舍曲林抗抑郁治療對冠脈支架植入術(shù)后抑郁患者短期預(yù)后的影響

劉德彬 孫曉寧 趙 培 李愛華 駱秋平 嚴(yán)俊峰 袁曉晨 焦云根 張振剛

(揚(yáng)州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

舍曲林抗抑郁治療對冠脈支架植入術(shù)后抑郁患者短期預(yù)后的影響

劉德彬1孫曉寧 趙 培 李愛華 駱秋平 嚴(yán)俊峰 袁曉晨 焦云根 張振剛

(揚(yáng)州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

目的 觀察舍曲林治療對冠狀動脈支架植入術(shù)后合并抑郁患者短期預(yù)后的影響以及可能的作用機(jī)制。方法 76例冠脈支架植入術(shù)后合并抑郁的患者在冠心病二級預(yù)防基礎(chǔ)上被分為舍曲林組和對照組，療程12 w。觀察舍曲林治療對患者抑郁狀態(tài)和心血管事件發(fā)生情況的影響，以及治療前后患者血小板活性、炎性細(xì)胞因子水平、內(nèi)皮功能和自主神經(jīng)功能的變化。結(jié)果 67例患者完成隨訪。舍曲林組抑郁治療有效率較對照組高(81.3%vs 45.7%，P＜0.01)，心血管不良事件較對照組少(3.1%vs 20.0%，P＜0.05)。舍曲林可降低血小板活性，改善自主神經(jīng)功能。結(jié)論 舍曲林在抗抑郁同時，可減少心血管不良事件發(fā)生，改善短期預(yù)后，這可能與舍曲林降低血小板活性、改善自主神經(jīng)功能有關(guān)。

冠心病;冠脈內(nèi)支架;抑郁狀態(tài);舍曲林;心血管不良事件

冠心病合并抑郁的發(fā)生率約為15% ～30%〔1〕。抑郁增加了冠心病的發(fā)病率和死亡率，且抑郁的嚴(yán)重程度與冠心病的危險度呈正相關(guān)〔1，2〕。抑郁和冠心病之間的密切聯(lián)系已被流行病學(xué)和臨床觀察所證實(shí)，但這種聯(lián)系的機(jī)制尚不明確，推測可能與自主神經(jīng)功能失調(diào)、血小板功能失常、非特異性炎癥反應(yīng)以及不健康的行為方式有關(guān)。舍曲林屬第3代選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類抗抑郁藥，廣泛用于治療抑郁癥、強(qiáng)迫癥和厭食癥等。此外，舍曲林無心臟毒性，可安全用于近期發(fā)生過心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛的人群〔3〕。本課題觀察舍曲林治療對冠心病患者抑郁狀態(tài)和短期內(nèi)心血管不良事件的影響，以及治療前后患者血小板活性、炎性細(xì)胞因子水平、內(nèi)皮功能和自主神經(jīng)功能的變化。

1 對象與方法

1.1 對象 病例選自2006年1月至2008年5月在揚(yáng)州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院并接受支架植入術(shù)治療的冠心病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表(HAD-d)得分≥9分，且漢密頓抑郁量表(HAMD)(17項(xiàng)版本)得分≥17分;(2)愿意接受12 w的綜合治療和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、腦、腎并發(fā)癥導(dǎo)致生命體征不穩(wěn)定者，或智障不能完成調(diào)查者;(2)全身免疫系統(tǒng)疾病，或近期(6個月內(nèi))使用類固醇類或其他免疫抑制劑;(3)惡性腫瘤患者;(4)酗酒、藥物或毒品依賴者;(5)妊娠;(6)正在服用抗抑郁藥物或其他抗精神病藥物，或既往有精神病陽性家族史或個人史者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 向所有入選患者建議抗抑郁治療，同意接受治療的進(jìn)入舍曲林組，不同意的進(jìn)入對照組。兩組均給予冠心病二級預(yù)防(抗血小板聚集、抗凝、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血脂等)。舍曲林組在上述治療基礎(chǔ)上加服舍曲林 (商品名：左洛復(fù)，輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字75872006)，25 mg起服，1次/d，早餐后服藥，第3天加量至50 mg，療程為12 w。

1.2.2 患者隨訪 出院后由隨訪醫(yī)師負(fù)責(zé)指導(dǎo)治療，每2 w復(fù)診一次，病情變化隨時復(fù)診。觀察并記錄12 w內(nèi)心血管不良事件(心源性猝死、急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛)發(fā)生情況。同時觀察藥物不良反應(yīng)，監(jiān)測血、尿常規(guī)和肝、腎功能。

1.2.3 抑郁狀態(tài)評分 治療后再次采用HAMD進(jìn)行評分，采用減分率、有效率和緩解率反應(yīng)抑郁的改善情況。減分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%;有效率=減分率≥50%的人數(shù)/每組總?cè)藬?shù)×100%;緩解率=HAMD總分≤7分的人數(shù)/每組總?cè)藬?shù)×100%。

1.2.4 血液指標(biāo)檢測 分別在治療前后采肘靜脈血6 ml。其中4 ml注入無抗凝劑的試管;2 ml迅速注入含7.5% 乙二胺四乙酸二鈉(EDTANa2)30 μl和抑肽酶40 μl的試管，混勻。均離心10 min(4℃，3 000 r/min)，分裝血清或血漿，-80℃保存。ELISA法檢測血清可溶性P-選擇素(SP-selectin)、白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α);用免疫比濁法檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP);硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮(NO);放射免疫法測定血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)。均按照各自試劑盒說明書操作，其中 SP-selectin、IL-6和 TNF-α試劑盒購自 MARKET INC，NO試劑盒購自南京建成生物工程研究所，ET-1試劑盒購自北京科美東雅生物技術(shù)有限公司。

1.2.5 心率變異性檢測 分別在治療前后進(jìn)行24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測。用ECG LAB Hotel system Ver12.0分析系統(tǒng)進(jìn)行分析，獲得時域分析指標(biāo)：正常竇性RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN);頻域分析指標(biāo)：低頻功率(LF)頻段0.04～0.15 Hz，高頻功率(HF)頻段0.15～0.4 Hz。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料用±s表示，兩組間均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn);計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 研究期間接受冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者共330例，其中76例符合抑郁狀態(tài)診斷舍曲林組35例，對照組41例。隨訪期間自行退出試驗(yàn)9例，包括舍曲林組3例(腹瀉1例，再發(fā)心絞痛1例，無故退出1例)，對照組6例(再發(fā)心絞痛1例，無故退出3例，失訪2例)，67例完成隨訪。兩組患者的一般情況比較無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 兩組患者急性心血管不良事件發(fā)生率比較 兩組均無心源性猝死發(fā)生。對照組急性心血管不良事件發(fā)生率為20.0%(急性心肌梗死1例，再發(fā)心絞痛6例)，舍曲林治療后不良事件發(fā)生率明顯下降，為3.1%(再發(fā)心絞痛1例)(χ2=4.527，P=0.033)。

2.3 兩組患者抑郁改善情況比較 舍曲林組HAMD減分率為(57.1±21.0)%，有效率81.3%，與對照組〔HAMD減分率(44.6±21.6)%，有效率45.7%〕比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為 t=2.396，P=0.019;χ2=9.025，P=0.003)。舍曲林組緩解率(37.5%)較對照組(22.9%)稍增高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.712，P=0.191)。

2.4 舍曲林對血液 SP-selectin、hs-CRP、IL-6、TNF-α、NO 和ET-1水平的影響 兩組治療前各指標(biāo)比較無顯著差異。與治療前比較，對照組 SP-selectin、hs-CRP、IL-6、TNF-α 和 ET-1 降低，NO升高，但僅hs-CRP的變化有顯著差異;舍曲林治療后同樣顯示 SP-selectin、hs-CRP、IL-6、TNF-α 和 ET-1降低，NO 升高，除IL-6和TNF-α降低不顯著，余指標(biāo)變化均有統(tǒng)計學(xué)意義。舍曲林治療后SP-selectin、IL-6和ET-1較對照組降低更明顯，NO明顯升高，但僅 SP-selectin的變化有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.5 舍曲林對心率變異性的影響 兩組治療前心率變異性的各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與治療前比較，舍曲林治療后SDNN、HF明顯升高，但HF變化不顯著;對照組SDNN、HF也升高，但差異均不顯著;兩組患者LF均下降。與治療后對照組相比，舍曲林治療后SDNN、HF升高，LF下降，僅SDNN變化達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。與本組治療前比較：1)P＜0.05，2)P＜0.01;與同期對照組比較：3)P＜0.05

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者治療前后血液檢測指標(biāo)的比較(±s)

表2 兩組患者治療前后血液檢測指標(biāo)的比較(±s)

組別 n SP-selectin(ng/ml) hs-CRP(mg/L) IL-6(pg/ml) TNF-α(pg/ml) NO(μmol/L) ET-1(μg/L)舍曲林組治療前 32 329.9±205.6 13.0±13.6 128.0±79.6 7.7±4.583.6±44.8 63.1±11.1治療后 217.4±189.61)3) 8.4±6.32) 119.2±69.9 7.4±4.4 111.2±63.61) 56.6±11.12)對照組 治療前 35 338.3±169.2 12.6±10.7 128.7±66.2 7.6±4.7 84.1±54.5 61.6±12.0治療后 311.2±188.2 10.4±8.12)121.6±82.6 7.5±4.8 107.7±72.3 58.3±11.0

表3 兩組患者治療前后血液檢測指標(biāo)的比較±s)

表3 兩組患者治療前后血液檢測指標(biāo)的比較±s)

與本組治療前比較：1)P＜0.01;與同期對照組比較：2)P＜0.05

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2.6 藥物不良反應(yīng) 舍曲林治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)，但出現(xiàn)惡心、食欲減退5例，腹瀉2例(其中1例退出試驗(yàn))，頭暈、口干、性高潮延遲各1例。不良反應(yīng)在服藥后1～2 w發(fā)生，均自行好轉(zhuǎn)。血、尿常規(guī)和肝、腎功能均未見特殊改變。

3 討論

冠心病是目前公認(rèn)的心身疾病之一，其發(fā)病既有生物學(xué)因素，又有心理、社會因素。焦慮、抑郁等心理障礙在冠心病患者中發(fā)生率極高。本研究抑郁發(fā)生率與文獻(xiàn)報道基本一致〔2〕。Rumsfeld等〔2〕報道約30%的急性冠脈綜合征患者伴有抑郁障礙，而伴有重度抑郁者在隨后6個月的死亡率達(dá)16.5%，顯著高于不伴抑郁患者?？梢?，對冠心病伴抑郁患者進(jìn)行積極的抗抑郁治療尤為重要，不僅可改善抑郁狀態(tài)，還可降低死亡率，改善預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)舍曲林治療后無論是HAMD減分率，還是有效率均明顯優(yōu)于對照組，且安全性好。提示舍曲林抗抑郁治療安全、有效，與文獻(xiàn)報道一致〔3〕。與此同時，舍曲林組急性心血管不良事件的發(fā)生率也明顯降低。

合并抑郁的缺血性心臟病患者血小板黏附性和功能性膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受體數(shù)量明顯高于不合并抑郁者〔4〕。當(dāng)血小板激活及內(nèi)皮細(xì)胞損傷時，P-選擇素和SP-selectin的表達(dá)均增加〔5〕。由于P-選擇素表達(dá)時間僅數(shù)分鐘甚至數(shù)秒，因而臨床上通過測定SP-selectin濃度來反應(yīng)血小板的活化程度。P-選擇素在血栓形成中起著重要作用〔6〕，而冠脈內(nèi)血栓形成是急性冠脈綜合征的主要機(jī)制，因此認(rèn)為血小板活性增高可能是關(guān)聯(lián)抑郁與心臟事件的內(nèi)在機(jī)制之一。在本研究中，舍曲林顯著降低了冠心病合并抑郁患者血清SP-selectin的濃度，而對照組SP-selectin降低不明顯，提示，舍曲林可降低血小板活性，與文獻(xiàn)報導(dǎo)一致〔7〕。而舍曲林治療導(dǎo)致的心血管不良事件下降可能與其降低血小板活性作用有關(guān)。

心率變異性反映了竇房結(jié)水平交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動性，可用來判斷自主神經(jīng)功能。心率變異性參數(shù)中，SDNN和HF主要反映迷走神經(jīng)張力，LF反映交感神經(jīng)張力。由急性冠狀動脈阻塞引起的致命性心律失常是心源性猝死的主要原因，在此過程中交感神經(jīng)張力的增高起重要作用〔8〕。而抑郁等負(fù)性情緒可引起體內(nèi)交感神經(jīng)活動增強(qiáng)，繼而引發(fā)一系列的病理生理改變，如兒茶酚胺過量分泌、血栓烷A2(TXA2)釋放、粥樣斑塊破裂、心肌缺血缺氧等，從而引發(fā)心血管不良事件〔9〕，本研究提示，舍曲林減少心血管不良事件發(fā)生可能與其改善心臟自主神經(jīng)功能有關(guān)。炎癥在動脈粥樣硬化的形成、演變及破裂過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用〔10〕，而本研究并未觀察到舍曲林的抗炎作用。NO和ET-1分別是血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的重要的舒血管和縮血管物質(zhì)，在調(diào)節(jié)和維持內(nèi)皮功能方面有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)舍曲林治療后NO升高，ET-1降低，但與對照組相比，差異不顯著，即舍曲林治療未顯示出額外的內(nèi)皮保護(hù)作用。

總之，舍曲林不僅可改善冠狀動脈支架植入術(shù)后合并抑郁患者的抑郁狀態(tài)，還可減少心血管不良事件，改善短期預(yù)后。舍曲林減少心血管不良事件的益處可能與其降低血小板活性、改善心臟自主神經(jīng)功能有關(guān)。

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R541.4

A

1005-9202(2012)17-3665-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.021

1 臨沂市人民醫(yī)院北醫(yī)療區(qū)急診科

張振剛(1960-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事心血管疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。

劉德彬(1973-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病的臨床研究。

〔2012-01-14收稿 2012-03-24修回〕

(編輯 袁左鳴)