2017年中國精神分裂癥生物學(xué)研究進(jìn)展

劉登堂*，岑海欣，江開達(dá)，徐一峰

1．引言

精神分裂癥是一種慢性腦部疾病，其病因及病理機(jī)制未明。近年來，國內(nèi)外圍繞精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)、腦功能及遺傳學(xué)進(jìn)行了大量研究，腦影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥存在腦結(jié)構(gòu)、功能及網(wǎng)絡(luò)異常[1-5]；全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies, GWAS）揭示一些新的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)[6]，并且國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)漢族人群存在某些獨(dú)有的易感基因位點(diǎn)[7]。本文重點(diǎn)介紹2017年中國精神分裂癥的腦影像學(xué)、遺傳學(xué)及免疫學(xué)研究進(jìn)展，同時(shí)簡單介紹了精神病高危綜合征及物理治療研究進(jìn)展。

2．精神分裂癥的腦影像學(xué)研究

應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)研究精神分裂癥是國內(nèi)2017年最為活躍的研究領(lǐng)域，國內(nèi)主要研究團(tuán)隊(duì)均對(duì)精神分裂癥進(jìn)行了系列研究。具體研究方法學(xué)包括：(1)靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)以及基于靜息態(tài)的功能連 接，(2)彌散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI），(3)遺傳影像學(xué)(imaging genetics)研究。

2.1 靜息態(tài) fMRI研究

靜息態(tài)fMRI研究要求被試安靜地平躺在MRI檢查床上，通過測量血氧水平依賴效應(yīng)（blood oxygen level dependent, BOLD）的低頻振蕩信號(hào)來了解大腦神經(jīng)元活動(dòng)及其功能狀態(tài)[4]。Li等對(duì)缺陷型（以陰性癥狀為主）精神分裂癥（deficit schizophrenia, DS）及非缺陷型精神分裂癥（nonde fi cit schizophrenia, NDS）進(jìn)行了比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩類患者的右側(cè)梭狀回、雙側(cè)小腦后葉及殼核均存在大腦自發(fā)性活動(dòng)異常，其中，DS患者右側(cè)島葉的低頻振幅（amplitude of low frequency fl uctuation, ALFF）明顯增高，ALFF與感覺門控的S2-P50波幅呈正相關(guān)，而NDS患者右側(cè)顳中回ALFF明顯降低，ALFF與P300的P3b潛伏期呈負(fù)相關(guān)，研究者據(jù)此提出缺陷型精神分裂癥的右側(cè)島葉、非缺陷型精神分裂癥的右側(cè)顳中回可能與精神分裂癥患者對(duì)時(shí)空信息的處理缺陷相關(guān)[8]。Guo等創(chuàng)新性地將基于家庭對(duì)照設(shè)計(jì)（family-based case-control design）與基于健康志愿者對(duì)照設(shè)計(jì)結(jié)合起來研究,發(fā)現(xiàn)相對(duì)于健康對(duì)照者而言，精神分裂癥患者及其未患病同胞的左側(cè)后扣帶回/楔前葉區(qū)域均存在低頻振幅比率（fractional ALFF, Falff）增高；相對(duì)于未患病同胞，首發(fā)精神分裂癥患者的運(yùn)動(dòng)和低水平感覺處理區(qū)域（包括楔前葉）的等位連接（homotopic connectivity）降低[9-10]。

趙靖平團(tuán)隊(duì)對(duì)青少年起病精神分裂癥（adolescent onset schizophrenia，AOS）患者進(jìn)行了系列研究，發(fā)現(xiàn)首發(fā)、未用藥AOS患者的左側(cè)小腦VI區(qū)、右側(cè)額下回/島葉區(qū)域功能連接強(qiáng)度（functional connectivity strength, FCS）增加，并且右側(cè)額下回/島葉區(qū)域FCS變化與PANSS一般精神病理分呈正相關(guān)[11]；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)AOS患者兩側(cè)大腦半球感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的交互作用減弱，該結(jié)果與成年起病精神分裂癥患者具有相似的缺陷模式[12]。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了全腦的長程與短程功能連接（long and short range functional connectivity），結(jié)果發(fā)現(xiàn)AOS患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）和突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network,SN）均存在長程和短程功能連接異常，支持解剖距離異?？赡芘c腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接異常相關(guān)[13]。此外，該團(tuán)隊(duì)利用局部一致性（regional homogeneity, ReHo）分析方法發(fā)現(xiàn)AOS患者的內(nèi)側(cè)前額葉、左側(cè)顳上回及中央旁小葉、右側(cè)中央前回及頂葉下部等腦區(qū)存在局部連接異常,提出將內(nèi)側(cè)前額葉、左側(cè)顳上回及右側(cè)頂葉下部的ReHo值變化作為AOS患者的生物標(biāo)記（靈敏度88.24%，特異度91.89%，準(zhǔn)確度90.14%）[14]。上述研究提示AOS患者存在腦功能及功能連接異常，支持精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常假說。

抗精神病藥物是精神分裂癥的主要治療手段，而目前藥物對(duì)精神分裂癥患者腦功能及功能連接影響未明。Li等發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者服用非典型抗精神病藥物（奧氮平、氯氮平、阿立哌唑、利培酮、喹硫平或氨磺必利）1年后，左側(cè)顳上回功能改善，左側(cè)顳上回-前額葉功能連接增強(qiáng)，并且上述變化與陰性癥狀改善相關(guān)[15]；Guo等發(fā)現(xiàn)未服藥的精神分裂癥急性期患者經(jīng)奧氮平治療6周后感覺運(yùn)動(dòng)環(huán)路（sensorimotor circuits）功能連接增強(qiáng)，治療6個(gè)月后DMN功能連接增強(qiáng)，而左側(cè)顳上回功能連接減弱，并且奧氮平對(duì)精神分裂癥患者的長程與短程功能連接、等位連接異常均有調(diào)節(jié)作用[16-17]。陳峰等研究發(fā)現(xiàn)未服藥的、首發(fā)精神分裂癥患者經(jīng)第二代抗精神病藥物治療3月后，雙側(cè)楔葉的ALFF較治療前升高，左側(cè)前扣帶回ALFF降低[18]。

2.2 彌散張量成像（DTI）研究

彌散張量成像利用擴(kuò)散權(quán)重脈沖序列來判斷水分子的擴(kuò)散張量從而顯示腦白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)束走向，實(shí)現(xiàn)對(duì)白質(zhì)纖維束的損害程度及范圍的判斷，利用DTI數(shù)據(jù)可以構(gòu)建結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)[19]。近年來，隨著圖論(graph theory)等分析方法的應(yīng)用，腦連接組學(xué)發(fā)現(xiàn)大腦中存在相互緊密連接的節(jié)點(diǎn)，這些節(jié)點(diǎn)相連構(gòu)成中央rich-club組織。早期有學(xué)者提出Rich-club由大腦雙側(cè)額頂部，包括楔前葉、額葉上部、頂葉皮質(zhì)以及皮質(zhì)下區(qū)域包括海馬、丘腦和殼核共同組成，這些腦區(qū)不僅為大腦中央?yún)^(qū)域，且相互連接非常緊密,rich-club是整個(gè)大腦信息交通的集中點(diǎn)，其損傷比任意一個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)損傷所導(dǎo)致的大腦功能受損高出2倍以上[20]。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者rich-club組織受損，richclub連接密度下降，且上述改變與患者全腦功能減弱有關(guān)[21]；精神分裂癥患者未患病同胞rich-club連接較健康人有所下降（未患病同胞下降7.9%，精神分裂癥患者下降19.6%），提示rich-club連接損傷可能與精神分裂癥遺傳易感性有關(guān)[22]。

國內(nèi)學(xué)者也做了相關(guān)研究，Zhao等對(duì)精神分裂癥患者、未患病父母及正常對(duì)照進(jìn)行DTI掃描，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者及未患病父母的rich-club節(jié)點(diǎn)和非richclub節(jié)點(diǎn)之間的支線連接強(qiáng)度下降，且未患病父母的支線連接強(qiáng)度變化與詞語流暢性測驗(yàn)分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，結(jié)果支持rich-club組織缺損可能與精神分裂癥的易感性有關(guān)[23]。

一些學(xué)者將DTI與精神分裂癥的認(rèn)知缺陷癥狀結(jié)合起來進(jìn)行研究。Zhao等研究發(fā)現(xiàn)未服藥、首發(fā)精神分裂癥患者的左側(cè)胼胝體枕部及壓部、左下額枕束及左下縱束區(qū)域白質(zhì)損傷與面部情緒感知缺陷相關(guān)[24]。姚晶晶等發(fā)現(xiàn)未服藥的、首發(fā)精神分裂癥患者對(duì)正性情緒及負(fù)性情緒的識(shí)別均存在缺陷，并且情緒識(shí)別缺陷與額葉白質(zhì)纖維損傷相關(guān)[25]。夏艷紅等對(duì)兒童精神分裂癥患者研究也發(fā)現(xiàn)胼胝體體部、扣帶束及左上放射冠的FA值降低與認(rèn)知功能損害具有相關(guān)性[26]。

2.3 遺傳影像學(xué)研究

遺傳影像學(xué)將遺傳學(xué)及腦影像學(xué)技術(shù)結(jié)合起來，探索基因變異對(duì)腦結(jié)構(gòu)、功能及行為的影響。已有大量遺傳影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)基因變異對(duì)精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)存在影響，包括灰質(zhì)體積（ACNA1C, NRGN, TCF4與ZNF804A ）、腦室容量（TCF4）、大腦皮層折疊（NCAN）及厚度（ZNF804A）、白質(zhì)完整性（ANK3與 ZNF804A）、白質(zhì)體積（CACNA1C 與 ZNF804A)和白質(zhì)密度（ZNF804A）等[27]。也有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因與功能連接異常相關(guān)，如任務(wù)態(tài)下背側(cè)前額葉-海馬、前額葉-頂葉連接，前額葉內(nèi)部、前扣帶回-背側(cè)前額葉連接，海馬-頂葉、腹內(nèi)側(cè)前額葉-海馬連接，杏仁核-前扣帶回/內(nèi)側(cè)前額葉連接與靜息態(tài)下DMN內(nèi)部連接[28]。李靜等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥易感基因（CSMD1）rs17405197位點(diǎn)多態(tài)性與精神分裂癥患者腦灰質(zhì)體積及詞語流暢性測驗(yàn)成績顯著相關(guān)，提示精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙可能與CSMD1基因?qū)颊吣X灰質(zhì)體積的影響相關(guān)[29]。Zheng等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥易感基因（ALDH2）Glu504Lys位點(diǎn)突變與精神分裂癥關(guān)聯(lián)，并且與海馬-前額葉功能連接異常相關(guān)[30]。

3．精神分裂癥的遺傳學(xué)研究

精神分裂癥被認(rèn)為具有遺傳傾向的疾病，遺傳度較高。李志強(qiáng)等進(jìn)行了精神分裂癥全基因組關(guān)聯(lián)分析，并結(jié)合精神疾病基因組學(xué)聯(lián)盟（Psychiatric Genome Wide Association Study Consortium, PGC2）的最新數(shù)據(jù)開展跨種族的薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有顯著差異的精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)等位基因在不同種族之間的方向呈現(xiàn)一致性，跨種族分析發(fā)現(xiàn)有113個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，其中30個(gè)基因位點(diǎn)是新發(fā)現(xiàn)的，而4個(gè)基因位點(diǎn)（rs2073499、rs7757969、rs4479915、rs11534004）僅存在于中國人群中，此外，發(fā)現(xiàn)中國人群中精神分裂癥與重性抑郁障礙之間存在顯著的遺傳相關(guān)性（rg = 0.43, p = 5.87 ×10-8）[7]。不少學(xué)者進(jìn)行了跨種族分析研究。岳偉華等對(duì)漢族人群精神分裂癥全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)MIR137、ZNF804A、VRK2和AS3MT為歐洲和東亞人群共享的精神分裂癥易感基因[31]。Liu等對(duì)歐洲人群中精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因CSMD1基因的rs10503253位點(diǎn)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)rs10503253-A等位基因與亞洲人群的精神分裂癥同樣存在關(guān)聯(lián)（p = 0.0093, OR = 1.062,95% 可信區(qū)間 =1.015–1.111）[32]。Wang 等對(duì)高加索人群中精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因NDST3進(jìn)行研究，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)該基因與漢族人群的精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)[33]。

此外，國內(nèi)也有學(xué)者對(duì)細(xì)胞色素氧化酶及補(bǔ)體因子等基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因、CYP1A2基因及CFH基因與精神分裂癥易感性無關(guān)[34-36]。由于精神分裂癥患者罹患癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低，有學(xué)者探索腫瘤抑制基因與精神分裂癥的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TXNIP和AF1q基因多態(tài)性（TXNIP-rs2236566, TXNIP-rs7211和 AF1qrs2769605）的相互作用與精神分裂癥易感性相關(guān)[37]。

4．精神分裂癥的免疫學(xué)研究

精神分裂癥的炎癥假說近年來廣受關(guān)注，細(xì)胞因子研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的IL-6，TNF-α，INF-γ，IL-2，IL-8，IL-1RA，IL-1β，IL-18及IL-10等細(xì)胞因子水平，TNF-α rs1800629，IL-6 rs1800795，IL-1β rs16944 等 基 因多態(tài)性及IL-6，TNFR1，TNFR2，IL-1βmRNAs表達(dá)與精神分裂癥病理機(jī)制相關(guān)[38]。Zhang等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者h(yuǎn)sCRP、IL-10水平及hsCRP/IL-10異常，并提出hsCRP/IL-10作為精神分裂癥的生物標(biāo)記物（p值: 0.783，p＜0.01；靈敏度: 85.4%；準(zhǔn)確度: 67.5%）[39]。羅雅艷等發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者IL-2水平高于健康對(duì)照者[40]。

Müller等薈萃分析顯示，首發(fā)未服藥患者及急性復(fù)發(fā)患者的IL-6, IFN-γ及TNF-α水平升高，而規(guī)律服藥患者的IL-6, Il-1?及 IFN-γ水平明顯降低，IL-12 和可溶解 IL-2 受體水平升高[41]，揭示抗精神病藥物治療可能影響患者的免疫功能。Lin等發(fā)現(xiàn)首發(fā)未服藥患者的MCP-1水平增高，并且治療前MCP-1水平與利培酮單藥治療4 周后PANSS 量表中一般精神病理分的減少呈顯著負(fù)相關(guān)，該作者提出治療前血清MCP-1水平是利培酮療效預(yù)測的生物標(biāo)記物[42]。

5．其他重要進(jìn)展

精神病高危綜合征是近年來研究熱點(diǎn)之一。國內(nèi)SHARP（Shanghai at risk for psy chosis）項(xiàng)目首次報(bào)道了中國大陸精神病高危人群的研究進(jìn)展，提出在心理咨詢初診患者中約5%患者符合精神病高危綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪發(fā)現(xiàn)精神病高危人群的精神病2年轉(zhuǎn)化率為29.1% ，從癥狀出現(xiàn)到尋求專業(yè)幫助的平均時(shí)間約為4個(gè)月，而從癥狀出現(xiàn)到精神病轉(zhuǎn)化的平均時(shí)間約為12個(gè)月[43-44]。前驅(qū)癥狀未治療期（duration of untreated prodro?mal symptoms, DUPrS）對(duì)高危人群臨床結(jié)局具有重要影響, DUPrS短于2個(gè)月或長于6個(gè)月的最終發(fā)展為精神病的風(fēng)險(xiǎn)更低；同時(shí)發(fā)現(xiàn)精神病高危人群中人口學(xué)、臨床及功能特征與長DUPrS相關(guān)[45]。該團(tuán)隊(duì)還特別研究了從高危人群向精神病轉(zhuǎn)化過程中認(rèn)知功能（基本認(rèn)知與社會(huì)認(rèn)知）的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化組中神經(jīng)認(rèn)知與心理理論（theory of mind,ToM）關(guān)聯(lián)更強(qiáng)，揭示神經(jīng)認(rèn)知與社會(huì)認(rèn)知的聯(lián)系或許隨著疾病進(jìn)展而增強(qiáng)（尤其在轉(zhuǎn)化為精神病的人群中）[46]。此外，還發(fā)現(xiàn)精神病高危人群自由視圖過程中眼動(dòng)模式較健康人受限，但其潛在的病理生理學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步探討[47]。

2016年美國精神病學(xué)會(huì)年會(huì)上，一項(xiàng)研究表明電抽搐治療(electroconvulsive therapy, ECT)仍是精神分裂癥的重要治療手段，總有效率高達(dá)76.7%，但對(duì)某些患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響[48]。Huang等探索了不同治療方案（抗精神病藥物治療組、抗精神病藥物治療+ MECT組）對(duì)精神分裂癥患者全腦功能連接密度（global functional connectivity density, gFCD）的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有抗精神病藥物+MECT治療組的背內(nèi)側(cè)前額葉、腹內(nèi)側(cè)前額葉和左側(cè)楔前葉gFCD增加，提示MECT可能是通過增強(qiáng)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接強(qiáng)度來發(fā)揮治療作用[49]。

6．總結(jié)與展望

近100年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)精神分裂癥的認(rèn)識(shí)已從“功能性疾病”轉(zhuǎn)化為“慢性腦部疾病”，并嘗試應(yīng)用不同研究技術(shù)與手段探索精神分裂癥的腦器質(zhì)性基礎(chǔ)，遺憾的是，目前人們對(duì)精神分裂癥的認(rèn)識(shí)仍停留在現(xiàn)象學(xué)基礎(chǔ)上。應(yīng)用遺傳學(xué)技術(shù)研究精神分裂癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是精神分裂癥的重要研究方向，尤其近年來GWAS研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥更多的易感基因位點(diǎn)，但能夠被重復(fù)驗(yàn)證、被確認(rèn)的基因位點(diǎn)幾乎沒有，此外，遺傳學(xué)研究也面臨瓶頸：需要極大的樣本量及較多的研究經(jīng)費(fèi)支持。近30年來，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)（包括成像技術(shù)和數(shù)據(jù)分析技術(shù)）進(jìn)入快速發(fā)展階段，是我們認(rèn)識(shí)大腦正常生理功能及病理現(xiàn)象的重要武器，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)及功能存在異常，無論腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)還是腦功能網(wǎng)絡(luò)均揭示精神分裂癥的腦網(wǎng)絡(luò)屬性發(fā)生異常改變，信息處理能力下降，支持精神分裂癥是一種腦部疾病。

國內(nèi)學(xué)者緊盯國際前沿，對(duì)精神分裂癥的生物學(xué)因素進(jìn)行了系列研究，然而，人腦是個(gè)高效而復(fù)雜的系統(tǒng)，精神分裂癥的病因復(fù)雜，需要多學(xué)科、多層次的交叉研究。腦影像學(xué)研究仍是精神分裂癥未來的重要發(fā)展方向，但需要充分了解腦影像學(xué)技術(shù)本身存在的缺點(diǎn)和局限性，如基于MRI形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)只能基于人群得到一個(gè)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，而無法針對(duì)單個(gè)被試建立基于個(gè)體的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)；腦網(wǎng)絡(luò)研究均是基于大尺度（即腦區(qū)水平），而基于微尺度（神經(jīng)元水平）或體素水平的腦網(wǎng)絡(luò)研究需要更長的成像時(shí)間和更為復(fù)雜的圖像分析技術(shù)；腦網(wǎng)絡(luò)描述的是一種相關(guān)關(guān)系，而不是因果關(guān)系或有效連接。遺傳影像學(xué)研究可以將腦影像學(xué)與遺傳學(xué)信息結(jié)合起來分析，一方面減少遺傳學(xué)研究所需的樣本量，另一方面可以揭示精神分裂癥腦區(qū)或腦網(wǎng)絡(luò)異常改變的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。最后，還要充分了解精神分裂癥的異質(zhì)性問題，如何收集及純化樣本是一個(gè)重要而基礎(chǔ)性的問題，傳統(tǒng)分型（如偏執(zhí)型、青春型、緊張型及單純型等）已明顯不符合科學(xué)研究的需要，而DSM-5及ICD-11提出的維度評(píng)定是否能提高研究質(zhì)量有待進(jìn)一步觀察。

資金來源

上海市科委引導(dǎo)類項(xiàng)目（Medical Guidance foundation of Shanghai Science and Technology Committee）（15411964400）及上海市精神衛(wèi)生中心臨床研究中心重點(diǎn)項(xiàng)目（CRC2017ZD03）。

利益沖突

作者承諾無任何與本文有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)

劉登堂、岑海欣負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及整理，起草及修改論文中的主要內(nèi)容；

徐一峰、江開達(dá)及劉登堂參與論文的選題，按照編輯部的修改要求進(jìn)行核修，并最終同意論文發(fā)表。