宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷及臨床治療研究進(jìn)展

代艷梅+陳建玲

【摘要】 宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種原發(fā)于宮頸的罕見婦科惡性腫瘤，侵襲力強(qiáng)，惡性度高，復(fù)發(fā)率高，早期有血行播散和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高可能性，且預(yù)后極差，死亡率高。高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是其主要病發(fā)原因。因其不具有特征性臨床癥狀，所以在臨床癥狀上難以與其他類型宮頸惡性腫瘤區(qū)分，但其病理學(xué)特征可幫助診斷。由于此病發(fā)病率極低，尚且無有效、規(guī)范的治療手段。目前發(fā)現(xiàn)，早期腫瘤患者的預(yù)后可以通過采用手術(shù)、放療和化療相聯(lián)合的綜合治療來得到改善。本文就宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床與病理學(xué)特征、診斷、治療方法及預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 宮頸惡性腫瘤； 小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌； 臨床特征； 診斷； 治療； 預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.34.079 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）34-0160-03

宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC） 是一種罕見的而不具有特異性臨床特征的宮頸原發(fā)性惡性腫瘤，也是最具侵襲性的婦科惡性腫瘤之一[1]。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌由于發(fā)病率低，因而無顯著性病例用來對(duì)照研究，大多數(shù)研究都以個(gè)案和小組的病例報(bào)道為主，且對(duì)此疾病無系統(tǒng)命名，叫法十分紊亂。直至1997年美國癌癥研究會(huì)通過研發(fā)將宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為典型類癌、非典型類癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 4類[2]。2014年WHO婦科腫瘤的分類將宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低度和高度神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩類，其中低度包括典型類癌和非典型類癌，而高度包括小細(xì)胞和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[3]。其中，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療效果最差。因此，本綜述就近年來國內(nèi)外對(duì)宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床研究進(jìn)行報(bào)道，旨在為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 臨床特征

宮頸癌通常與高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染有關(guān)，高達(dá)90%以上的宮頸癌患者常常伴有高危型HPV持續(xù)感染[4]。不同型別的HPV會(huì)引起不同的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致宮頸癌類型的不同以及預(yù)后效果的不同。在原位RNA-RNA雜交的研究中，發(fā)現(xiàn)SCNEC可能與HPV18感染密切相關(guān)[5]。與此同時(shí)，王秋霞等[6]研究也發(fā)現(xiàn)SCNEC與HPV有關(guān)。SCNEC主要臨床癥狀表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、盆腔腫塊或者腹痛等，偶爾伴有Cushing綜合癥、低血糖癥、類癌綜合癥、視覺障礙等一些并發(fā)癥，大部分患者無神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)癥狀[7]。SCNEC發(fā)病率占宮頸惡性腫瘤的極小部分，比例不到5%[5]，患者年齡差距較大，但平均發(fā)病年齡約為40～45歲[8]，患者在年齡、性別、妊娠等各方面與常見宮頸腫瘤并無太大差別，因而容易漏診或誤診。SCNEC具有惡性度高、發(fā)展速度快的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，SCNEC還存在早期病發(fā)不明顯、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后極差的顯著特點(diǎn)。早期極易發(fā)生血行和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位通常包括肺、肝臟、腦、淋巴結(jié)、骨骼、胰腺、膀胱等器官。由于SCNEC早期易發(fā)生間質(zhì)深度浸潤，少有浸潤宮頸上皮細(xì)胞，故宮頸表面也可無腫瘤細(xì)胞存在，宮頸篩查時(shí)無法早期發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)疾病往往已經(jīng)發(fā)展為中晚期，很難救治[9]。有些患者即便在早期未轉(zhuǎn)移時(shí)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行手術(shù)，但術(shù)后也極大可能出現(xiàn)淋巴間隙受侵等癥狀，復(fù)發(fā)以致死亡。王洪迪[10]報(bào)道的30例SCNEC得到進(jìn)一步證實(shí)，IB1期15例，IB2期5例， ⅡA1期5例， ⅡA2期2例， ⅢB期3例；腫瘤大?。鹤訉m頸局部腫瘤直徑4 cm的患者共10例（33%），局部腫瘤直徑≤4 cm有20例（67%），25例手術(shù)治療患者的術(shù)后病理情況：盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者7例（28%），宮頸間質(zhì)浸潤深度≥1/2者13例（52%），淋巴血管間隙浸潤（LVSI）患者10例（40%）。術(shù)后隨訪患者中復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移患者14例，中位復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移時(shí)間為12個(gè)月，12例患者死亡。綜上可見，SCNEC發(fā)生轉(zhuǎn)移早、復(fù)發(fā)率和死亡率均高，表現(xiàn)為高度侵襲性的生物學(xué)特性。

2 病理學(xué)特征

SCNEC與其他病理類型的宮頸惡性腫瘤在大體外觀上沒有太大的差別，在光鏡下與肺小細(xì)胞癌有點(diǎn)相似，細(xì)胞體積較小，胞質(zhì)很少，核大，胞核深染，核仁則不明顯，有的甚至無核仁，可呈現(xiàn)菊花樣或者潰瘍性腫脹，生長(zhǎng)大多呈彌漫浸潤型。而在電鏡下，SCNEC胞質(zhì)內(nèi)存在高密度的膜表面神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，呈現(xiàn)圓形或者橢圓形。組織學(xué)上，SCNEC可分為單純型和混合型[11]。單純型大多形狀和大小一致，外形上小而圓，常常伴有壞死現(xiàn)象；混合型則常常合并鱗癌和腺癌。研究顯示[12]，神經(jīng)元特異烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、嗜鉻粒素A（chromogranin，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesion molecular，NCAM，又名CD56） ，皆是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，其中又以NSE、CgA和Syn最有意義，在宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的陽性率在33%～100%[5]。梁國棟等[13]研究也得到證實(shí)，20例SCNEC病例研究中，免疫組化結(jié)果提示神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陽性率由高到低依次為Syn（90%，18/20）、CD56（84.2%，16/19）、CgA（52.9%，9/17），三者全部陽性者35.3%（6/17），至少2項(xiàng)陽性者41.2%（7/17），至少1項(xiàng)陽性者100%。另外，李春英等[14]檢測(cè)的6例SCNEC中，發(fā)現(xiàn)了免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞呈CK-pan、Syn、CgA、NSE、CD56、P16（+）、Ki-67增值指數(shù)60%～80%。由上述可見，光鏡、電鏡聯(lián)合免疫組化對(duì)宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷有很大幫助。另外，有90%以上SCNEC至少表達(dá)了1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，而約有50%患者對(duì)NSE、CgA、Cyn 這3種標(biāo)志物均表達(dá)出了陽性。因而目前，生長(zhǎng)抑素受體2A（SSTR2A）也被認(rèn)為可以作為神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，來用于SCNEC的診斷。endprint

3 診斷

由于SCNEC惡性程度高、高侵襲力、臨床癥狀不典型等疾病特性，疾病早期時(shí)多浸潤間質(zhì)，宮頸上皮細(xì)胞可無腫瘤細(xì)胞存在，患者的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，通常為陰性，并且在陰道鏡下也無特異性表現(xiàn)，因此導(dǎo)致此病往往無法早期確診。近年來，在醫(yī)護(hù)人員和科研人員不斷的研究下，發(fā)現(xiàn)SCNEC與HPV18感染有聯(lián)系[15]。有研究指出，在排除其他部位原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移外，根據(jù)病理學(xué)特性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物達(dá)2種或2種以上及上皮性組織標(biāo)志物達(dá)1種或1種以上陽性即可確診[16]。但由于上皮性組織標(biāo)志物陽性的宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者多合并鱗癌、腺癌等上皮組織成分類型，故目前關(guān)于此診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有爭(zhēng)議[17]。但可以明確的是，光鏡、電鏡下病理形態(tài)學(xué)改變以及神經(jīng)內(nèi)分泌免疫組化標(biāo)志物陽性，可協(xié)助臨床診斷，提高診斷準(zhǔn)確性，減少誤診率及漏診率。但是，部分宮頸小細(xì)胞鱗癌、淋巴瘤、宮頸原始神經(jīng)外胚層腫瘤、肉瘤也具有部分特征，應(yīng)當(dāng)注意鑒別。有部分病例會(huì)被錯(cuò)誤地診斷為：低分化非角化鱗癌、胚胎性神經(jīng)細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤及間質(zhì)肉瘤等。另外，需要強(qiáng)調(diào)地是在確診時(shí)須排除原發(fā)于其他部位如肺等轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。同時(shí)，對(duì)于以生殖系統(tǒng)外癥狀為首診癥狀就診的女性，由于SCNEC疾病隱匿，需要警惕腫瘤的可能，以免漏診或誤診[18]。

4 治療方法

由于SCNEC發(fā)病率低、死亡率高、疾病發(fā)展迅速等特點(diǎn)，因此臨床前瞻性研究病例少，目前多根據(jù)回顧性研究分析，所以多年來暫無規(guī)范、統(tǒng)一的治療方法。對(duì)于SCNEC的治療，目前治療手段主要是手術(shù)、放療加上化療的綜合治療方法[19]。早期腫瘤患者若病灶直徑小于4 cm，可行根治性全子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后通常補(bǔ)充放療和或化療，有利于提高遠(yuǎn)期生存率；若病灶直徑大于4 cm，可術(shù)前行新輔助化療，化療后進(jìn)行療效評(píng)估，于對(duì)化療藥物敏感、化療后局部病灶明顯縮小的患者，可給予手術(shù)治療，術(shù)后進(jìn)行系統(tǒng)的化療和或放療，有利于提高手術(shù)切除率及遠(yuǎn)期生存率。晚期腫瘤患者，可采用化療和放療的綜合治療方式[20]。目前，SCNEC的化療方案多根據(jù)小細(xì)胞肺癌的化療方案制定。目前多采用長(zhǎng)春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺（VAC）/鉑類+依托泊苷（PE）的聯(lián)合化療方案，由于PE方案對(duì)防止早期小細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有顯著療效，故SCNEC的化療方案中PE方案更為推薦[16]。并且在采取紫杉醇、卡鉑聯(lián)合的方案治療宮頸小細(xì)胞癌獲得了良好的治療效果之后，較多的醫(yī)院也開始嘗試，將這種聯(lián)合治療的方法實(shí)際用于SCNEC的治療。

5 預(yù)后

與其他病理類型的宮頸惡性腫瘤相比較，SCNEC的侵襲力強(qiáng)、淋巴結(jié)陽性率高[5]、早期轉(zhuǎn)移常見、復(fù)發(fā)率高，從而導(dǎo)致患者預(yù)后極差、生存率低。研究顯示，腫瘤大小在1.5～6 cm，11例患者于2年內(nèi)死亡[21]；張軍等[22]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，SCNEC患者術(shù)后3年生存率（61.1%）則遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于鱗狀細(xì)胞癌（92.5%）。影響SCNEC預(yù)后的主要因素有病灶直徑的大小、腫瘤分期、浸潤深度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移等。病灶直徑>2 cm的患者生存率明顯比直徑<2 cm的生存率短[14]。SCNEC采取宮頸癌FIGO臨床分期，分期不考慮淋巴結(jié)情況，但淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素，淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移者生存時(shí)間較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者長(zhǎng)。對(duì)于SCNEC患者，腫瘤分期越晚，預(yù)后越差[23]。王洪迪等[10]報(bào)道的30例SCNEC稱，不同分期患者的2年累積總生存率：ⅠB1期 87%，ⅠB2期60%，ⅡA期71%，ⅢB期33%。李小凡等[24]報(bào)道稱，不同分期SCNEC患者的5年生存率，其中，ⅠA2～ⅠB1期患者為55%～85%，ⅠB2～Ⅱ期為25%～30%，Ⅲ～Ⅳ期為0～16%。也有綜合報(bào)道指出SCNEC組織學(xué)分類、p53丟失、CgA陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2低表達(dá)、吸煙、煙齡及has-miR-100 的降調(diào)等也是影響SCNEC預(yù)后療效的因素，但仍需進(jìn)一步臨床研究數(shù)據(jù)提供證據(jù)[16，22]。另外，其他影響預(yù)后的因素還有，切緣狀態(tài)、病區(qū)是否為單一的組織學(xué)類型、手術(shù)范圍的選擇等[25]。

綜上所述，SCNEC是一種疾病進(jìn)展快、惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差、發(fā)病機(jī)制尚不能明確、尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范治療方案并且沒有明顯的特征的婦科高度惡性腫瘤，且早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前，對(duì)此病的重視程度越來越高，但是，迫于此病的發(fā)病率不高，臨床病例少見，現(xiàn)關(guān)于此疾病的研究多為回顧性臨床病例研究，缺乏前瞻性臨床病例對(duì)照研究，仍然需要積累此疾病相關(guān)的臨床資料以對(duì)SCNEC做出深入研究，提高生存率及預(yù)后，推進(jìn)SCNEC的治療進(jìn)展。

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