早產(chǎn)兒初乳口腔免疫治療的研究進(jìn)展

孫銘第，梁伍今*

（長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春 130117）

初乳含有豐富的營養(yǎng)物質(zhì)以及免疫保護(hù)因子，在諸多方面發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)等作用。早產(chǎn)兒各器官功能發(fā)育不成熟及吞咽吸吮功能不協(xié)調(diào)，不能早期經(jīng)口喂養(yǎng)，導(dǎo)致缺失或降低初乳的營養(yǎng)及免疫保護(hù)作用。而初乳口腔免疫治療可以使初乳通過口腔黏膜的吸收，刺激口咽淋巴組織系統(tǒng)，為早期不能經(jīng)口進(jìn)食的早產(chǎn)兒提供同樣的營養(yǎng)及免疫保護(hù)作用。本文就初乳口腔免疫治療的概念、作用機(jī)制、安全性與可行性、操作方法、作用效果等幾方面進(jìn)行探討。

1 初乳口腔免疫治療的概念

初乳口腔免疫治療的概念是2009年P(guān)aula Meier研究小組首先提出[1]，即在生后48 h內(nèi)開始使用無菌注射器或棉簽將少量初乳滴注或涂抹在早產(chǎn)兒口腔黏膜的過程[2]，每2～4 h進(jìn)行一次，適用于早產(chǎn)兒，尤其是極低或超低出生體重兒早期不能經(jīng)口喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒。

2 初乳口腔免疫治療的作用機(jī)制

具體作用機(jī)制尚不完全清楚，但學(xué)者們普遍認(rèn)為以下三種作用機(jī)制：

2.1 細(xì)胞因子與口咽淋巴組織的相互作用

初乳含有豐富的細(xì)胞因子，即使很少量的初乳與新生兒口腔黏膜接觸，可以刺激口咽淋巴組織的上皮細(xì)胞或淋巴細(xì)胞，合成并分泌免疫活性物質(zhì)，這對早產(chǎn)兒的整體免疫功能形成十分重要[3]。

2.2 口腔黏膜直接吸收保護(hù)性生物因子

初乳內(nèi)含有大量的保護(hù)性免疫因子,包括sIgA、生長因子、乳鐵蛋白、寡聚糖等物質(zhì)，其中最重要的就是乳鐵蛋白和寡聚糖。

2.2.1 乳鐵蛋白的保護(hù)作用

乳鐵蛋白具有廣譜抗菌、促進(jìn)生長發(fā)育、調(diào)節(jié)免疫等強(qiáng)大的生物功能，還可以調(diào)節(jié)腸道菌群、促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖和成熟、減少損傷腸黏膜的促炎性介質(zhì)。此外，可以降低呼吸系統(tǒng)感染及腹瀉的發(fā)生率，減少新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎與晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生。

2.2.2 寡聚糖的保護(hù)作用

寡聚糖具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)功能，對某些病毒和寄生蟲可以起到黏附抑制作用。可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的方式直接或間接影響腸道發(fā)育、阻斷病原體的附著，維持腸上皮屏障，預(yù)防新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生。

2.2.3 其他免疫因子的保護(hù)作用

母乳中含有很多免疫活性因子，如IL-6可以刺激口咽淋巴系統(tǒng)內(nèi)的免疫細(xì)胞，并且具有免疫調(diào)節(jié)功能。sIgA可直接抑制病原體附著在消化道和呼吸道，降低敗血癥的發(fā)生率。

2.3 初乳口腔免疫治療過程中新生兒的吞咽動(dòng)作

在涂抹或滴注初乳的過程中，可刺激新生兒產(chǎn)生吞咽動(dòng)作，少量的免疫因子通過吞咽動(dòng)作會(huì)直接到達(dá)腸道中，從而直接激活腸道淋巴組織。初乳中細(xì)胞因子可在腸道內(nèi)保持穩(wěn)定的狀態(tài)，不會(huì)出現(xiàn)蛋白水解[1]。

3 初乳口腔免疫治療的安全性與可行性

Rodriguez等[4]學(xué)者于2010年首次進(jìn)行安全性的研究。在操作過程中發(fā)現(xiàn)所有的患兒血氧飽和度不但維持穩(wěn)定且出現(xiàn)輕微上升，并沒有出現(xiàn)呼吸暫停、心動(dòng)過緩、血壓下降或其他不良反應(yīng)，且在操作過程中所有的患兒都出現(xiàn)吸吮動(dòng)作。季福婷[5]等共進(jìn)行77例可行性與安全性研究，其中共計(jì)7例9次在操作過程中出現(xiàn)呼吸暫停，給予刺激足底后血氧飽和度恢復(fù)穩(wěn)定。干預(yù)過程中患兒沒有出現(xiàn)明顯的窒息、心率增快（＞200次/min）或其他不良反應(yīng)。

4 初乳口腔免疫治療的操作方法

4.1 初乳的收集與保存

初乳選擇應(yīng)該是新鮮的生母的初乳，在生后盡快開始收集，若是冷藏的初乳，應(yīng)考慮母乳中的活性成分的丟失，保存時(shí)間不超過48 h[6]。

4.2 初乳口腔免疫治療的給予方式

初乳口腔免疫治療的給予方式有兩種：①使用無菌棉簽涂抹。用無菌棉簽蘸取少量初乳涂擦患兒口腔內(nèi)兩側(cè)頰黏膜、舌、牙齦等部位。②使用無菌注射器進(jìn)行口腔滴注。因需要的治療劑量較少，通常選擇規(guī)格為1 mL注射器，去掉針頭，將注射器伸入到患兒口腔內(nèi)部，尖端指向一側(cè)頰黏膜，緩慢滴注（約為0.1 mL），在滴注的同時(shí)監(jiān)測患兒生命體征，保證患兒安全。用同樣的操作方法將剩下的初乳滴注在對側(cè)的頰黏膜上。

實(shí)施工具既可選擇無菌注射器也可選擇無菌棉簽，但由于棉簽可吸收一部分初乳，導(dǎo)致治療劑量降低，且因材質(zhì)問題，有可能在涂抹過程中出現(xiàn)折斷現(xiàn)象，出現(xiàn)安全隱患，所以更推薦使用無菌注射器來完成此項(xiàng)操作。若初乳的量不足時(shí)（＜0.2 mL）可以用少量無菌水來稀釋[3]，并且在進(jìn)行初乳口腔涂抹或滴注前要注意先吸凈口腔內(nèi)淤積的分泌物[7]。

4.3 初乳口腔免疫治療的劑量、頻率及時(shí)間

Rodriguez等[4]學(xué)者選擇在生后48 h開始，0.2 ml/次，每2 h/次，持續(xù)48 h。Seigel等[8]則為每4 h/次，持續(xù)5天。而Juyoung Lee[9]選擇在生后48-96小時(shí)開始，0.2ml/次，每3 h/次，持續(xù)5天。Rodriguez[10]在2015年的研究中選擇每2 h/次，持續(xù)48 h后變成每3 h/次，直到矯正胎齡32周。McCallie KR[11]選擇在生后7天內(nèi)，6小時(shí)/次，給予0.5～1 mL初乳進(jìn)行口腔免疫治療。由此可見大多數(shù)學(xué)者都在生后盡早開始，治療量多數(shù)為0.2 ml/次，持續(xù)時(shí)間和間隔頻率沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

目前為止，盡管關(guān)于口腔免疫治療的起始時(shí)間、實(shí)施工具的選擇、治療頻率及持續(xù)時(shí)間都不盡相同，但基本達(dá)成共識(shí)是：在生后48 h之內(nèi)盡早干預(yù)。

5 初乳口腔免疫治療對早產(chǎn)兒的效果影響

5.1 縮短開始喂養(yǎng)與達(dá)到全胃腸營養(yǎng)的時(shí)間

Rodriguez等[12]在2011年研究發(fā)現(xiàn)接受過初乳治療患兒與對照組相比，到達(dá)全胃腸營養(yǎng)150 mL.kg-1.d-1的時(shí)間早10天；Seigel等[8]研究發(fā)現(xiàn)開始喂養(yǎng)的時(shí)間由6天縮短為4天；季福婷[7]發(fā)現(xiàn)發(fā)生胃潴留的次數(shù)與量在生后第10天、第11天、第13天差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），達(dá)到全胃腸營養(yǎng)的時(shí)間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且發(fā)生喂養(yǎng)中斷次數(shù)明顯減；McCallie KR[11]發(fā)現(xiàn)治療組達(dá)到120 mL.kg-1.d-1及160 mL.kg-1.d-1的時(shí)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，明顯縮短喂養(yǎng)進(jìn)程時(shí)間。

5.2 減少新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率

McCallie KR[11]發(fā)現(xiàn)干預(yù)后的極低出生體重兒NEC的發(fā)生率明顯下降,而超低出生體重兒下降率為27%。然而也有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)[8]雖然在NEC的發(fā)生率上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,但是試驗(yàn)結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。接受初乳后的患兒NEC的發(fā)生率由7%下降到了4%，死亡率由20%下降到了15%，并且開始喂養(yǎng)時(shí)間與達(dá)到全胃腸營養(yǎng)時(shí)間均有所提前。

5.3 降低新生兒敗血癥的發(fā)生率

Juyoung Lee[9]發(fā)現(xiàn)初乳組臨床敗血癥的發(fā)生率顯著低于對照組，并且使用抗生素的持續(xù)時(shí)間也較對照組短，但血培養(yǎng)陽性檢測率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.56）；McCallie KR[11]研究發(fā)現(xiàn)極低出生體重兒晚期敗血癥的發(fā)生率前后對比明顯下降。

5.4 提高機(jī)體保護(hù)性抗體水平

Juyoung Lee[9]發(fā)現(xiàn)，初乳組在生后1周尿樣本SIgA的含量明顯高于對照組，生后2周時(shí)的對比差異更為明顯，尿中乳鐵蛋白水平在生后一周時(shí)增加。在唾液樣本中，初乳組SIgA也有明顯升高。表皮生長因子含量在生后1周時(shí)初乳組上升明顯，但與對照組一樣，在生后2周時(shí)下降。

3 結(jié) 論

早產(chǎn)兒初乳喂養(yǎng)率較低，缺乏母乳中免疫因子的保護(hù)作用。初乳口腔免疫治療在很大程度上能彌補(bǔ)這一缺憾。無論是從營養(yǎng)方面還是從推進(jìn)喂養(yǎng)進(jìn)程、預(yù)防感染等方面具有積極作用，但在治療的起始時(shí)間、治療頻次及治療的持續(xù)時(shí)間沒有形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。我國開展初乳口咽管理的研究較少，缺乏本土化的試驗(yàn)證明，很多結(jié)果尚需要實(shí)踐檢驗(yàn)。

[1] Rodriguez NA,Meier PP,Groer MV,et al.Oropharyngeal administration of colostrum to extremely low birth weight infants:theoretical perspectives[J].J Perinatol,2009,29(1):1-7.

[2] Amna W Nasuf,Shalini Ojha,Jon Dorling,Oropharyngeal colostrum in preventing mortality and morbidity in preterm infants[DB/OL].Cochrane Datebase Syst Rev.2015,(10):CD011921.

[3] Gephart SM,Weller M.Colostrum as oral immune therapy to promote neonatal health[J].Adv Neonatal Care,2014,14(1):44-51.

[4] Rodriguez,NA,Meier PP,Groer MW,et al.A Pilot Study to Det-ermine the Safety and Feasibility of Oropharyngeal Administration of Own Mother's Colostrum to Extremely Low-Birth-Weight Infants[J].Adv Neonatal Care,2010,10(4):206-212.

[5] 季福婷,張玉俠.極低出生體重兒初乳口腔涂抹安全性和可行性的研究[J].護(hù)理研究,2016,30(31):3882-3885.

[6] 方 芳,李 婷,安 穎.母乳保存方法的研究進(jìn)展[J].中國乳品工業(yè),2014,42(3):39-42.

[7] 季福婷.初乳口腔滴注對極低出生體重兒喂養(yǎng)狀況的效果研究[J].中華護(hù)理雜志,2016,51(10):1157-1160.

[8] Seigel,JK,Smith PB,Ashley PL,et al.Early Administration of Oropharyngeal Colostrum to Extremely Low Birth Weight Infants[J].Breastfeeding Med,2013,8(6):491-495.

[9] Lee J,Kim HS,Jung YH,et al.Oropharyngeal Colostrum Administration in Extremely Premature Infants:An RCT[J].Pediatrics,2015,135(2):e357-e366.

[10] Rodriguez,NA,Vento M,Claud EC,et al.Oropharyngeal administration of mother’s colostrum,health outcomes of premature infants:study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2015,16(1),453.

[11] McCallie KR,Lee Hc,Mayer O,et al.Improved outcomes with a standardized feeding protocol for very low-birth-weight infants[J].J Perinatol.,2011,31(suppl 1):S61-S67.

[12] Nancy A,Rodriguez NA,Maureen W.et al,A randomized clinical trial of the oropharyngeal administration of mother’s colostrum to extremely low-birth-weight infants in the fi rst days of life[J/OL].Neonatal Intensive Care,2011,24(4):31-35.