甲基苯丙胺所致精神病性障礙與精神分裂癥患者工作記憶缺陷的比較研究

甘鴻，宋振華，許珮瑋，蘇杭，潘盈盈，趙敏,*，劉登堂,*

1．前言

物質(zhì)濫用是世界性公害問題，據(jù)統(tǒng)計全球吸毒人數(shù)約為2.5億[1]，而且，近年來以甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）為代表的合成毒品濫用人數(shù)明顯增加，在我國MA已取代海洛因成為第一大毒品[2]。MA具有藥物依賴性、興奮性及導(dǎo)致幻覺妄想等精神病性癥狀的多種藥理活性[3,4]。甲基苯丙胺所致精神病性障礙（methamphetamine-associated psychosis，MAP）的臨床表現(xiàn)與精神分裂癥極為相似，如引起幻覺、被害妄想、關(guān)系妄想及認知功能損害等表現(xiàn)[5]，研究發(fā)現(xiàn)MA可增加皮層至黑質(zhì)紋狀體以及中腦-邊緣系統(tǒng)的谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)，增加中腦-皮質(zhì)通路的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)，而大腦皮層內(nèi)過多的谷氨酸和多巴胺超過了γ-氨基丁酸的抑制作用，從而導(dǎo)致精神病性癥狀的出現(xiàn)[6]。

工作記憶(working memory，WM)作為高級認知功能的工作平臺，對日常生活具有重要意義，WM主要包括一個中央執(zhí)行系統(tǒng)及兩個子系統(tǒng)，其中，中央執(zhí)行系統(tǒng)具有執(zhí)行控制、管理及更新等多種功能[7]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)MAP患者與精神分裂癥患者均存在明顯的WM缺陷，并且WM缺陷影響及預(yù)測著患者的功能預(yù)后[8]。然而，目前MAP患者與精神分裂癥患者工作記憶的比較研究較少，缺乏明確結(jié)論。Jacobs等應(yīng)用可重復(fù)成套神經(jīng)心理測驗評估了言語性工作記憶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MAP和精神分裂癥患者的言語性WM缺損程度相似，而Chen 等[10]應(yīng)用簡明精神分裂癥認知評估測驗評估言語性工作記憶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MAP患者的言語性WM要優(yōu)于精神分裂癥患者。本研究擬以MAP患者及精神分裂癥患者作為研究對象，應(yīng)用n-back任務(wù)評估工作記憶的中央執(zhí)行系統(tǒng)，預(yù)期明確MAP患者和精神分裂癥患者的工作記憶（尤其中央執(zhí)行系統(tǒng)）缺損的程度，以及WM缺損與臨床特征的相關(guān)性。

2．對象與方法

2.1 研究對象

既往研究發(fā)現(xiàn)MAP患者的認知功能存有明顯的性別差異，并且物質(zhì)濫用患者中以男性居多[11]，故本研究僅選擇男性患者作為研究對象。

2.1.1 甲基苯丙胺所致精神病性障礙（MAP）組

本組研究對象均來自于2016年上海市強制戒毒所的在押戒毒人員。入組標準：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision,DSM-IV-TR）中甲基苯丙胺所致精神病性障礙的診斷標準；(2)經(jīng)國際神經(jīng)精神訪談（the MINI-International Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I）6.0訪談不符合任何其他精神疾病的臨床診斷；(3)年齡為18～45歲；(4)漢族，視力或矯正視力正常；(5)除了甲基苯胺外無其它物質(zhì)濫用史；(6)入組時至少戒斷24小時，避免苯丙胺中毒效應(yīng)；(7)獲本人或監(jiān)護人的知情同意。排除標準：腦器質(zhì)性疾病、嚴重軀體疾病、6個月內(nèi)曾接受電休克治療者，以及興奮激越、消極自殺等不合作或存在風險的患者。

2.1.2 精神分裂癥（SCZ）組

本組研究對象均來自于2014-2016年上海市精神衛(wèi)生中心的住院患者。入組標準：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版修訂版（DSM-IV-TR）中精神分裂癥的診斷標準，(2)經(jīng)MINI 6.0訪談不符合任何其他精神疾病的臨床診斷；(3)年齡為18～45歲；(4)漢族，視力或矯正視力正常；(5)獲本人或監(jiān)護人的知情同意。排除標準：腦器質(zhì)性疾病、嚴重軀體疾病、使用過精神活性物質(zhì)者、6個月內(nèi)曾接受電休克治療者，以及興奮激越、消極自殺等不合作或存在風險的患者。

本研究招募了30例MAP患者，其中2例患者因合并甲基苯丙胺以外其他物質(zhì)濫用史（一例合并海洛因濫用史，一例合并大麻濫用史）被剔除該研究。并且共招募了30例精神分裂癥患者，其中兩例拒絕完成n-back任務(wù)范式。圖1顯示了本研究入組及評估病人的流程。

圖1．研究流程圖

2.2 研究方法

2.2.1 精神癥狀評定

應(yīng)用陽性與陰性癥狀量表[12]（Positive And Negative Syndrome Scale, PANSS）中的陽性量表評估患者的精神癥狀及其嚴重程度，陽性量表主要包括7個條目：P1妄想，P2概念紊亂，P3幻覺行為，P4興奮，P5夸大，P6猜疑/被害，P7敵對性，每個條目均采用1～7分評定，總分的理論范圍為7-49分。其中文版有較好的信、效度，適用于精神分裂癥癥狀的量化評估[13]。 應(yīng)用臨床總體印象量表[14]（Clinical Global Impression，CGI-S）評定患者的疾病嚴重程度及其社會功能，采用0～7分評定：(0)無病，(1)基本無病，(2)極輕，(3)輕度，(4)中度，(5)偏重，(6)重度，(7)極重度。

2.2.2 渴求評估

以視覺模擬評分法[15]（visual analog scales ,VAS）評估MAP患者對MA的渴求程度，具體方法：使用一條長100mm的直線，0 mm處表示完全沒有渴求，100 mm處代表最強渴求，要求被試在直線上標出能代表自己當前渴求程度的位置，而被試標記點到0 mm之間的距離代表了MAP患者的渴求程度。

2.2.3 工作記憶評估

本研究應(yīng)用基于語言材料的n-back任務(wù)測評被試對激活信息的管理、更新及執(zhí)行控制能力。n-back任務(wù)被認為是測評工作記憶的經(jīng)典范式[16]，n分別等于0，1或2，n=0時，要求被試僅對當前任務(wù)作出反應(yīng)，有學(xué)者認為主要反映了被試的集中注意能力[17]；n=1時，要求被試將當前任務(wù)與相鄰的前一個任務(wù)進行比較，判斷兩者是否一致（匹配或不匹配），并分別按不同鍵進行反應(yīng)；n=2時，要求被試將當前任務(wù)與間隔的前一個任務(wù)進行比較，同樣需要判斷兩者是否一致，并分別按不同的反應(yīng)鍵進行反應(yīng)。

本研究應(yīng)用Eprime 2.0編寫實驗程序，選用8個大寫輔音字母（C，H，K，M，P，S，V和X）作為刺激材料。試驗開始時首先呈現(xiàn)中央注視點“+”500 ms，然后屏幕中央呈現(xiàn)刺激（即上述8個輔音字母中的任一個），被試按鍵反應(yīng)后刺激消失，如果被試反應(yīng)時間超過3000 ms則刺激自動消失（即最長反應(yīng)時<3000 ms）?？傇囼灤螖?shù)為80次，其中匹配試驗比例為30%，主要結(jié)果指標是匹配試驗正確反應(yīng)的正確率（%）。每次實驗前至少有10次練習實驗，要求被試充分理解試驗?zāi)康募斑^程，針對某些患者可以增加練習試驗次數(shù)直至患者完全理解。圖2顯示了n=2的工作記憶任務(wù)示意圖。

2.3 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計處理和數(shù)據(jù)分析。采用獨立樣本t檢驗對兩組的人口學(xué)及臨床特性進行比較。應(yīng)用2*3重復(fù)測量方差分析對n-back數(shù)據(jù)進行處理，其中組間變量為組別（MAP組及精神分裂癥組），2個水平；組內(nèi)變量為記憶負荷n（n分別為0，1及2)，3個水平。有學(xué)者認為當n=0時，任務(wù)比較簡單，僅要求被試對當前任務(wù)進行反應(yīng)，主要反映被試的集中注意能力，而記憶負荷極小[17]，因此，該研究進一步將n-back任務(wù)成績轉(zhuǎn)換為標準分數(shù)，即Zn-back，而Zwm=（Z1-back+Z2-back）揭示了被試的工作記憶能力，應(yīng)用協(xié)方差分析比較兩組工作記憶的差異。此外，采用相關(guān)分析的方法分析了工作記憶與人口學(xué)及臨床特性的相關(guān)性。所有統(tǒng)計檢驗均采取雙側(cè)檢驗，以p<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2．n-back任務(wù)測試圖(n=2)

3．結(jié)果

3.1 MAP患者與精神分裂癥患者人口學(xué)及臨床特征的比較

表1顯示了MAP患者及精神分裂癥患者的人口學(xué)資料及臨床特征。兩組被試均為男性，年齡和教育程度的組間差異均無顯著性。MAP組與及精神分裂癥組的PANSS陽性量表分分別為14.32（4.21）及19.50（5.47）分，CGI疾病嚴重程度分分別為4.29（0.71）及4.79（0.92）分，兩者的組間差異均有顯著性，揭示精神分裂癥的幻覺妄想等陽性癥狀分數(shù)高于MAP患者。

3.2 MAP患者與精神分裂癥患者工作記憶的比較

對n-back數(shù)據(jù)進行重復(fù)測驗方差分析，結(jié)果顯示：組間變量（組別）的主效應(yīng)顯著，F(xiàn)=14.56，p<0.001；組內(nèi)變量（n）的主效應(yīng)顯著，F(xiàn)=116.38，p<0.001；并且，組間變量與組內(nèi)變量的交互作用亦顯著，F(xiàn)=9.45，p<0.001（詳見表2），結(jié)果提示MAP組的n-back任務(wù)正確率高于精神分裂癥組，且與n-back任務(wù)負荷有交互作用。

經(jīng)Z轉(zhuǎn)換后，以Z0-back作為協(xié)變量進行協(xié)方差分析，結(jié)果MAP患者及精神分裂癥患者的Zwm（Z1-back+Z2-back）分別為0.91（0.77）和-0.91（2.11），組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=19.25，p<0.001），結(jié)果提示MAP組的工作記憶成績優(yōu)于精神分裂癥組。

3.3 MAP患者及精神分裂癥患者工作記憶缺陷與臨床特征的相關(guān)性

分別以Zwm（Z1-back+Z2-back）作為因變量，以人口學(xué)資料及臨床特征作為自變量進行相關(guān)分析，結(jié)果無論是MAP患者，還是精神分裂癥患者，均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的指標，提示MAP患者及精神分裂癥患者的工作記憶缺陷與上述人口學(xué)或臨床特征之間相關(guān)性不顯著。

4．討論

4.1 主要發(fā)現(xiàn)

本研究通過比較研究MAP患者和精神分裂癥患者工作記憶能力，發(fā)現(xiàn)兩組間的工作記憶存在顯著性差異，并且控制注意力因素影響后這種顯著性差異仍然存在，這提示MAP患者的工作記憶能力（尤其是中央執(zhí)行功能）要顯著優(yōu)于精神分裂癥患者。Chen 等[10]的研究也得出類似的結(jié)果，他們應(yīng)用簡明精神分裂癥認知評估量表評估精神分裂癥和MAP患者的認知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MAP的工作記憶能力是顯著優(yōu)于精神分裂癥患者的。但是Jacobs等[9]應(yīng)用可重復(fù)成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗評估MAP和精神分裂癥患者的工作記憶狀態(tài)，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)MAP和精神分裂癥患者有著相似程度的功能損傷，Jacobs認為其研究的樣本量較少（僅19例精神分裂癥患者，20例MAP患者），兩組被試年齡和種族的不匹配，所用的認知功能測試工具敏感性不高這些可能的相關(guān)因素導(dǎo)致了陰性結(jié)果。所以，就目前研究結(jié)果來看，我們認為MAP患者對激活信息的管理、更新及執(zhí)行控制能力優(yōu)于精神分裂癥患者。

工作記憶對患者的治療療效及功能預(yù)后都有著重要影響。一篇納入34項研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)精神障礙患者的工作記憶能力對其社會功能和癥狀康復(fù)有著積極影響，即工作記憶能力越好，其治療效果越好，功能預(yù)后及社會功能恢復(fù)也越好[18]。甚至有學(xué)者認為認知功能可作為精神障礙患者預(yù)后判斷的生物學(xué)標記[19]。所以MAP患者和精神分裂癥患者不同的工作記憶缺陷可能會給治療療效與功能預(yù)后帶來不同的影響，在今后的治療中應(yīng)更加重視工作記憶的鍛煉及康復(fù)治療。

表1．MAP患者與精神分裂癥患者人口學(xué)資料及臨床特征的比較

表2．MAP組和SCZ組n-back正確率比較

表3．MAP組和SCZ組Z分數(shù)比較

本研究是基于語言材料編制的n-back任務(wù)評估被試的工作記憶，而目前普遍認為頂葉（緣上回)是語音工作記憶的重要腦區(qū)，該腦區(qū)的損失可導(dǎo)致患者聽覺-言語記憶廣度降低，患者無法在工作記憶中保持詞串[7]。Ezzatpanah等[20]發(fā)現(xiàn)相對于MAP患者，精神分裂癥患者在視覺搜索任務(wù)得分更低，而該任務(wù)也是主要與頂葉的功能相關(guān)。所以，精神分裂癥患者頂葉的損傷比MAP患者更加嚴重是本研究結(jié)果的一個可能基礎(chǔ)機制。雖然目前尚無直接證據(jù)證實該結(jié)論，但是針對精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)其腦區(qū)在頂葉的損傷是顯著的[21]，而MAP患者的腦區(qū)損傷主要在中腦皮質(zhì)通路和額葉紋狀體系統(tǒng)[6,22]，有報道稱MA成癮者在紋狀體[23-25]和前額葉皮質(zhì)[26]存在著更低的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白水平，而且結(jié)構(gòu)腦影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)苯丙胺濫用導(dǎo)致患者腦內(nèi)顳葉、枕葉、額葉及島葉灰質(zhì)體積的顯著減少，其中額葉灰質(zhì)體積減少最為常見[27]。但是鮮有報道MA成癮者大腦頂葉的功能受損，并且Eisch and Marshall在動物實驗中發(fā)現(xiàn)老鼠紋狀體的神經(jīng)受損和頂葉細胞的神經(jīng)受損的機制可能存在差異[28]。所以MAP患者和精神分裂癥患者的不同的腦區(qū)受損可能是其認知功能存在差異的一個重要原因，但是仍需要更直接的證據(jù)去證實，比如MAP患者和精神分裂癥患者腦影像學(xué)的對比研究。

MAP患者工作記憶缺陷與人口學(xué)資料的相關(guān)分析未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的指標，這和既往研究是存在差異的，Salo等[22]研究發(fā)現(xiàn)MA依賴患者在戒斷早期即有認知功能損害，隨著戒斷時間的增長，其認知功能可逐漸改善。此外，彌散張量成像（DTI）研究發(fā)現(xiàn)MA可影響腦內(nèi)白質(zhì)及纖維束的神經(jīng)傳導(dǎo)[29]，導(dǎo)致右前額白質(zhì)、雙側(cè)放射冠、胼胝體膝部及海馬等多個部位的FA值降低，并且額葉白質(zhì)的ADC值與MA濫用時間呈正相關(guān)[30]。MAP的靜息態(tài)fMRI研究也有類似發(fā)現(xiàn)[31,32]。這些研究結(jié)果提示MAP患者的認知功能缺損程度可能與其戒斷時間具有相關(guān)性，但是本研究并未得出類似的結(jié)果，這可能有多方面的原因。結(jié)合本研究入組病人的資料特性，我們發(fā)現(xiàn)主要的原因可能是入組病人的戒斷時間都比較集中（主要是在2-4個月之間），而Salo研究的MA成癮者戒斷最長時間達一年以上，所以仍需要更多的研究人群或者縱向研究來明確其中相關(guān)性。此外，本研究的樣本量較少，得出的陰性結(jié)果可能是因為II類錯誤，所以還需要不斷得重復(fù)試驗以得到真實的結(jié)果。

目前普遍認為精神分裂癥患者的認知功能障礙是原發(fā)的，可能在精神分裂癥的潛伏期或早期就已發(fā)生[33]，在某種程度上是相對獨立于陽性癥狀、陰性癥狀以外的精神病理類型[34]。本研究的結(jié)果也支持該結(jié)論。同時，本研究結(jié)果也提示MAP患者的認知功能損害也可能是相對獨立的一個臨床癥狀，這與Salo等[35]人的研究結(jié)果類似，他們應(yīng)用Stroop試驗評估被試注意選擇能力，應(yīng)用PANSS量表評估被試精神癥狀，在相關(guān)性分析中并未得到有意義的結(jié)果。但也有研究發(fā)現(xiàn)MA依賴者的認知缺陷與焦慮抑郁[36]或者陰性癥狀[10]的嚴重程度有相關(guān)性。目前MA依賴者認知功能與臨床特性的相關(guān)性研究較少，缺乏明確結(jié)論。本研究所得的陰性結(jié)果也可能與臨床癥狀評估項目較少，一些可能存在的相關(guān)性在考慮之外有關(guān)，所以仍需要更多更完善的試驗來驗證。

4.2 研究局限性

本研究存在一定的局限性。雖然本研究采用的n-back任務(wù)是測評工作記憶的經(jīng)典范式，但是目前有多種評估工作記憶的范式或量表，仍有必要進一步多種評估工具共同評估患者的工作記憶能力，以使研究結(jié)果更加可靠。本研究僅為橫斷面研究，未有縱向隨訪，不能更全面的比較處于不同時期的被試的工作記憶能力來判斷戒斷者的認知功能的動態(tài)變化。而且本次研究樣本很小，每組僅有28名被試，因此一些陰性結(jié)果（即不能鑒別出兩組的差異）可能是因為II類錯誤。所以仍需要更大樣本量、更詳細的隨訪研究來驗證本研究的結(jié)果。

4.3 研究意義

工作記憶作為高級認知功能的工作平臺，它代表一種容量有限的，在短時間內(nèi)保存信息（維持），并對這些信息進行心理處理（操作）的過程，對日常生活具有重要意義。WM主要包括一個中央執(zhí)行系統(tǒng)及兩個子系統(tǒng)，其中中央執(zhí)行系統(tǒng)具有執(zhí)行控制、管理及更新等多種功能[7]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)MAP患者與精神分裂癥患者均存在明顯的WM缺陷[8]。然而，目前MAP患者與精神分裂癥患者工作記憶的比較研究較少，缺乏明確結(jié)論。本研究采用神經(jīng)心理測驗范式（n-back任務(wù)）檢測被試的工作記憶能力，明確MAP患者和精神分裂癥患者的工作記憶（尤其中央執(zhí)行系統(tǒng)）功能缺損的程度，以及WM缺損與臨床特征的相關(guān)性。

資金來源

上海市精神衛(wèi)生中心國際合作項目(International Collaborative Foundation of Shanghai Mental Health Center)（2015-YJGJ-02），上海市衛(wèi)生系統(tǒng)重要疾病聯(lián)合攻關(guān)重點項目(Shanghai Municipal Health and Family Planning Commission) （2014ZYJB0002）．國 家自然科學(xué)基金（National Natural Science Foundation of China）（81771436），國家自然科學(xué)基金（National Natural Science Foundation of China）（81371479），上海市精神衛(wèi)生中心早期精神病性障礙科(Early Psychosis Program of Shanghai Mental Health Center)（2013-YJTSZK-05），及上海市重性精神病重點實驗室（Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders）(13dz2260500)。

利益沖突

本研究無利益沖突。

知情同意

本研究所有受試者均簽署知情同意書。

倫理審批

本研究得到上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準（倫理委員會批件號：2016-33）。

作者貢獻

劉登堂、趙敏參與整個研究的設(shè)計，論文的修改及最后的定稿；甘鴻、許珮瑋、蘇杭招募被試，并進行臨床癥狀及認知評估，許珮瑋、潘盈盈錄入數(shù)據(jù)，甘鴻、宋振華對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，完成初稿。所有的作者閱讀并通過了原稿的最終版本。