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    人血管內(nèi)皮生長因子研究進(jìn)展

    2012-08-15 00:42:35羅美蓉王正偉安志星重慶大學(xué)生物工程學(xué)院重慶400000
    中國老年學(xué)雜志 2012年17期
    關(guān)鍵詞:外顯子生長因子肝素

    羅美蓉 王正偉 安志星 (重慶大學(xué)生物工程學(xué)院,重慶 400000)

    人血管內(nèi)皮生長因子研究進(jìn)展

    羅美蓉 王正偉 安志星 (重慶大學(xué)生物工程學(xué)院,重慶 400000)

    血管內(nèi)皮生長因子;血管內(nèi)皮生長因子受體;腫瘤

    血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)為血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性肝素結(jié)合生長因子,在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)新生血管形成。人VEGF蛋白于1989年分別由美國兩個生物科技公司的科學(xué)家成功純化與鑒定,并且其基因序列被成功克隆及測定,證實(shí)了VEGF與血管通透因子(VPF)為同一基因編碼的同一種蛋白。VEGF為同源二聚體糖蛋白,高度保守,二聚體由分子量各為24 kD的單鏈以二硫鍵組成。其單體無活性,N2糖基對其生物效應(yīng)無影響,但可能在細(xì)胞分泌中起作用。近年來關(guān)于VEGF的研究較多,研究顯示,腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管的形成,而VEGF為腫瘤血管生成最有效的促進(jìn)因子。

    1 VEGF結(jié)構(gòu)

    VEGF基因位于6號染色體短臂,其基因結(jié)構(gòu)包括8個外顯子和7個內(nèi)含子,基因全長28 Kb,編碼基因占1/2。基因編碼時由于 mRNA發(fā)生不同的剪切,因此產(chǎn)生 VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206 等至少 5 種蛋白形式,不同的蛋白具有不同的生物學(xué)功能,例如VEGF121不與肝素結(jié)合,而VEGF165與肝素親和力較低,二者分泌的形式為可溶性、擴(kuò)散性,因此易于到達(dá)靶細(xì)胞;而VEGF145、VEGF185、VEGF206則與肝素親和力較高,分泌后可結(jié)合與細(xì)胞表面或細(xì)胞基質(zhì)。VEGF基因啟動區(qū)含有多種結(jié)構(gòu),如激活蛋白-1、激活蛋白-2以及缺氧反應(yīng)元件,這表明了VEGF基因轉(zhuǎn)錄受多種因素的影響。VEGF是高度保守的同源二聚體糖蛋白,N-末端存在6個極性氨基酸組成的疏水性基團(tuán),本身由分子量各為24 kD的單鏈以二硫鍵組成二聚體。

    2 VEGF受體

    VEGF必須與相應(yīng)的受體結(jié)合后才能發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能,因此對于其受體的研究具有重要的生物學(xué)意義。研究發(fā)現(xiàn),VEGF受體為膜鑲嵌蛋白,主要包括2類,VEGF受體-1和VEGF受體-2。受體的膜外部分大約含有750個氨基酸,組成7個與免疫球蛋白相似的Ig結(jié)構(gòu)域,而其膜內(nèi)部分為酪氨酸,膜內(nèi)部分與膜外部分連接為單片跨膜區(qū)。不同的結(jié)構(gòu)區(qū)域存在不同的生物學(xué)功能,VEGF受體-1第二個Ig結(jié)構(gòu)域?yàn)榕c配體結(jié)合部位,而VEGF受體-2與配體結(jié)合區(qū)域?yàn)榈谌齻€Ig結(jié)構(gòu)域,二者在結(jié)構(gòu)上存在明顯的相似性。VEGF受體-1主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他的非血管內(nèi)皮細(xì)胞,如造血肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞。VEGF受體-2主要表達(dá)于早期中胚層區(qū)域,為內(nèi)皮細(xì)胞上主要的信號肽受體,介導(dǎo)大部分的生物學(xué)功能。因此VEGF受體-2是血管內(nèi)皮形成的標(biāo)志性生物學(xué)分子。觀察發(fā)現(xiàn),盡管多種組織均能表達(dá)VEGF受體-2,但是不同淶源的內(nèi)皮細(xì)胞對于VEGF發(fā)揮的作用不同,表明不同的組織VEGF受體存在一定的差異,VEGF受體-1多見于胎盤組織、心、腦和肺中,而VEGF受體-2則多見于心、肺、脾、腎中。雖然二者在結(jié)構(gòu)上存在明顯的相似性,但是二者信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和功能卻各自不同〔1〕。

    3 VEGF分布、理化特性和生物學(xué)功能

    VEGF廣泛分布于自身的各種組織中。研究顯示,VEGF亞型在不同組織中表達(dá)各不相同,大多數(shù)組織能表達(dá)兩種以上的VEGF,最常見的亞型為 VEGF121、VEGF165,VEGF121常見于胎盤組織;而VEGF165則多見于除胎盤以外的其他各種組織中〔2〕。引起VEGF表達(dá)增加的因素較多,其中常見的包括以下幾種〔3,4〕:①血氧濃度,缺氧時,VEGF 表達(dá)顯著增加;②癌基因和抑癌基因?qū)EGF進(jìn)行調(diào)節(jié);③細(xì)胞因子和其他介質(zhì)對VEGF的影響;④其他因素。不同亞型的VEGF具有不同的理化性,引起差異的原因?yàn)椴町惖脑驗(yàn)榈鞍證-末端是否存在外顯子7和8編碼的氨基酸。研究顯示,VEGF121不具有外顯子6和7編碼的氨基酸,因此其不能與肝素結(jié)合,極易擴(kuò)散。VEGF145只有外顯子6編碼的氨基酸,不具有外顯子7編碼的氨基酸,因此其存在部分與肝素結(jié)合能力。而其他亞型存在外顯子7編碼的氨基酸,因此均能與肝素結(jié)合。VEGF的功能主要為促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,因此其最終的目的是促進(jìn)血管的血管生成,分析顯示,VEGF與血管密度和新生血管密切相關(guān)。主要的作用機(jī)制為其本身為一種促內(nèi)皮細(xì)胞分裂素,在體內(nèi)外均能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖和血管形成。各項(xiàng)分析顯示〔5,6〕,其除了促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖、血管形成外,還具有增加血管通透性、維持血管功能、影響血流動力學(xué)和組織愈合。VEGF為目前最強(qiáng)的血管通透劑,主要作用的血管為毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈,其發(fā)揮作用的特點(diǎn)為快速但是短暫,效果較組胺強(qiáng)5 000倍。

    VEGF為一種內(nèi)生的血管完整和功能維持劑,其發(fā)揮作用的主要機(jī)制是刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放一氧化氮〔7〕。靜脈注射VEGF可以顯著降低患者血壓,發(fā)揮作用的主要機(jī)制是降低心率及外周阻力,而對心肌收縮力影響較小。VEGF在組織損傷愈合過程中也發(fā)揮了一定的作用,創(chuàng)傷發(fā)生后,VEGF參與了其血管通透性增大,并且參與了肉芽組織的形成。研究表明,創(chuàng)傷部位VEGF濃度顯著升高,并且能夠促進(jìn)肝臟組織的再生,其機(jī)制為VEGF能促進(jìn)創(chuàng)傷部位血液循環(huán),為組織的再生提供充足的營養(yǎng)〔8〕。

    4 VEGF與腫瘤血管生成

    血管生成在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中都發(fā)揮著重要的作用,腫瘤部位血管形成機(jī)制非常復(fù)雜,具體包括以下幾個方面的內(nèi)容〔9,10〕:(1)血管周圍細(xì)胞基質(zhì)的降解;(2)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)遷移、增殖;(3)毛細(xì)血管出現(xiàn)分化、吻合。VEGF參與了整個過程,腫瘤組織快速生長,導(dǎo)致營養(yǎng)供應(yīng)不足,在缺氧狀態(tài)下,細(xì)胞表達(dá)VEGF顯著增加,VEGF局部濃度的升高可以促進(jìn)新生血管的形成,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。VEGF參與腫瘤血管形成主要與其自身的生物學(xué)功能具有顯著的相關(guān)性,VEGF與其特異性受體結(jié)合后,引起受體發(fā)生二聚化,膜內(nèi)部分為酪氨酸激酶區(qū)構(gòu)象改變,激酶活性增加導(dǎo)致底物蛋白發(fā)生磷酸化,最終通過信號傳導(dǎo)分子的級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。VEGF可以顯著增加血管的通透性,因而血漿蛋白外溢,凝結(jié)后形成細(xì)胞外基質(zhì),并且可以促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞形成促進(jìn)血管成熟的細(xì)胞基質(zhì);VEGF的功能主要為促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,尤其見于實(shí)體腫瘤。新生的血管其通透性顯著增大,利于腫瘤細(xì)胞獲取相應(yīng)的營養(yǎng)物質(zhì),也有利于腫瘤細(xì)胞通過血管壁,隨著血液循環(huán)發(fā)生轉(zhuǎn)移。許多研究均顯示了VEGF與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存在密切關(guān)系,并且在病變早期即可發(fā)現(xiàn),在多種腫瘤中均檢測到了VEGF的表達(dá),新生血管密度越高,其預(yù)后越差,因此VEGF對于腫瘤良惡性以及惡性程度的評價具有重要的臨床意義。腫瘤發(fā)生后,VEGF表達(dá)顯著增加,而增加的VEGF又反過來促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在臨床實(shí)踐中,對進(jìn)行VEGF干預(yù)可能是治療腫瘤的手段之一,對于控制腫瘤的生長以及抑制轉(zhuǎn)移均具有重要的意義。

    綜上所述,VEGF為一種細(xì)胞合成和分泌的細(xì)胞因子,主要的功能通過各種不同的機(jī)制促進(jìn)新生血管的形成;腫瘤組織中VEGF表達(dá)水平顯著增加,而增加VEGF水平又反過來促進(jìn)腫瘤組織的生長和轉(zhuǎn)移。

    1 宋姍姍,劉明華.血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤血管生成的研究進(jìn)展〔J〕.四川生理科學(xué)雜志,2010;32(4):167-9.

    2 Tsutsui S,Matsuyama A,Yamamoto M,et al.The Akt expression correlates with the VEGF-A and-C expression as well as the microvessel and lymphatic vessel density in breast cancer〔J〕.Oncol Rep,2010;23(3):621-30.

    3 劉 蘭.血管內(nèi)皮生長因子對腫瘤血管生成影響的研究進(jìn)展〔J〕.中國病理生理雜志,2010;26(10):2013-4.

    4 趙忠澤.血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體在膠質(zhì)瘤血管生成及侵襲中的作用〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2008;5(3):18-20.

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    6 張 濤,徐惠綿,趙宜良.胃癌組織中VEGF、MMP-9和PCNA表達(dá)與胃癌生物學(xué)行為的關(guān)系〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2008;23(3):242-5.

    7 Patruno R,Arpaia N,Gadaleta CD,et al.VEGF concentration from plasma-activated platelets rich correlates with microvascular density and grading in canine mast cell tumour spontaneous model〔J〕.J Cell Mol Med,2009;13(3):555-61.

    8 任洪軍,張全安,趙 偉.血管內(nèi)皮生長因子及其受體與肝癌治療的研究進(jìn)展〔J〕.腫瘤研究與臨床,2008;20(1):70-2.

    9 楊新杰,雷德林,張 圃,等.CD147和MMP-2、VEGF在腺樣囊性癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用〔J〕.實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志,2009;25(3):372-6.

    10 Besig S,Voland P,Baur DM,et al.Vascular endothelial growth factors,angiogenesis,and survival in human ileal enterochromaffin cell carcinoids〔J〕.Neuroendocrinology,2009;90(4):402-15.

    〔2012-02-14收稿 2012-04-18修回〕

    (編輯 袁左鳴)

    R34

    A

    1005-9202(2012)17-3835-03;

    10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.124

    國家自然科學(xué)基金(No.30870570);重慶市科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目(No.CSTC2009AB5202)

    羅美蓉(1985-),女,在讀碩士,主要從事細(xì)胞三維培養(yǎng)和生物傳感器的研究工作。

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