美國(guó)多中心臨床試驗(yàn)倫理審查經(jīng)驗(yàn)對(duì)我國(guó)的啟示
——以美國(guó)國(guó)家癌癥研究院為例*

管宇萌，張 雪，馬佳樂(lè)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)人文社會(huì)科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081，1072376542@qq.com)

近年來(lái)，隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腫瘤的治療已經(jīng)獲得了極大的改善，其中尤以分子靶向藥物為代表的新類型抗腫瘤藥物的發(fā)展最為顯著[1]。新類型的抗腫瘤藥物從試驗(yàn)室研發(fā)到臨床應(yīng)用于腫瘤患者，需要通過(guò)人體試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證，因此進(jìn)行一國(guó)或多國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)是我國(guó)重要的趨勢(shì)。多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查如果按照傳統(tǒng)的方式由機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)進(jìn)行獨(dú)立審查會(huì)產(chǎn)生醫(yī)療資源浪費(fèi)、審查效率低下、資源無(wú)法集中等諸多問(wèn)題。鑒于此，世界各國(guó)針對(duì)多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查進(jìn)行專門性的研究，目的是提高倫理審查的質(zhì)量以及效率，從而實(shí)現(xiàn)保護(hù)受試者的最終目的。美國(guó)作為多中心倫理審查開(kāi)展比較早的國(guó)家，其理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)都較為豐富，筆者對(duì)其進(jìn)行分析并借鑒，最終為我國(guó)的多中心倫理審查提供一些建議。

1 國(guó)內(nèi)多中心倫理審查現(xiàn)狀

1.1 倫理審查相關(guān)法規(guī)不夠完善

生物醫(yī)學(xué)發(fā)展背景下，進(jìn)行一國(guó)或多國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)成為重要的國(guó)際趨勢(shì)。我國(guó)作為世界重要的發(fā)展中國(guó)家，積極發(fā)展多中心臨床試驗(yàn)有利于世界生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展。我國(guó)具有受試樣本豐富、成本低且國(guó)內(nèi)醫(yī)療環(huán)境良好等發(fā)展優(yōu)勢(shì)；同時(shí)也要正視多中心臨床試驗(yàn)方面存在的不足之處,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2003年、2010年和2015年相繼頒布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查指導(dǎo)原則》《國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)指南(試行)》等相關(guān)法規(guī)，對(duì)多中心藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查以及申請(qǐng)、實(shí)施和管理進(jìn)行指導(dǎo)和規(guī)范。我國(guó)當(dāng)前倫理審查的相關(guān)法律規(guī)范適用范圍上仍存在局限，相關(guān)規(guī)定的法律位階也有待提高。

1.2 倫理審查缺乏統(tǒng)一指南

各倫理委員會(huì)對(duì)倫理審查相關(guān)規(guī)定的理解和執(zhí)行缺乏統(tǒng)一指南?！端幬锱R床試驗(yàn)倫理審查指導(dǎo)原則》提出了協(xié)作審查模式，但其條款不夠具體，協(xié)作審查的流程和內(nèi)容未細(xì)化，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局未強(qiáng)制執(zhí)行，各地區(qū)倫理委員會(huì)在解讀和執(zhí)行時(shí)缺乏統(tǒng)一規(guī)范和指導(dǎo)，工作尺度不一，這就導(dǎo)致了倫理審查這一環(huán)節(jié)不夠規(guī)范。例如國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)頒布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)缺乏對(duì)多中心臨床研究倫理審查的詳細(xì)、明確的闡述，導(dǎo)致各研究機(jī)構(gòu)處理思路不一致以及倫理審查整體管理的混亂。

1.3 審查模式存在分歧

國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為中心倫理委員會(huì)一般指牽頭臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位所在機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)，當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)指參加研究的各成員單位的倫理委員會(huì)。對(duì)于倫理審查模式的選擇也是業(yè)界面臨的一大問(wèn)題，中心倫理審查模式集中審查，有助于審查效率的提升；但對(duì)于中心倫理審查的組長(zhǎng)單位審查結(jié)果的權(quán)威性也會(huì)受到參與單位的質(zhì)疑。各中心的審查優(yōu)勢(shì)是能夠根據(jù)地區(qū)特征，考慮自身發(fā)展特點(diǎn)進(jìn)行審查；劣勢(shì)則是各家單位分別審查，審查標(biāo)準(zhǔn)不一、效率降低。例如武漢市級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)以會(huì)議審查和快速審查兩種形式為主，兼有少數(shù)科研和臨床新業(yè)務(wù)新技術(shù)臨床項(xiàng)目審查[2]。多中心臨床研究的倫理審查是由中心倫理委員會(huì)統(tǒng)一審查, 還是由多家當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)分別審查, 目前仍有較大的分歧。筆者考慮到我國(guó)倫理審查的現(xiàn)狀，參考美國(guó)多中心倫理審查經(jīng)驗(yàn)，為倫理審查的模式提供可行性建議。

2 美國(guó)多中心倫理審查的經(jīng)驗(yàn)

2.1 制定多中心臨床試驗(yàn)的中心倫理審查規(guī)范和指南

為了讓多中心臨床試驗(yàn)倫理審查有法可依，美國(guó)制定了多中心倫理審查的法律規(guī)范。多中心倫理審查法律規(guī)范由以下兩個(gè)機(jī)構(gòu)頒布實(shí)施：一是美國(guó)衛(wèi)生福利部(Department of Health and Human Service,DHHS)轄下的人類研究保護(hù)辦公室(Office for Human Research Protections，OHRP)發(fā)布的聯(lián)邦管制法規(guī)45CFR46中的相關(guān)條款規(guī)定：“合作研究項(xiàng)目涉及不止一個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)時(shí)，在開(kāi)展具體研究工作時(shí)，各研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)維護(hù)人類受試者的權(quán)利和福利，并應(yīng)遵守這一政策。在部門或機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)下，參與合作項(xiàng)目的機(jī)構(gòu)可以進(jìn)行聯(lián)合倫理審查，通過(guò)一個(gè)合格的IRB審查或做出類似的安排，避免倫理審查工作的重復(fù)。”[3]二是美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)發(fā)布的21CFR56.114中規(guī)定，“合作研究涉及多中心研究的研究機(jī)構(gòu)，可以利用合格的IRB聯(lián)合審查，以避免工作重復(fù)。”[4]從兩個(gè)規(guī)范來(lái)看，均規(guī)定了多中心臨床試驗(yàn)可以采取中心倫理審查的單一倫理審查方式。

以上述兩個(gè)法規(guī)為基礎(chǔ)，考慮到多中心倫理審查的復(fù)雜性以及進(jìn)一步推進(jìn)單一的倫理審查程序的應(yīng)用，以便臨床研究機(jī)構(gòu)更好地踐行21CFR56的要求，美國(guó)FDA專門頒布了《多中心臨床試驗(yàn)中使用中心IRB審查產(chǎn)業(yè)利用指南》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)?！吨改稀纺康氖侵笇?dǎo)和幫助贊助商、研究機(jī)構(gòu)、各研究機(jī)構(gòu)的倫理審查委員會(huì)以及參與多中心臨床研究的人員，在提高IRB審查效率以及滿足21CFR56的要求的前提下，科學(xué)規(guī)范地使用獨(dú)立單一的中心IRB審查。《指南》的內(nèi)容具體明確，對(duì)于研究人員、中心倫理審查委員會(huì)等作出了相關(guān)規(guī)定[5]。

2.2 倡導(dǎo)獨(dú)立審查模式

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)設(shè)有中心倫理委員會(huì)(central IRB,CIRB)和當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)(local IRB)。美國(guó)國(guó)家癌癥研究院(National Cancer Institute, NCI)的模式有獨(dú)自的漸進(jìn)演變過(guò)程，在2013年之前，有兩種審查模式，一種為獨(dú)立(單獨(dú))模式，與通常IRB遵循的模式類似，適用于該地方機(jī)構(gòu)內(nèi)無(wú)機(jī)構(gòu)IRB，或該機(jī)構(gòu)IRB不涉入該研究計(jì)劃審查時(shí)，該模式中CIRB需透過(guò)機(jī)構(gòu)參訪、試驗(yàn)調(diào)查、電話會(huì)議等方式，了解地方機(jī)構(gòu)與地方觀點(diǎn)。另一種為責(zé)任分擔(dān)模式，在此模式中，CIRB的主要作用在于進(jìn)行多中心研究計(jì)劃的初步審查及追蹤審查，包含變更案審查及不良事件審查，所有與臨床試驗(yàn)研究相的執(zhí)行、地方研究機(jī)構(gòu)的行為、標(biāo)準(zhǔn)流程及地方的不良事件等事項(xiàng)則都由地方IRB負(fù)責(zé)審查[6]。

在2012年，NCI進(jìn)行了一項(xiàng)試點(diǎn)研究，測(cè)試了使用獨(dú)立CIRB模式審查注冊(cè)機(jī)構(gòu)的地方情況的可行性。經(jīng)研究，參加試點(diǎn)研究的機(jī)構(gòu)將繼續(xù)在獨(dú)立模式中。參加CIRB計(jì)劃的新機(jī)構(gòu)將參加獨(dú)立模式。目前注冊(cè)機(jī)構(gòu)會(huì)在一年內(nèi)轉(zhuǎn)入獨(dú)立模式。CIRB運(yùn)營(yíng)辦公室將在之后的幾個(gè)星期內(nèi)向目前招收的機(jī)構(gòu)提供有關(guān)過(guò)度流程的信息[7]。

美國(guó)國(guó)家癌癥研究院的CIRB表示，利用“獨(dú)立審查”模式的主要理由在于，將使各合作機(jī)構(gòu)與CIRB之間的權(quán)責(zé)更加清楚明白。在獨(dú)立審查模式中，CIRB必須事先了解地方情況的相關(guān)資訊，可以更清晰地劃分合作機(jī)構(gòu)與CIRB彼此之間的權(quán)責(zé)，這就是獨(dú)立模式的主要理念與訴求[7]。

2.3 類型化的CIRB的建立

NCI是美國(guó)最重要的癌癥研究總部，特別是1971年美國(guó)通過(guò)國(guó)家癌癥研究院修正案后，NCI的規(guī)模與職責(zé)進(jìn)一步擴(kuò)大。2001年，NCI正式成立了CIRB，用于審查NCI發(fā)起的臨床研究項(xiàng)目。2001年至2017年，NCI共設(shè)有4個(gè)CIRB，分別負(fù)責(zé)不同類型的癌癥臨床試驗(yàn)，使得CIRB在工作時(shí)分工更為明確，條理更為清晰，為對(duì)多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行理論審查提供了良好的基礎(chǔ)。

四個(gè)CIRB分別是：①2001年成立的成人癌癥晚期試驗(yàn)CIRB，主要負(fù)責(zé)審查所有NCI經(jīng)費(fèi)資助的第三期成人臨床試驗(yàn)研究，每月進(jìn)行兩次審查會(huì)議；②2004年成立的兒童癌癥試驗(yàn)CIRB，兒童癌癥臨床試驗(yàn)CIRB負(fù)責(zé)審查所有NCI經(jīng)費(fèi)資助的兒童癌癥臨床試驗(yàn)研究，每月進(jìn)行一次審查會(huì)議；③2013年成立的成人癌癥早期試驗(yàn)CIRB負(fù)責(zé)審查由“早期治療臨床試驗(yàn)聯(lián)盟”經(jīng)費(fèi)資助的臨床試驗(yàn)研究，每月進(jìn)行兩次審查會(huì)議；④2015年成立的癌癥防控CIRB，主要負(fù)責(zé)癌癥防控方面的試驗(yàn)，每月進(jìn)行一次審查會(huì)議[8]。

在成員選擇中，CIRB的成員可以包括內(nèi)、外科醫(yī)生、放射治療腫瘤學(xué)家、倫理學(xué)家以及可以提供高質(zhì)量審查的其他人。NCI可任命具體成員，包括主席和副主席，以便通過(guò)專業(yè)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和多樣性使會(huì)員資格充分，確保CIRB維護(hù)人類受試者主體權(quán)利的能力[8]。

2.4 建立中心IRB網(wǎng)站

單個(gè)多中心臨床試驗(yàn)的調(diào)查者和贊助者通常通過(guò)依賴于中心IRB對(duì)自己的研究進(jìn)行監(jiān)督。為了方便贊助者和調(diào)查者更好地對(duì)中心IRB審查進(jìn)行及時(shí)追蹤，美國(guó)建立了中心IRB網(wǎng)站，使機(jī)構(gòu)IRB和中心IRB進(jìn)行IRB審查責(zé)任的分配[5]。中心IRB網(wǎng)站是建立在集中式IRB審查流程的基礎(chǔ)上，用于商業(yè)包括公共資助在內(nèi)的贊助商所進(jìn)行的單個(gè)多中心試驗(yàn)。21CFR56對(duì)于書(shū)面程序的規(guī)定是在兩個(gè)機(jī)構(gòu)依賴于一個(gè)中心IRB審查的情況下，兩個(gè)IRB都必須有書(shū)面程序集中審查，程序處理事項(xiàng)四個(gè)主要方面包括：①機(jī)構(gòu)IRB如何確定中心IRB具有對(duì)機(jī)構(gòu)研究進(jìn)行審查的資格；②中心IRB如何與相關(guān)機(jī)構(gòu)、機(jī)構(gòu)IRB和調(diào)查人員進(jìn)行溝通；③中心IRB如何確保為機(jī)構(gòu)提供的當(dāng)?shù)匾蛩鼐哂袑?shí)際意義；④中心IRB如何評(píng)估距離偏遠(yuǎn)的網(wǎng)站參與研究的能力[5]。

機(jī)構(gòu)IRB可以自主選擇是否建立中心IRB網(wǎng)站，根據(jù)21CFR56.114，不同意建立中心IRB機(jī)構(gòu)可以就IRB審查結(jié)果的依賴程度同中心IRB達(dá)成協(xié)議，機(jī)構(gòu)IRB可以全部或部分依賴中心IRB的審查結(jié)果，依賴于對(duì)機(jī)構(gòu)IRB具有審查職責(zé)的中心IRB。也可以拒絕參與中心IRB審查，自己進(jìn)行IRB完整審查。

3 對(duì)我國(guó)的啟示

3.1 完善我國(guó)多中心臨床試驗(yàn)的法律及指南

美國(guó)在聯(lián)邦法規(guī)中早就對(duì)多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合倫理審查進(jìn)行規(guī)范與限制。我國(guó)也應(yīng)當(dāng)加以借鑒，將中心倫理審查的規(guī)范盡快上升到行政法規(guī)或法律層面。法律法規(guī)的限制不但可以使倫理委員會(huì)的工作真正做到有法可依，也可成為對(duì)研究機(jī)構(gòu)更強(qiáng)力有效的行為規(guī)范，有利于解決我國(guó)目前倫理審查較混亂的現(xiàn)狀。

在倫理審查規(guī)范法律位階的同時(shí)，我國(guó)應(yīng)當(dāng)參照美國(guó)《多中心臨床試驗(yàn)中使用中心IRB審查的產(chǎn)業(yè)利用指南》，制定出符合我國(guó)國(guó)情的中心審查具體操作指引，將中心倫理審查的要點(diǎn)、標(biāo)準(zhǔn)、流程等都規(guī)定其中。在《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第三章第十七條中，也規(guī)定了倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)建立倫理審查工作制度或者操作規(guī)程，保證倫理審查過(guò)程獨(dú)立、客觀、公正。

3.2 逐步確立一元制的審查模式

我國(guó)多中心臨床試驗(yàn)數(shù)量以及中心倫理審查委員會(huì)開(kāi)展能力發(fā)展均不如美國(guó)，難以在國(guó)家層面較快地統(tǒng)一建立自上而下的中心倫理委員會(huì)審查模式。在這種客觀條件下，我國(guó)應(yīng)該一方面充分利用中心審查試驗(yàn)方案的科學(xué)性和倫理合理性，發(fā)揮中心倫理審查的功能；另一方面合理有效地采納各參加機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)地域化優(yōu)勢(shì)。這種獨(dú)立(單獨(dú))模式與責(zé)任分擔(dān)模式并行的狀態(tài)更加切合我國(guó)實(shí)際。隨著我國(guó)多中心臨床試驗(yàn)的發(fā)展和中心倫理審查委員會(huì)的完善，我國(guó)也會(huì)進(jìn)入一元制倫理審查模式的時(shí)代，即獨(dú)立(單獨(dú))模式，當(dāng)進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)時(shí)，科學(xué)規(guī)范地使用獨(dú)立單一的中心IRB審查，用公正統(tǒng)一的規(guī)則評(píng)審多中心臨床試驗(yàn)。

3.3 設(shè)置不同類型CIRB

美國(guó)國(guó)家癌癥研究院共有4個(gè)CIRB，我國(guó)也應(yīng)當(dāng)借鑒學(xué)習(xí)，在腫瘤臨床試驗(yàn)的研究中，將中心倫理審查進(jìn)行歸類劃分。例如我國(guó)可將癌癥CIRB分類為呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及泌尿系統(tǒng)等。對(duì)CIRB進(jìn)行分類可使CIRB分工更為清晰，疾病試驗(yàn)更為明確。試驗(yàn)藥物相關(guān)的資料如試驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)資料必須在進(jìn)入臨床研究前準(zhǔn)備充足，以保證進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)，研究人員以及該分類CIRB均充分了解受試者疾病情況，使受試者得到最大效益，將風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)降到最低。

3.4 建立組長(zhǎng)單位中心審查網(wǎng)站

美國(guó)為多中心臨床試驗(yàn)的調(diào)查者和參與者建立中心IRB 網(wǎng)站，中心IRB和機(jī)構(gòu)IRB可實(shí)現(xiàn)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)媒介跨空間交流，建立起較為流暢的機(jī)構(gòu)IRB與中心IRB的溝通體系。我國(guó)可適當(dāng)借鑒美國(guó)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)化的手段對(duì)多中心倫理審查進(jìn)行管理，在中心倫理審查的模式下，組長(zhǎng)單位建立起中心審查網(wǎng)站，其他參加單位在組長(zhǎng)單位中心審查網(wǎng)站上就審查結(jié)果與組長(zhǎng)單位進(jìn)行意見(jiàn)交流，縮短雙方倫理審查結(jié)果異議處理時(shí)間，同時(shí)也有利于加強(qiáng)對(duì)多中心臨床試驗(yàn)倫理審查環(huán)節(jié)的管理。