs和COX-2抑制劑具有對癌癥化學(xué)性預(yù)防的潛力[27]。但NSAIDs或COX-2抑制劑的治療是否可以降低BCa的風險尚不能肯定，有待大量實驗的繼續(xù)研究。

2.2 卡介苗免疫療法

卡介苗(Bacillus calmette-guérin，BCG)是一種活的減毒型牛分枝桿菌，已被用于治療高級別非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)，近40年，能夠降低復(fù)發(fā)和進展的風險[28]。一些薈萃分析證實，BCG膀胱灌注是減少腫瘤復(fù)發(fā)和延緩或阻止進展至肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)的一線選擇[29]。此外，一些臨床和實驗研究也表明，BCG膀胱灌注在免疫功能受損的BCa患者中是安全和有效的[30]。目前盡管BCG抗腫瘤應(yīng)答的確切機制尚不明確，但初步研究顯示其可能機理：(1)通過刺激炎癥性腫瘤反應(yīng)以及免疫反應(yīng)來殺死膀胱癌細胞[31]；(2)通過將細胞因子/趨化因子(如IL-6、IL-8、CXCL1和CXCR4)分泌到腫瘤微環(huán)境中來表現(xiàn)其抗腫瘤潛力[32]；(3)通過將癌細胞抗原遞呈給免疫細胞(包括天然殺傷(NK)細胞，CD4+T細胞和CD8+T細胞)來消除卡介苗感染的癌細胞[33-34]。臨床上BCG可用于膀胱癌術(shù)后膀胱灌注治療，并取得很好的療效。尤其對高危非肌層浸潤性膀胱癌行TURBT術(shù)后進行1～3年的全劑量BCG膀胱灌注治療，已得到歐洲泌尿外科指南、美國泌尿外科指南和中華泌尿外科學(xué)會膀胱癌指南的推薦。但其機理仍需進一步試驗研究明確。

2.3 白細胞介素(IL)

有關(guān)IL在膀胱癌中的研究較少，不同的IL在BCa形成和發(fā)展中表現(xiàn)出不同作用。IL-12免疫治療可誘導(dǎo)腫瘤特異性全身免疫來對抗小鼠BCa[35]。IL-15基因治療通過誘導(dǎo)腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞抑制原位BCa模型中的癌細胞存活[36]。IL-10受體單克隆抗體增強了BCG誘導(dǎo)的T細胞免疫應(yīng)答和抗膀胱癌免疫反應(yīng)[37]。盡管研究甚少，但這些研究對臨床上膀胱癌免疫治療具有一定指導(dǎo)性意義。

2.4 免疫檢查點抑制劑

2.4.1 細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4) CTLA-4是CD28家族成員，又稱為CD152，是一種由CTLA-4基因編碼的跨膜蛋白。能與CD28競爭性地結(jié)合抗原提呈細胞表面的共刺激分子B7-1及B7-2。當其在T細胞表面表達時，CTLA-4以比CD28更大的親和力結(jié)合共刺激B7分子，并產(chǎn)生對早期T細胞應(yīng)答的負反饋環(huán)，抑制效應(yīng)細胞增殖及細胞因子分泌發(fā)揮作用[38]。CTLA-4會影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細胞的能力。而CTLA-4靶向抗體通過阻斷CTLA-4和B7配體之間的相互作用來提高抗腫瘤免疫力。依匹木單抗(Ipilimumab)是CTLA-4的有效抑制劑，能有效阻滯細胞毒性T細胞抗原-4(CTLA-4)的分子。至2015年10月，F(xiàn)DA已批準其單用或聯(lián)用Ipilimumab用于黑色素瘤的治療[39]。另一個CTLA-4抑制劑曲美母單抗(Tremelimumab)，在惡性黑色素瘤、胃癌、食道癌和非小細胞肺癌治療中已取得顯著療效[40]。而對膀胱癌治療尚無明確報道，有待研究。

2.4.2 程序性死亡受體-1(PD-1) PD-1又稱為CD279，是許多不同亞型的腫瘤浸潤白細胞表面上表達的一種共抑制受體。PD-1主要通過與其主要表達于樹突狀細胞，IFN-γ處理的單核細胞和許多類型的癌細胞上的配體PD-L1相互作用而激活發(fā)揮作用[41]。在2016年5月，第一個獲FDA批準的膀胱癌PD-L1抑制劑Atezolizumab，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。接著FDA又批準的一種新類型的PD-L1抑制劑Tecentriq(Atezolizumab)用于膀胱癌新靶向治療。隨后于2017年2月美國FDA批準另一種PD-1阻斷藥物Opdivo(Nivolumab)[42]：(1)治療晚期(轉(zhuǎn)移性)鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者；(2)以鉑類為基礎(chǔ)化療或化療后疾病出現(xiàn)惡化的患者；(3)治療一線含鉑化療后長達1年的疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。而且PD-L1抑制劑用于鉑類治療后的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌時，其反應(yīng)率均優(yōu)于既往常規(guī)細胞毒化療藥物[43]?？梢奝D-1或PD-L1抑制劑在治療晚期BCa患者中顯示出特有的作用。在未來對其繼續(xù)深入研究是非常有必要的。

3 小結(jié)與展望

慢性炎癥是膀胱癌發(fā)生的重要危險因素，包括感染(細菌，血吸蟲病，病毒)、慢性化學(xué)和機械刺激。但慢性炎癥對膀胱癌具體作用關(guān)鍵機制仍不是十分清楚。隨著我們對慢性炎癥在腫瘤微環(huán)境中作用的認識不斷提高，將不斷探索出新的膀胱癌預(yù)防措施與治療方法。另外膀胱癌因其復(fù)發(fā)率很高，治療效果不佳，目前尚無明確靶向分子藥物應(yīng)用于膀胱癌，盡管免疫治療在運用上存在一定爭議，但其有望為我們提供重要的治療方式來阻止膀胱癌變，抑制癌細胞的存活和轉(zhuǎn)移。