藥物臨床試驗倫理跟蹤審查中的問題與對策

張 娟，張會杰

(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會，江蘇 南京 210011,zhangjuanefy@126.com)

藥物臨床試驗是研究新藥的安全性和有效性，是新藥上市前必不可少的環(huán)節(jié)；而臨床試驗的實施對象是健康或患病的人，即專業(yè)上所說的受試者。在臨床試驗中，如何保護受試者的安全和利益是尤為重要的一件事情。近年來，伴隨著臨床試驗的快速發(fā)展，對倫理審查的重視程度也越來越高，受試者保護意識越來越強；現(xiàn)階段不僅強調(diào)倫理的初始審查，同樣重視倫理對整個臨床試驗過程的跟蹤審查。我國臨床試驗倫理的跟蹤審查較美國、加拿大等西方國家相比起步較晚，實際工作中也存在一些問題，筆者就我國臨床試驗倫理跟蹤審查的發(fā)展以及現(xiàn)階段存在的問題和相應的對策進行論述。

1 我國臨床試驗倫理跟蹤審查的產(chǎn)生和發(fā)展

跟蹤審查是指在試驗期間對已經(jīng)通過初始審查的研究項目根據(jù)一定的規(guī)范、標準和方式進行審查、監(jiān)督和評價，進而作出同意研究繼續(xù)進行、同意修訂研究方案、暫停研究或終止研究等決定，在西方國家稱之為持續(xù)審查[1]。2003年10月，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，文中明確規(guī)定“試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方可實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準；試驗中發(fā)生嚴重不良事件，應及時向倫理委員會報告?！盵2]這條法規(guī)表述了倫理審查不僅是臨床試驗的把關者，更是貫穿整個臨床試驗的監(jiān)察者。2010年10月，《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》頒布，這是指導藥物臨床試驗倫理委員會倫理審查工作的綱領性文件。文中明確規(guī)定“倫理委員會應對所有批準的臨床試驗進行跟蹤審查，直至試驗結(jié)束”[3]，進一步強調(diào)了倫理跟蹤審查的重要性。2016年9月，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布了《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》，審查辦法對臨床試驗中嚴重不良事件、方案修正以及暫停終止試驗等的跟蹤審查作了更加明確的說明，并要求跟蹤審查的委員不得少于2人[4]。

2 實踐工作中存在的問題

2.1 法規(guī)文件法律效能低,對跟蹤審查不重視

我國近年來雖然頒布了多部倫理審查規(guī)范，但是規(guī)范性文件或技術(shù)原則居多，無法律約束力；而且一直沒有從國家層面頒布跟蹤審查的操作指南。這導致在實際工作中，不論是倫理委員會還是研究者，對于倫理跟蹤審查不重視；跟蹤審查本應是倫理審查工作的重要環(huán)節(jié)，但在實際工作中卻變成了倫理審查工作的薄弱環(huán)節(jié)。以藥物臨床試驗機構(gòu)相對比較集中的南京為例，被調(diào)查的15家國家藥物臨床試驗機構(gòu)的倫理委員會中，只有5家倫理委員會跟蹤審查制度執(zhí)行的相對較好,即使是跟蹤審查制度執(zhí)行的較完善的倫理委員會中，也有80%的倫理委員會的早期跟蹤審查記錄缺失[5]。國內(nèi)大部分倫理委員會沒有制定跟蹤審查制度；制定了跟蹤審查制度的倫理委員會，執(zhí)行情況也不盡人意[6-7]。究其原因，主要是因為沒有強有力的從法律層面約束倫理委員會執(zhí)行跟蹤審查的制度，造成了從上而下的對跟蹤審查的不重視。

2.2 無跟蹤審查相關操作指南，審查標準差異大

我國相關法規(guī)指南僅規(guī)定了藥物臨床試驗需進行跟蹤審查，但是并沒有統(tǒng)一的、具體的標準操作規(guī)程。各家倫理委員會按照各自撰寫的標準操作規(guī)程工作，由于各自標準操作規(guī)程的差異，導致各倫理委員會對于相同跟蹤審查材料的審查方式、審查要素、審查意見等的處置方式差異很大，進而導致臨床試驗進行過程中的風險評估差異很大。

2.3 跟蹤審查培訓不到位，委員審查能力欠缺

規(guī)范化的培訓是提高倫理委員審查能力的核心。國內(nèi)倫理委員會委員多數(shù)是兼職，委員自身基本無倫理專業(yè)背景，沒有接受過系統(tǒng)化的倫理知識教育，委員倫理知識的獲得基本是通過自學或是參加短期的倫理培訓。而且，我國倫理培訓資源嚴重不足，一方面，既無規(guī)范化的培訓體系，也缺乏系統(tǒng)性的培訓教材；另一方面，倫理培訓的師資水平良莠不齊，跟蹤審查的專項培訓更是鳳毛麟角；這些限制了倫理委員審查能力和審查水平的提高。武漢地區(qū)的倫理調(diào)查顯示，被調(diào)查的25家倫理委員會中，11家倫理委員會未定期開展倫理培訓，13家倫理委員會未參加過國家級的倫理培訓，18家倫理委員會無倫理培訓證書[6]。由此可見，我國倫理委員會培訓還遠遠不夠，跟蹤審查相對于初始審查其復雜情況和審查難度更大，而倫理相關的培訓卻不到位，委員的倫理專業(yè)知識急需普及和加強繼續(xù)教育培訓。

2.4 跟蹤審查質(zhì)量良莠不齊，審查監(jiān)督管理不到位

我國倫理審查發(fā)展歷程短，跟蹤審查執(zhí)行不到位。由于審查指南的缺失和委員培訓的欠缺，委員的整體審查能力一般；甚至有些委員根本不了解跟蹤審查的審查要素，對倫理問題的識別和分析能力有限；容易造成委員按照自己的知識背景或者個人喜好審查材料，審查質(zhì)量出現(xiàn)良莠不齊的局面；難以實現(xiàn)利用跟蹤審查及時發(fā)現(xiàn)臨床試驗進行過程中的倫理問題和保護受試者的初衷。即使是健全的倫理跟蹤審查體系和較高的倫理委員審查能力，也還是需要有適當?shù)谋O(jiān)督管理體系，才能保證審查持續(xù)健康的發(fā)展。雖然《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》2007版及2016版均規(guī)定了倫理委員會的監(jiān)管主體，但是倫理委員會監(jiān)管體系存在不足，監(jiān)管制度不明確，機構(gòu)倫理委員會實質(zhì)監(jiān)管尚處于“真空”狀態(tài)，亟需建立健全、有效的監(jiān)管體系來監(jiān)督倫理的審查質(zhì)量。

2.5 跟蹤審查工作量大，審查資源匱乏

國外的臨床試驗起步早，規(guī)范化程度高；隨著國際多中心的臨床試驗項目在國內(nèi)開展的越來越多，臨床試驗過程中倫理委員會受理的跟蹤審查材料越來越多。以筆者所在的倫理委員會為例，近3年來每年受理的跟蹤審查材料數(shù)量以30%左右的速度逐年遞增，其中包括嚴重不良事件報告、修正案審查、違背方案報告以及研究進展報告等。但是我國倫理審查制度建立時間短，一方面，國內(nèi)只有部分倫理委員會配備了全職秘書，配備專門工作人員的更是少之又少，多數(shù)倫理委員會仍然靠兼職秘書在運轉(zhuǎn)；另一方面，一些基礎設施、辦公場所、信息化辦公軟件、檔案存放設施等倫理審查軟硬件匱乏。面對日漸增加的跟蹤審查工作，無論是人力資源還是辦公軟硬件設施都嚴重不足，從而導致跟蹤審查效率低下。

3 對策

3.1 提高倫理審查規(guī)范的法律位階，強化跟蹤審查的重要性

在西方國家，如美國在20世紀就把臨床試驗的倫理審查制度上升到國家法律層面；加拿大也從20世紀80年代就啟動了跟蹤審查制度，經(jīng)過近十年的發(fā)展，于1998年頒布了《三部委聯(lián)合宣言：人類研究倫理行動》，并于2010年進行了修訂，明確規(guī)定持續(xù)性審查應該從研究項目的初始通過的日期一直到研究結(jié)束的整個過程[8]。我國也應該以此為借鑒，將倫理審查規(guī)范上升到行政法規(guī)或是更高的法律層面，這既是對研究機構(gòu)工作的強有力的約束，也能使倫理審查工作真正做到有法可依。把跟蹤審查的相關規(guī)定明確的列入倫理審查規(guī)范，強化跟蹤審查是倫理審查重要環(huán)節(jié)的概念。

3.2 頒布跟蹤審查操作指南，細化跟蹤審查標準

倫理跟蹤審查是倫理監(jiān)管臨床試驗進行過程的重要環(huán)節(jié)，規(guī)范的、高標準的跟蹤審查操作指南是指導倫理委員會進行跟蹤審查工作的法寶。美國作為倫理審查的先進國家，早在十幾年前就頒布了一系列跟蹤審查指南，并進行持續(xù)的更新，包括：《倫理審查委員會批準期限和研究的持續(xù)性審查》(2000年)、《數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會監(jiān)督下試驗的持續(xù)性審查》(2000年)、《倫理審查委員會書面規(guī)程指導》(2001年)、《持續(xù)性審查指南》(2002年)、《持續(xù)性審查的指導意見》(2007年)和新版《持續(xù)性審查指南》(2010年)。我國也應從國家層面制定符合我國臨床研究情況的倫理跟蹤審查操作指南，明確跟蹤審查的要求、審查要點、一般流程等關鍵要素。

3.3 建立規(guī)范化倫理培訓體系，強化跟蹤審查專項培訓

倫理培訓是規(guī)范倫理審查和提高審查能力的重要手段。我國《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》只是寬泛的規(guī)定了“倫理委員會委員應當具備相應的倫理審查能力，并定期接受生物醫(yī)學研究倫理知識及相關法律法規(guī)知識培訓[4]”；而《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見稿)》(2016)中無倫理委員培訓的相關規(guī)定[9]。我國應盡快建立規(guī)范的培訓體系，明確對倫理委員的培訓要求。對于情況相對更加復雜的跟蹤審查來講，應多開展一些專項培訓，豐富培訓內(nèi)容。在重視理論培訓的同時，應增加相應的實踐培訓，如案例討論、模擬審查等。倫理委員能夠且必須在接受培訓后才能開展相應工作。通過持續(xù)的教育培訓，不斷更新倫理委員的知識體系，提高委員的審查能力。

3.4 建立科學、有效的倫理委員會監(jiān)管體系，提高倫理審查質(zhì)量

我國倫理委員會經(jīng)過數(shù)十年的建設和發(fā)展，倫理審查制度已在建設和逐漸完善中，但是倫理委員會監(jiān)管制度一直存在實質(zhì)上的空白。2016年12月1日實施的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理委員會辦法》才開始要求機構(gòu)倫理委員會成立及相關運作年度總結(jié)報告注冊機構(gòu)登記備案；對嚴重不良事件要求研究者24小時內(nèi)及時報告?zhèn)惱砦瘑T會。美國、英國等西方國家倫理委員會監(jiān)管體系較完善[10]。倫理委員會的外部監(jiān)管和其自身審查能力的提高是相輔相成、互相促進的。完善的監(jiān)管制度和明確的監(jiān)管主體是倫理委員會規(guī)范、持續(xù)和良性運轉(zhuǎn)的有力保障。我國也應盡快建立良好的倫理委員會監(jiān)管體系,提高倫理審查質(zhì)量。

3.5 加強倫理委員會基礎設施建設，提高倫理跟蹤審查效率

專職的有一定臨床醫(yī)學類有關背景的倫理秘書、恰當?shù)霓k公場所以及適當?shù)霓k公經(jīng)費等倫理委員會基礎設施是保障一個倫理委員會能夠良好運轉(zhuǎn)的基礎。對于藥物臨床試驗來講，倫理委員會是一個實質(zhì)性運轉(zhuǎn)的部門；臨床試驗進行過程中，持續(xù)受理跟蹤審查材料，更是倫理委員會每天都在進行的工作。隨著我國臨床試驗的日漸規(guī)范，倫理跟蹤審查工作量更是快速遞增。在此情況下，如若要較好的完成工作，必須保證有完善的倫理委員會辦公室設施，包括1～2名專職工作人員，適當?shù)霓k公場所，恰當?shù)臋n案儲存地點等。通過基礎設施的完善，保證倫理跟蹤審查的及時進行，提高工作效率。

4 小結(jié)

臨床試驗倫理的跟蹤審查是臨床試驗進行過程中保護受試者權(quán)益的重要措施，跟蹤審查質(zhì)量也是倫理委員會審查能力的重要體現(xiàn)。但是，我國目前尚缺乏倫理跟蹤審查的具體規(guī)范，一些做法仍處于探索學習的階段。因此，應結(jié)合國際相關指南標準，根據(jù)國內(nèi)實際情況，制定我國跟蹤審查的倫理審查規(guī)范；建立多樣化、多層次的培訓體系，提高倫理委員的審查水平使我國的跟蹤審查制度完善、規(guī)范的運行起來，使倫理的跟蹤審查工作真正切實、有效。