遷延性細(xì)菌性支氣管炎的研究現(xiàn)狀

王思琪 曲書強(qiáng)

近年來，國內(nèi)兒童慢性咳嗽的發(fā)病率逐漸上升，有研究顯示，至少有10%的兒童患有慢性咳嗽[1]。 年齡因素對兒童慢性咳嗽的診斷具有重要的參考意義，在嬰幼兒期和學(xué)齡前期的兒童中，形成慢性咳嗽的常見原因包括呼吸道感染后咳嗽(post-infection cough,PIC)、咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)、上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome,UACS)及遷延性細(xì)菌性支氣管炎(PBB)等[2]。2012年Chang等[3]及2014年Usta等[4]分別對澳大利亞及土耳其慢性咳嗽患兒的病因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)遷延性細(xì)菌性支氣管炎(protracted bacterial bronchitis,PBB)約占11%～41%。目前，美國、英國及澳大利亞已經(jīng)將PBB納入兒童咳嗽指南，但PBB在中國報(bào)道較少。通過國外兒童咳嗽問卷的調(diào)查(Paediatric Cough Questionnaire,PC-QOL)，發(fā)現(xiàn)[5]PBB發(fā)病率的升高對兒童生活質(zhì)量有明顯影響。臨床醫(yī)師由于對PBB的認(rèn)識不足，易將其臨床表現(xiàn)與哮喘混淆，而將其誤診為哮喘，導(dǎo)致類固醇藥物的不適當(dāng)和過度使用，延誤PBB的治療，影響預(yù)后。關(guān)于PBB的研究現(xiàn)狀，現(xiàn)闡述如下。

一、PBB的定義和診斷

PBB是指由細(xì)菌引起的支氣管內(nèi)膜慢性持續(xù)的感染。中國在2013年中華兒科學(xué)會(huì)上提出了PBB的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)濕性(有痰)咳嗽持續(xù)>4周；(2)胸部高分辨率CT片可見支氣管壁增厚和疑似支氣管擴(kuò)張，但少有肺過度充氣表現(xiàn)，這可與哮喘和細(xì)支氣管炎相鑒別；(3)抗菌藥物治療≥2周，咳嗽可見明顯好轉(zhuǎn)；(4)支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage Fluid,BAL)檢查提示中性粒細(xì)胞升高和(或)細(xì)菌培養(yǎng)陽性；(5)除外其他原因引起的慢性咳嗽。但是對每一個(gè)懷疑PBB的兒童進(jìn)行支氣管鏡檢查及BAL培養(yǎng)是不切實(shí)際的，同時(shí)支氣管肺泡灌洗液的檢查結(jié)果受多種因素的影響，如肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果與留取肺葉數(shù)量有關(guān)。Narang等[6]通過對50名PBB患兒的支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果的研究發(fā)現(xiàn)，單肺葉支氣管肺泡灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率可達(dá)66%，留取多肺葉(6個(gè)肺葉)肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性率為82%，各肺葉細(xì)菌的密度不同，因此在臨床中僅留取單肺葉肺泡灌洗液可造成假陰性結(jié)果。另有研究顯示[7]，在確診為PBB之前使用抗生素治療可導(dǎo)致BAL培養(yǎng)結(jié)果呈陰性。在PBB氣道炎癥反應(yīng)中，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤，因此當(dāng)BAL中性粒細(xì)胞比例>3.5%有助于診斷[2]。一般情況下，在PBB發(fā)展為支氣管擴(kuò)張之前肺部影像學(xué)無明顯特異表現(xiàn)，故不推薦常規(guī)行胸部CT檢查，但若出現(xiàn)以下情況[8]：(1)慢性濕咳患兒經(jīng)抗生素治療≥4周后未見明顯減輕時(shí)；(2)慢性濕咳患兒存在特異性指征如飲食嗆咳、杵狀指等建議行肺CT檢查以評估是否存在潛在基礎(chǔ)疾病。

此外，根據(jù)對PBB患兒的臨床診治情況觀察，研究者提出了相應(yīng)的補(bǔ)充診斷[9]：(1)難治性的PBB。滿足PBB的臨床診斷，但患兒咳嗽癥狀的緩解至少需要4周抗生素的治療；(2)反復(fù)發(fā)作性PBB。患兒每年P(guān)BB的發(fā)作>3次。

二、PBB的臨床表現(xiàn)

PBB好發(fā)于嬰幼兒期和學(xué)齡前期兒童，年齡段集中在10個(gè)月～4.8歲，也可見于>12歲兒童[10-12]。PBB臨床表現(xiàn)以持續(xù)性有痰咳嗽為主，體位改變(如晨起、夜間及運(yùn)動(dòng))時(shí)咳嗽明顯，大部分患兒伴有喘息，有研究表明[13]，約41%～81% PBB患兒的家長提及患兒有喘息癥狀，但這種喘息被認(rèn)為是由于氣道分泌物在大氣道隨呼吸運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生[14]。PBB患兒胸部聽診可聞及痰喘鳴，須與支氣管哮喘典型的高調(diào)哮鳴音相鑒別，從而避免誤診。

三、PBB的常見病因

1.病原微生物：多種病原微生物的感染均可導(dǎo)致PBB，其中流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌為常見的致病菌[15]，國外以未分型的流感嗜血桿菌最多見，可占到約47%[16]。除細(xì)菌感染所致因素外，有研究顯示病毒感染也可導(dǎo)致PBB的發(fā)生。2014年Wurzel等[17]選擇了104例PBB患兒，通過PCR技術(shù)對其肺泡灌洗液進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)以腺病毒感染為主，其中腺病毒C基因型起主要作用。這表明PBB可能多為混合感染，這一研究發(fā)現(xiàn)為治療提供了依據(jù)。

2.免疫因素：患兒自身免疫紊亂也與PBB有關(guān)。Wang等[16]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，PBB患兒免疫球蛋白水平與健康兒童無明顯差異，但是二者的淋巴細(xì)胞群有差異，PBB患兒CD3+及CD3+CD4+明顯低于健康兒童，相反，其體內(nèi)CD19+、D16+CD56+及CD23+較健康兒童高。這提示了免疫功能紊亂可能參與了PBB的發(fā)生。

3.環(huán)境因素：隨著人們對環(huán)境問題認(rèn)識的逐漸深入，空氣污染問題越來越受到重視，結(jié)果發(fā)現(xiàn)空氣污染也可能是PBB發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)[18]，空氣污染物對氣道的持續(xù)刺激可使杯狀細(xì)胞的數(shù)量和密度增加，從而使氣道處于“超分泌狀態(tài)”，而抑制了粘膜纖毛清除功能，降低了患兒呼吸道的自主防御功能，使患兒罹患PBB的易感性增加。

4.其他因素：除了上述因素以外，氣道軟化也是PBB發(fā)生的原因之一。一項(xiàng)包含70例PBB患兒的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[19]有77%的患兒存在氣道軟化。氣道軟化可導(dǎo)致氣道清除率降低，同時(shí)慢性持續(xù)感染和長期的氣道炎癥刺激也可加重氣道軟化[20]。在某些情況下，氣管支氣管切開術(shù)導(dǎo)致氣道損傷，抑制了氣道的清除功能，故氣管支氣管切開術(shù)也是PBB發(fā)生的常見原因[20-21]。

四、PBB的治療

臨床治療PBB的目的是消除病原微生物、減輕咳嗽、改善生活質(zhì)量、加快氣道的愈合及修復(fù)。通過對病原菌的研究發(fā)現(xiàn)，PBB的首選治療藥物為阿莫西林克拉維酸鉀，其對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和葡萄球菌的β內(nèi)酰胺酶均具有活性。Marchant等[22]發(fā)現(xiàn)48%的患兒在2周的抗生素治療后咳嗽得到緩解，但仍有13%的患兒可能需要更長時(shí)間的抗生素治療。針對這一部分患兒，若使用抗生素治療2周后仍無效，可換用大環(huán)內(nèi)酯類或頭孢類藥物[23]。目前，有學(xué)者建議可以通過疫苗對PBB進(jìn)行預(yù)防。Kim等[24]通過對95名感染肺炎鏈球菌的PBB患兒接種2劑7價(jià)、10價(jià)或13價(jià)肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗，發(fā)現(xiàn)接種該疫苗的患兒氣道感染有下降趨勢，但是其有效性和安全性仍需要大樣本試驗(yàn)的驗(yàn)證。此外，通過物理排痰等方法也有助于咳嗽的減輕。PBB的頻繁復(fù)發(fā)可能進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張。有前瞻性研究表明[25]，通過2年的隨訪，PBB的復(fù)發(fā)率可高達(dá)43.5%，其中8.1%進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張,提示PBB可能是發(fā)展為支氣管擴(kuò)張的潛在危險(xiǎn)因素之一。

目前，臨床對于PBB的認(rèn)識尚有不足，因此易延誤診治。而PBB是支氣管擴(kuò)張的潛在危險(xiǎn)因素之一，故PBB的早期診斷及規(guī)范治療十分重要。但對于抗生素治療PBB的用藥時(shí)間及劑量尚無統(tǒng)一結(jié)論，故對于PBB的治療方法仍需進(jìn)一步的研究。同時(shí)也需要注意避免過度診斷PBB導(dǎo)致抗生素的濫用。疫苗應(yīng)用于PBB的價(jià)值也沒有統(tǒng)一定論，故亦需大量的試驗(yàn)證明其可行性及安全性。將來需要更多PBB方面的研究，以期達(dá)到對PBB的早期診斷、用藥規(guī)范及潛在風(fēng)險(xiǎn)達(dá)成共識。