DPP—4抑制劑對老年2型糖尿病合并阿爾茨海默病患者認知功能的影響

靳麗娜

[摘要] 目的 研究二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑磷酸西格列汀對老年2型糖尿病合并阿爾茨海默?。ˋD）患者認知功能的影響。 方法 根據(jù)隨機數(shù)字表法將2016年2月～2017年2月北京市東城區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)管理中心轄區(qū)內(nèi)80例2型糖尿病合并AD患者分為兩組，每組各40例。對照組在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用安慰劑，觀察組在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀。對兩組治療前和治療6個月后血糖、認知水平進行評估分析。 結(jié)果 兩組治療前空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，觀察組FBG、HbA1c較治療前顯著降低（P < 0.05），MMSE評分較治療前顯著升高（P < 0.05）；對照組FBG、HbA1c較治療前顯著降低（P < 0.05），MMSE評分治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，觀察組MMSE評分高于對照組（P < 0.05），但兩組FBG、HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 DPP-4抑制劑能顯著改善老年2型糖尿病合并AD患者的認知功能。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；阿爾茨海默病；二肽基肽酶4抑制劑；認知功能；磷酸西格列汀

[中圖分類號] R58 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（b）-0135-04

[Abstract] Objective To study the impact of dipeptidyl peptidase 4 （DPP-4） inhibitor Sitagliptin Phosphate on the cognitive function of elderly patients with type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease. Methods Eighty patients with type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease in Community Health Service Management Center of Dongcheng District in Beijing City from February 2016 to February 2017 were divided into two groups by random number table method， with 40 cases in each group. On basis of original therapeutic regimen， the control group was added with placebo， while the observation group was added with Sitagliptin Phosphate. The levels of blood glucose and cognitive function of the two groups were evaluated and analyzed before treatment and after treatment for 6 months. Results There were no significant differences of fasting blood glucose （FBG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， and scores of mini-mental state examination （MMSE） between the two groups before treatment （P > 0.05）. After treatment， the FBG and HbA1c in observation group were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， the scores of MMSE were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， the FBG and HbA1c in control group were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， while there was no statistically significant difference of MMSE scores before and after treatment （P > 0.05）. After treatment， the scores of MMSE in observation group were significantly higher than those of control group （P < 0.05）， but there were no statistically significant differences of FBG and HbA1c between the two groups （P > 0.05）. Conclusion DPP-4 inhibitor can significantly improve the cognitive function of elderly patients with type 2 diabetes mellitus and AD.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Alzheimer disease； Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor； Cognitive function； Sitagliptin Phosphateendprint

2型糖尿病（T2DM）是以胰島素分泌缺陷和/或胰島素抵抗為特征和慢性高血糖為突出表現(xiàn)的疾病。阿爾茨海默病（AD）是一種常見于老年人群的進行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，AD患者腦組織退行性變最終損害身體的基本功能。流行病學(xué)調(diào)查顯示T2DM導(dǎo)致AD風(fēng)險增加2～5倍[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)AD和T2DM有共同的特征，如老化過程、退行性變、高膽固醇血癥、代謝紊亂、蛋白磷酸化失調(diào)、血管異常、氧化應(yīng)激增強等。一些研究表明，抗糖尿病治療對改善AD患者認知功能有一定作用[2-3]。治療T2DM的新藥——DDP-4抑制劑，如西格列汀和沙格列汀，通過抑制胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide1，GLP-1）分解，發(fā)揮降糖作用。目前動物試驗已有應(yīng)用DPP-4抑制劑改善認知功能障礙的報道，一項在高糖高脂模型大鼠中的試驗證明，西格列汀不僅能提升胰島素敏感性，還能改善認知障礙，提高海馬神經(jīng)發(fā)生，減少氧化應(yīng)激，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[4]。而口服DPP-4抑制劑用于老年T2DM合并AD患者的認知功能影響研究尚少，本研究對80例T2DM合并AD患者治療前后的效果進行評估，為此類人群的治療方式提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月～2017年2月北京市東城區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（以下簡稱“我中心”）轄區(qū)內(nèi)80名T2DM合并AD患者作為研究對象，年齡60～85歲。納入標準：①符合1999年WHO糖尿病診斷標準[5]，有典型糖尿病癥狀，隨機血糖高于11.1 mmol/L；②符合美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》[6]中AD的診斷標準，選擇MMSE評分≥10分的患者；③年齡60～80歲；④患者臨床資料完整，積極配合治療，并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重心血管、肝、腎功能不全患者；②1型糖尿病患者；③血管性癡呆，物理、化學(xué)因素及顱內(nèi)占位性病變引起的癡呆患者；④長期嗜酒、吸毒，濫用精神性藥物患者；⑤過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者。本研究已取得我中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，將入組患者采用隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，各40例。兩組年齡、性別比、體重指數(shù)（BMI）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

入組患者既往使用一種或多種降糖藥物，包括但不限于磺脲類胰島素促泌劑、非磺脲類胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、胰島素及胰島素類似物。觀察組在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用磷酸西格列?。姿嵛鞲窳型∑?，英國默沙東有限公司，生產(chǎn)批號：20160112，規(guī)格：100 mg×14片），100 mg/次，1次/d，連續(xù)治療6個月。對照組維持原有治療方案，調(diào)整降糖藥物劑量，并加用安慰劑。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知功能測試 受試者于安靜環(huán)境中，不受外界因素干擾，使用國際通用的認知測試量表——簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）對其認知功能進行評估[7]。參與試驗醫(yī)師經(jīng)過集中培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查方法，測試并記錄檢測結(jié)果，嚴格控制試驗質(zhì)量。MMSE檢查包括5個認知領(lǐng)域：定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力，共有11道題，30個單項，回答正確者1分，回答錯誤或不回答者得0分，量表總分30分。賈建平等[8]的評分標準將MMSE得分<27分定義為認知功能障礙，并把癡呆嚴重程度分級為：輕度，MMSE≥21分；中度，MMSE 10～20分；重度，MMSE≤9分。

1.3.2 血糖檢查 第0個月和第6個月進行檢查，所有受試者均空腹11～15 h，檢查前2 d避免進食高糖、高脂等食物。于次日上午7：00～9：00抽取靜脈血，用Beckman AU5800全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBG）；采用Audicom AC6600全自動糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對結(jié)果進行分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前，兩組FBG、HbA1c、MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，觀察組FBG、HbA1c較治療前顯著降低（P < 0.05），MMSE評分較治療前顯著升高（P < 0.05）；對照組FBG、HbA1c較治療前顯著降低（P < 0.05），MMSE評分有稍許降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，觀察組MMSE評分高于對照組（P < 0.05），但兩組FBG、HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

3 討論

T2DM是最常見的糖尿病類型，也是現(xiàn)代社會重要的公共健康問題之一。近年來越來越多的研究表明，老年糖尿病患者認知功能損傷可能是長期高血糖的結(jié)果[9-10]。研究顯示，當(dāng)患者確診為T2DM時，已經(jīng)出現(xiàn)了神經(jīng)細胞的凋亡，隨著時間的推移，病情加重，患者認知功能持續(xù)惡化，最終發(fā)展為AD。AD患者腦內(nèi)胰島素信號異常，導(dǎo)致胰島素受體功能障礙，致使β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。高血糖致使神經(jīng)元大量缺失，神經(jīng)細胞凋亡，對AD患者神經(jīng)退行性病變有明顯的促進作用[11-14]。因此，抗糖尿病藥物對認知功能的改善得到了廣泛關(guān)注。而目前相關(guān)的臨床研究較少，Rizzo等[15]進行了一項回顧性研究，入選240例輕度認知損傷的老年糖尿病患者，評估DPP-4抑制劑（西格列汀、維格列汀或沙格列?。┞?lián)合二甲雙胍對比磺酰脲類降糖藥對認知功能的影響，隨訪2.4年，結(jié)果表明，接受DPP-4抑制劑治療的患者血糖控制更佳，并且認知功能損傷更少。但該研究基于聯(lián)合用藥治療，缺少對DPP-4抑制劑單藥進行亞組分析，存在一定的局限性。

DPP-4參與胰島素下游信號調(diào)節(jié)，應(yīng)用DPP-4抑制劑能改善神經(jīng)元胰島素受體功能和腦線粒體功能，糾正葡萄糖代謝異常，減緩氧化應(yīng)激等[16-17]。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀的神經(jīng)保護功能源于升高了血漿GLP-1水平，而GLP-1能與腦內(nèi)受體結(jié)合，改善代謝障礙，延緩AD病情進展[18-21]。近期研究表明，老年AD患者中，樹突棘減少與認知功能下降有密切聯(lián)系，而樹突棘形成與PI3K/AKT/mTOR信號通路有關(guān)，DPP-4抑制劑能夠降低腦胰島素抵抗，以激活此信號通路，使樹突棘數(shù)量增加，恢復(fù)認知損傷[22-23]。另外，Tau蛋白過度磷酸化也會產(chǎn)生細胞毒作用，并導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。Gao等[24]在AD模型大鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4通過影響胰島素信號通路中GSK3等激酶活性，抑制Tau蛋白磷酸化，進而提高AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。endprint

Mohan等[25]進行了一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，評估血糖控制不佳的T2DM患者應(yīng)用西格列汀治療的效果，受試者分別口服安慰劑或西格列?。?00 mg，qd），結(jié)果表明，與安慰劑相比，西格列汀組患者的HbA1c、FBG和餐后2 h血糖均顯著降低。與該試驗類似，在本研究中，觀察組應(yīng)用西格列汀治療6個月后，F(xiàn)BG、HbA1c降低，提示DPP-4抑制劑的降糖效果確切。而且在降血糖過程中，DPP-4抑制劑的低血糖風(fēng)險更小，并且不增加體重，與其他口服降糖藥也無相互作用，每日1片依從性也更好。在認知能力評估上，治療后觀察組MMSE評分顯著高于對照組，提示在降糖效果相同的情況下，應(yīng)用DPP-4抑制劑對認知功能有額外獲益。另一方面，觀察組6個月治療前后對比，MMSE評分升高，提示該方案能逆轉(zhuǎn)AD患者認知損傷，而對照組的MMSE評分在6個月后還有稍許降低，提示其他降糖方案對于延緩認知衰退沒有幫助。

本研究取得了較為滿意的結(jié)果，但入組人群都為輕中度AD患者，沒有重度AD患者可供參考，所以DPP-4抑制劑對T2DM合并AD患者療效更全面的評價還有待于大樣本的雙盲隨機對照臨床研究來完善?？傊?，除了良好的降糖效果外，DPP-4抑制劑還能改善認知，有更多獲益，對老年人生活質(zhì)量提高有潛在作用。對于此類患者的治療，不失為一個更好的選擇。

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（收稿日期：2017-09-14 本文編輯：張瑜杰）endprint