子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

覃麗淵 花艷蕉 覃超喜綜述 孫 燕審校

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(南寧,530021);2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院

子宮內(nèi)膜息肉(EP)是常見的子宮內(nèi)膜疾病之一,在人群中的發(fā)病率為7.8%～25%[1]。其臨床表現(xiàn)不典型,患者可無癥狀或表現(xiàn)為不孕,絕經(jīng)前后婦女常表現(xiàn)為子宮異常出血;少數(shù)患者伴子宮內(nèi)膜癌變傾向,有報(bào)道,在絕經(jīng)前后有癥狀的EP患者中良性占95.8%,伴隨子宮內(nèi)膜癌前病變率為2.67%,而惡性病變率為1.54%[2]。臨床上主要是通過宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)進(jìn)行治療[3]。目前EP發(fā)病機(jī)制仍不明確,因此臨床上缺乏針對(duì)病因的治療方法。EP具有術(shù)后易復(fù)發(fā)的特點(diǎn),因此對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制的研究是目前的熱點(diǎn)話題。

1 激素失調(diào)

EP為一種激素依賴性疾病,是子宮內(nèi)膜的局部病變引起的。近年來,隨著對(duì)EP研究的不斷深入,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,EP患者的子宮內(nèi)膜局部雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)的表達(dá)量不同。Le?o等[4]通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn),EP組中ER表達(dá)均高于對(duì)照組,另有研究發(fā)現(xiàn)在EP組中ER在腺體組織表達(dá)分級(jí)顯著高于對(duì)照組[5]。而任紅英等[6]通過免疫組化研究顯示觀察組和對(duì)照組中ER表達(dá)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但觀察組中PR表達(dá)均低于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果認(rèn)為EP是因?yàn)镻R表達(dá)過低,使得孕激素?zé)o法發(fā)揮抗增殖功能,在ER表達(dá)正常基礎(chǔ)上,因雌激素不斷刺激局部?jī)?nèi)膜組織,繼而導(dǎo)致內(nèi)膜過度增生,引發(fā)EP。另有研究發(fā)現(xiàn),EP中細(xì)胞色素芳香化酶P450(P450arom)的表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織,認(rèn)為P450arom通過促進(jìn)子宮內(nèi)膜局部雌激素合成上調(diào)局部ER,使ER、PR的表達(dá)異常,特別是PR低表達(dá)可能參與了EP形成的病理過程。其研究說明P450arom在局部子宮內(nèi)膜組織中,將雄激素前體轉(zhuǎn)化為雌激素的調(diào)節(jié)上起關(guān)鍵作用,推測(cè)EP為局部激素依賴性疾病[7]。艾冬梅[8]則采用子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后輔助應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療方法,結(jié)果發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組子宮內(nèi)膜比對(duì)照組(后半周期黃體酮膠囊口服)子宮內(nèi)膜薄,息肉復(fù)發(fā)率低。其機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)的ER、PR表達(dá),抑制子宮內(nèi)膜過度增生,改善子宮內(nèi)膜內(nèi)環(huán)境;另一方面孕激素抑制子宮內(nèi)膜增生,使內(nèi)膜變薄,從而達(dá)到有效預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的目的。

2 感染、炎癥

2.1 炎癥因子

2.1.1 核因子k B（NF-k B） 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,部分 EP中肥大細(xì)胞的大量表達(dá),與腸息肉、鼻息肉等相似,局部存在炎癥刺激,組織增生而引起息肉形成[9]。已知的促炎因子NF-k B是子宮內(nèi)膜病理學(xué)的轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子,具有促進(jìn)有絲分裂和抗細(xì)胞凋亡作用。Bozkurt等[10]通過免疫組化法研究發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比,EP組中NF-k B1和NF-k B p65的表達(dá)活性明顯增高。將EP切除后組織中NF-k B1和NF-k B p65的表達(dá)顯著降低。吳允等[11]研究發(fā)現(xiàn)EP中NF-k Bp65的表達(dá)高于同期息肉周圍內(nèi)膜及正常子宮內(nèi)膜。研究均表明NF-k B可能在促進(jìn)EP的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵促進(jìn)作用。

2.1.2 環(huán)氧化酶-2（COX-2） COX-2是目前公認(rèn)的致炎因子之一。紀(jì)統(tǒng)慧等[12]對(duì)EP患者息肉組織及息肉周圍內(nèi)膜分析發(fā)現(xiàn),COX-2 m RNA均有較高表達(dá),與正常子宮內(nèi)膜比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而在息肉組織和息肉周圍內(nèi)膜中的表達(dá)無差異,認(rèn)為子宮內(nèi)膜息肉的形成是子宮內(nèi)膜局部環(huán)境改變所致。與Pinheriro等[13]研究結(jié)果一致,均認(rèn)為EP的形成與子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)相關(guān)。同樣的,COX-2在絕經(jīng)期EP組織中高表達(dá)[14],說明COX-2是EP形成的重要炎癥因子。而Kasap等[15]研究發(fā)現(xiàn)COX-2在對(duì)照組和EP組中表達(dá)未見差異。因此,COX-2與EP形成的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

2.2 人乳頭瘤病毒（HPV）

HPV被證實(shí)與宮頸癌密切相關(guān),但在EP中研究甚少。Korucuoglu等[16]通過研究50例EP患者,發(fā)現(xiàn)僅有1例存在HPV感染,認(rèn)為HPV也可能是EP形成的一個(gè)潛在致病因子。

2.3 菌群失調(diào)

正常人宮腔內(nèi)并非無菌,各種細(xì)菌在數(shù)量上維持平衡狀態(tài),但若菌群失衡則可能表現(xiàn)為生殖道炎癥,是否與EP相關(guān)少見有報(bào)道。Fang等[17]通過測(cè)定EP患者與健康者宮腔內(nèi)微生物種類及含量發(fā)現(xiàn),EP患者宮腔內(nèi)的乳酸桿菌、雙歧桿菌、加納德菌、鏈球菌、異黃酮含量較正?；颊吒?而假單胞菌和腸桿菌含量相對(duì)較低,認(rèn)為宮腔菌群失調(diào)可能是EP形成的重要促進(jìn)因素之一。

3 氧化應(yīng)激

活性氧是細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)物,并可連續(xù)生產(chǎn)保護(hù)細(xì)胞不被化學(xué)破壞的物質(zhì),可減少細(xì)胞廢物的產(chǎn)生。氧化應(yīng)激可使脂質(zhì)過氧化和DNA氧化性損傷,從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)異常。目前部分學(xué)者研究認(rèn)為,性激素的周期性變化和氧化應(yīng)激之間存在關(guān)聯(lián)性。在Gómez等[18]研究中發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激標(biāo)志物如丙二醛和過氧化氫酶具有增加脂質(zhì)過氧化和促進(jìn)子宮內(nèi)膜病變發(fā)生發(fā)展的作用。?inar等[19]研究發(fā)現(xiàn)在息肉組中過氧化氫酶,黃嘌呤氧化酶和丙二醛水平高于對(duì)照組。Nayki等[20]通過抗氧化酶活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn),EP組和正常對(duì)照組中總抗氧化態(tài)(TAS)和總氧化態(tài)(TOS)水平表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但是在息肉組、萎縮內(nèi)膜組和肌瘤組TAS和TOS水平表達(dá)呈中強(qiáng)度相關(guān)。綜合上述,EP的發(fā)生可能是子宮內(nèi)膜局部組織受氧化因子作用而發(fā)生的病理性改變。

4 細(xì)胞因子

4.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）

VEGF是體內(nèi)高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。邱華娟等[5]通過免疫組化法研究發(fā)現(xiàn),觀察組中VEGF在腺體組織、間質(zhì)組織表達(dá)分級(jí)顯著高于對(duì)照組。梁朵獻(xiàn)等[21-22]的研究也顯示,初發(fā)、復(fù)發(fā)EP組的VEGF表達(dá)均明顯高于增生期的子宮內(nèi)膜組織。研究認(rèn)為,EP導(dǎo)致的異常子宮出血,可能與VEGF表達(dá)增高導(dǎo)致息肉的血管大量形成有關(guān)。

4.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）

TGF-β1是TGF-βs家族存在最為廣泛的成員之一,在血管形成、細(xì)胞外基質(zhì)形成、組織纖維化中發(fā)揮重要作用。Xuebing等[22]研究發(fā)現(xiàn)不論在增殖期還是分泌期,TGF-β1在EP間質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)均明顯高于正常內(nèi)膜組織。同樣國(guó)內(nèi)學(xué)者通過免疫組化法研究發(fā)現(xiàn),EP組中TGF-β1在EP間質(zhì)組織表達(dá)分級(jí)亦顯著高于對(duì)照組[5,23]。說明TGF-β1可能在EP的形成、發(fā)展過程中有重要的調(diào)控作用。

4.3 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

薛娟麗等[24]通過免疫組織研究發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組比較TNF-α在EP組織高表達(dá)。陸洋等[25]通過檢測(cè)比較代表性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(γ-IFN)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)(Th1)/代表性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-6(IL-6),白細(xì)胞介素-10(IL-10)(Th2)型細(xì)胞因子的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn),EP患者的Th1表達(dá)高于對(duì)照組,IL-4、IL-6的表達(dá)低于對(duì)照組。提示EP的發(fā)生可能與TNF-α表達(dá)失調(diào)有關(guān)。

4.4 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子相關(guān)蛋白1（GFBP-1）

IGF-I能促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂,同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡,參與局部組織和細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)。IGFBP-1的主要功能是運(yùn)輸和調(diào)節(jié)IGF-1與受體結(jié)合,與游離IGF-1結(jié)合后可抑制IGF-1。Elbehery等[26]研究發(fā)現(xiàn)：在EP患者中GFBP-1低表達(dá),但將息肉切除術(shù)后IGFBP-1表達(dá)增高,認(rèn)為GFBP-1水平下降與EP的存在相關(guān),并且在息肉切除術(shù)后可逆轉(zhuǎn),這可能表明EP存在可接收性病理生理學(xué)受損。佘遠(yuǎn)萍等[27]采用免疫組化方法發(fā)現(xiàn),IGF-I在息肉組的表達(dá)高于對(duì)照組,IGF-I可能參與了EP形成的病理過程。而IGF-1、GFBP-1在EP中相互作用尚需進(jìn)一步研究。

4.5 同源框基因A10（HOXA10）

HOXA10被認(rèn)為是與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的因子。Rackow等[28]研究發(fā)現(xiàn),EP中HOXA10和HOXA11m RNA水平觀察組低于對(duì)照組,該因子改變了子宮內(nèi)膜容受性而導(dǎo)致不孕。

4.6 基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）

高翠嫻等[29]研究發(fā)現(xiàn)MMP-9在EP組和對(duì)照組中的表達(dá)陽性率分別為33% 和11%,認(rèn)為MMP-9參與了絕經(jīng)后EP的生成,與張艷[14]研究結(jié)果一致。

5 細(xì)胞增殖、凋亡失衡

5.1 腫瘤抑制基因PTEN

PTEN通過FAK、PIP3、MAPK等多種途徑在抑制細(xì)胞增殖、介導(dǎo)凋亡及腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散等方面發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn),PTEN表達(dá)降低或缺失參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,如在結(jié)直腸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等多種惡性腫瘤中的表達(dá)均降低。有學(xué)者認(rèn)為絕經(jīng)后EP相對(duì)于其他不同年齡階段的EP惡變率高[30]。有研究發(fā)現(xiàn)PTEN在EP組織中的表達(dá)與正常子宮內(nèi)膜組織相比,呈表達(dá)缺失或降低趨勢(shì)[31],其認(rèn)為細(xì)胞增殖、凋亡失衡在EP的發(fā)生發(fā)展及惡變機(jī)制中起著十分重要的作用。

5.2 B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）

Bcl-2屬于原癌基因,具有抑制細(xì)胞凋亡的作用。豆艷艷[32]研究發(fā)現(xiàn)EP組Bcl-2陽性率明顯高于對(duì)照組及EP旁組,認(rèn)為子宮內(nèi)膜局部Bcl-2高表達(dá)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜凋亡抑制程序出現(xiàn)障礙,凋亡減少而形成局部子宮內(nèi)膜隆起性病變。Pinheiro等[13]研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)前后女性中,肥胖組的EP組織中Bcl-2在腺上皮表達(dá)高于非肥胖組,認(rèn)為肥胖是EP組織中Bcl-2高表達(dá)的影響因素之一。Hu等[33]發(fā)現(xiàn),與正常子宮內(nèi)膜組織相比,EP組織中bcl-2的表達(dá)增加。而Troncon等[34]研究絕經(jīng)后EP患者發(fā)現(xiàn),在有癥狀和無癥狀的EP患者組織中Bcl-2表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.3 P63、P16基因

P63是抑癌基因P53的同源基因,可以通過抑制細(xì)胞凋亡,在腫瘤細(xì)胞發(fā)生和增殖中發(fā)揮重要作用。目前國(guó)內(nèi)已有報(bào)道在EP組織中P63表達(dá)率高于正常子宮內(nèi)膜組織[7,31]。推測(cè)P63異常高表達(dá),其可能通過破壞細(xì)胞正常增殖、凋亡平衡誘發(fā)EP形成。P16為抑癌基因,其基因突變可引起P16蛋白表達(dá)異常,使細(xì)胞增殖和分化受到影響,最終促進(jìn)細(xì)胞惡性進(jìn)展。Stewart等[35]研究發(fā)現(xiàn),P16在EP基質(zhì)表達(dá)上是EP檢測(cè)的特征性標(biāo)志,P16基質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)性可能有助于診斷EP。

5.4 Ki-67

Ki-67是與增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原,與細(xì)胞的有絲分裂有關(guān)。豆艷艷[32]研究發(fā)現(xiàn)：EP組Ki-67陽性率明顯高于對(duì)照組及EP旁組,認(rèn)為在子宮內(nèi)膜局部Ki-67高表達(dá),刺激細(xì)胞DNA增殖,腺體細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增生導(dǎo)致息肉形成。

5.5 Survivin基因

Survivin是最強(qiáng)的腫瘤凋亡抑制因子之一,在許多癌組織中高表達(dá),可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該蛋白通過抑制內(nèi)膜腺細(xì)胞的凋亡機(jī)制、促進(jìn)其異常增殖導(dǎo)致EP發(fā)生。Gokmen等[36]研究發(fā)現(xiàn)Survivin蛋白在EP中表達(dá)最高,在TMA息肉中表達(dá)最低。姚微等[37]研究也發(fā)現(xiàn),正常子宮內(nèi)膜組織中Survivin表達(dá)與EP、子宮內(nèi)膜癌相比顯著降低。上述結(jié)果均顯示Survivin蛋白在不同病因的EP表達(dá)不同。

5.6 C-kit基因

高艷霞等[38]研究發(fā)現(xiàn),EP組C-kit的表達(dá)無論增生期、分泌期均高于同期正常子宮內(nèi)膜組,認(rèn)為C-kit與EP形成密切相關(guān),其可能通過抑制子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞凋亡,并促進(jìn)血管生成發(fā)育,導(dǎo)致息肉形成。Hu等[33]研究發(fā)現(xiàn),EP組織中c-kit的表達(dá)水平低于正常子宮內(nèi)膜組織,認(rèn)為EP的發(fā)展與子宮內(nèi)膜干細(xì)胞/祖細(xì)胞的活性失調(diào)和子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡減少有關(guān),并且子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡減少是EP發(fā)展的主要因素。

EP是常見的婦科疾病之一,在育齡期女性主要表現(xiàn)為不孕,在絕經(jīng)前后婦女則表現(xiàn)為子宮異常出血,甚至可能有惡變。其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確,現(xiàn)有的觀點(diǎn)認(rèn)為,EP與子宮內(nèi)膜局部組織ER、PR表達(dá)失衡,局部?jī)?nèi)膜組織受炎癥、感染刺激,子宮內(nèi)膜細(xì)胞氧化應(yīng)激作用、部分細(xì)胞因子的表達(dá)異常以及細(xì)胞間增殖與凋亡失衡有關(guān)。目前EP的治療包括期待治療、手術(shù)、藥物治療等。臨床上采用宮腔鏡下息肉摘除是治療EP的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3],但存在術(shù)后高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。對(duì)EP的研究大多局限在治療上,而對(duì)EP發(fā)病機(jī)制的深入研究,可為臨床醫(yī)生在藥物預(yù)防、手術(shù)治療及防止術(shù)后復(fù)發(fā)等方面提供理論指導(dǎo)。