乙肝標(biāo)志物定量測定試劑盒的性能驗(yàn)證及臨床應(yīng)用評價(jià)

林健聰 王紅翠 吳英松 董志寧 李志雄★

乙型肝炎（hepatitis B）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的全球性流行的傳染性疾病。近年來，世界感染乙型肝炎的人數(shù)和因乙型肝炎死亡的人數(shù)與日俱增。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）報(bào)道，全球約有2.57億乙肝病毒感染者，僅2015年就有88.7萬人死于乙型肝炎導(dǎo)致的并發(fā)癥，如肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌等。其中，乙型肝炎在世界衛(wèi)生組織西太平洋區(qū)域和非洲區(qū)域的成年人口感染率分別為6.2%和6.1%［1］。我國也是乙型肝炎的重災(zāi)區(qū)，據(jù)估計(jì)全國約有9 300萬人攜帶乙肝病毒，其中慢性乙型肝炎患者約2 000萬例［2］。另外，據(jù)2014年全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%［3］。

乙型肝炎作為一個(gè)極其嚴(yán)重的世界衛(wèi)生問題，能正確、及時(shí)地診斷出其感染的情況，對乙型肝炎的預(yù)防控制、及早治療和療效觀察具有重要的意義。乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物（hepatitis B virus markers，HBV?M）是診斷乙型肝炎感染和機(jī)體免疫狀態(tài)的常見標(biāo)記物［4］，通常包括乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg），乙型肝炎病毒表面抗體（抗HBs）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）、乙型肝炎病毒e抗體（抗HBe）及乙型肝炎病毒核心抗體（抗HBc），俗稱乙肝五項(xiàng)或乙肝兩對半。

近年來，隨著時(shí)間分辨免疫分析、化學(xué)發(fā)光免疫分析等靈敏度高、線性范圍寬的定量檢測技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)的診斷試劑廠商也開始推出關(guān)于HBV?M定量檢測的試劑盒。本研究擬根據(jù)WS/T 420?2013［5］技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求，對國產(chǎn)全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)配套的HBV?M定量檢測試劑盒進(jìn)行定量分析性能評估，并與國內(nèi)外主流的雅培HBV?M全自動磁微?；瘜W(xué)發(fā)光試劑盒進(jìn)行平行比對，以評價(jià)國產(chǎn)全自動化學(xué)發(fā)光HBV?M定量檢測試劑盒的定量分析性能及其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 標(biāo)本來源

本研究涉及的標(biāo)本均來源于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院收集的門診患者的血液標(biāo)本，收集時(shí)間段為2016年6月至2016年12月，所有標(biāo)本均為患者靜脈取血后，經(jīng)離心分離得到的血清標(biāo)本，標(biāo)本放置-20℃儲存。

HBsAg、抗HBs和抗HBc項(xiàng)目的參考物質(zhì)來源于WHO的國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，分別為NIBSC Code：12/226（HBsAg），07/164（抗 HBs）和 95/522（抗HBc）。HBeAg和抗HBe項(xiàng)目的參考物質(zhì)來源于德國 Paul?Ehrlich?Institut研究所的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，分別為 PEI code：129097/12（HBeAg）和 129095/12（抗HBe）。

1.2 儀器與試劑

美國 Abbott Laboratories（以下簡稱“Abbott”）的全自動免疫分析儀ARCHITECT i2000sr及配套的Abbott HBV?M試劑盒、校準(zhǔn)品和專用質(zhì)控品。廈門優(yōu)邁科醫(yī)學(xué)儀器有限公司的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀Caris200，配套廣州市達(dá)瑞生物技術(shù)股份有限公司（以下簡稱“達(dá)瑞生物”）的HBV?M定量檢測試劑盒和專用的質(zhì)控品。

1.3 方法步驟

1.3.1 HBV?M試劑定標(biāo)

根據(jù)Abbott和達(dá)瑞生物的HBV?M系列試劑盒的要求，使用定標(biāo)品進(jìn)行定標(biāo)，定標(biāo)合格后，再進(jìn)行下一步的檢測操作，且每天進(jìn)行測試前，測定質(zhì)控品濃度，保證定標(biāo)曲線的可靠性。

1.3.2 精密度的驗(yàn)證

用達(dá)瑞生物的HBV?M系列試劑盒，測定其專用的質(zhì)控品，連續(xù)測試5天，每天重復(fù)測量3次。計(jì)算檢測結(jié)果的重復(fù)標(biāo)準(zhǔn)差和期間標(biāo)準(zhǔn)差，并與廠家標(biāo)示的精密度變異系數(shù)轉(zhuǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行比對，判斷試劑盒的精密度是否符合要求。

1.3.3 正確度的驗(yàn)證

本研究采用 WHO 和德國 Paul?Ehrlich?Institut研究所的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作為參考物質(zhì)，進(jìn)行正確度驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。各項(xiàng)目的參考物質(zhì)共稀釋成3個(gè)濃度梯度，且其中濃度值1為試劑盒的臨界值（Cut off值，CO值）。使用達(dá)瑞生物的HBV?M系列試劑盒測定不同濃度梯度的參考物質(zhì)，連續(xù)測試5天，每天重復(fù)測量2次。計(jì)算參考物質(zhì)的偏移值、偏移驗(yàn)證區(qū)間，并判斷試劑盒的正確度是否符合要求。

1.3.4 線性（測量區(qū)間）的驗(yàn)證

線性（測量區(qū)間）驗(yàn)證的研究，選用接近試劑盒預(yù)期測定上限（線性范圍上限）的高濃度標(biāo)本，再用試劑盒臨界值附近的低濃度標(biāo)本，稀釋成不同濃度的標(biāo)本，具體稀釋過程見表1、表2。

表1 HBsAg、HBeAg的線性（測量區(qū)間）實(shí)驗(yàn)標(biāo)本的制備Table 1 Preparation of the linear specimen of HBsAg and HBeAg

表2 抗HBs、抗HBe、抗HBc的線性（測量區(qū)間）實(shí)驗(yàn)標(biāo)本的制備Table 2 Preparation of the linear specimen of Anti?HBs，Anti?HBe and Anti?HBc

線性（測量區(qū)間）驗(yàn)證的標(biāo)本制備完成后，用達(dá)瑞生物對應(yīng)項(xiàng)目的HBV?M系列試劑盒進(jìn)行測定，每份樣本重復(fù)測定5次，計(jì)算均值。根據(jù)標(biāo)本稀釋度和測量濃度均值，作線性回歸圖，并計(jì)算相關(guān)系數(shù)r值和各濃度標(biāo)本的差異值，要求相關(guān)系數(shù)r值或其平方R2大于0.995，且各濃度標(biāo)本的差異值在廠家標(biāo)示的允許差異百分?jǐn)?shù)（差異限）內(nèi)。

1.3.5 樣本比對試驗(yàn)

采用達(dá)瑞生物和Abbott的HBV?M系列試劑盒，同步測定 HBsAg、抗 HBs、HBeAg、抗 HBe、抗HBc項(xiàng)目的標(biāo)本，其中HBsAg的標(biāo)本133例，抗HBs的標(biāo)本219例，HBeAg的標(biāo)本159例，抗HBe的標(biāo)本163例，抗HBc的標(biāo)本165例。檢測結(jié)束后，統(tǒng)計(jì)分析達(dá)瑞生物、Abbott 2種HBV?M試劑盒的符合率和測值相關(guān)性。

1.3.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

精密度、正確度、線性（測量區(qū)間）的驗(yàn)證，按照 WS/T 420?2013［5］的要求進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其他數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，測值的差異性，通過配對t檢驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 精密度的驗(yàn)證結(jié)果

達(dá)瑞生物的HBV?M系列試劑盒，廠家標(biāo)示的重復(fù)精密度變異系數(shù)為8%，期間精密度變異系數(shù)為10%。使用其試劑盒，測定專用的質(zhì)控品，連續(xù)測試5天，每天重復(fù)測量3次，得到的總精密度變異系數(shù)均不大于8%，其重復(fù)標(biāo)準(zhǔn)差（Sr）和期間標(biāo)準(zhǔn)差（Sl）均小于廠家標(biāo)示精密度變異系數(shù)轉(zhuǎn)化成的重復(fù)標(biāo)準(zhǔn)差（σr）和期間標(biāo)準(zhǔn)差（σl），詳見表3。

表3 達(dá)瑞生物HBV?M系列試劑盒精密度驗(yàn)證結(jié)果Table 3 The results of precision verification of HBV?M kit

2.2 正確度的驗(yàn)證結(jié)果

使用達(dá)瑞生物的HBV?M系列試劑盒測定各項(xiàng)目不同濃度梯度的參考物質(zhì)，連續(xù)測試5天，每天測量2次。參考物質(zhì)是來源于WHO或德國Paul?Ehrlich?Institut研究所的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，無標(biāo)示不確定度，故將參考物質(zhì)測量偏移值的驗(yàn)證區(qū)間與參考物質(zhì)的賦值進(jìn)行對比，對比結(jié)果顯示，參考物質(zhì)的賦值在偏移值的驗(yàn)證區(qū)間范圍內(nèi)，表明廠家標(biāo)示的HBV?M系列試劑盒的正確度可靠，詳見表4。偏移值的驗(yàn)證區(qū)間根據(jù) WS/T 420?2013［4］中8.3.6.3.2的公式進(jìn)行計(jì)算，其中參考物質(zhì)無標(biāo)示測量標(biāo)準(zhǔn)的不確定度，設(shè)定為0。

表4 達(dá)瑞生物HBV?M系列試劑盒正確度驗(yàn)證結(jié)果Table 4 The results of correct verification of HBV?M kit

2.3 線性（測量區(qū)間）的驗(yàn)證結(jié)果

按表1、表2的方法，配制各項(xiàng)目線性（測量區(qū)間）驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的標(biāo)本，再用對應(yīng)項(xiàng)目的達(dá)瑞生物的HBV?M系列試劑盒進(jìn)行測定，重復(fù)測定5次，計(jì)算均值。以標(biāo)本的稀釋度為橫坐標(biāo)、測定濃度的均值為縱坐標(biāo)繪制線性回歸圖，詳見圖1。其中，HBsAg項(xiàng)目的線性回歸方程為：y=236.1x+1.059，R2=0.998；抗HBs項(xiàng)目的線性回歸方程為y=908.1x+14.93，R2=0.997；HBeAg項(xiàng)目的線性回歸方程為：y=131.2x+0.418，R2=0.999；抗HBe項(xiàng)目的線性回歸方程為y=16.87x+0.779，R2=0.997；抗HBc項(xiàng)目的線性回歸方程為y=17.59x+1.116，R2=0.997。各項(xiàng)目的線性回歸相關(guān)系數(shù)R2，均大于0.995。另外，再根據(jù)公式差異百分?jǐn)?shù)（%）=（測定濃度均值?理論濃度）/理論濃度×100%，統(tǒng)計(jì)試劑盒測定不同濃度標(biāo)本的差異百分?jǐn)?shù)，詳見表5。

2.4 樣本比對的陰陽性檢測結(jié)果

使用達(dá)瑞生物和Abbott的HBV?M系列試劑盒，同步測定 HBsAg、抗 HBs、HBeAg、抗 HBe、抗HBc項(xiàng)目的標(biāo)本。其中，HBsAg項(xiàng)目，達(dá)瑞公司和Abbott的總符合率為99.25%；抗HBs項(xiàng)目，達(dá)瑞公司和Abbott的總符合率為98.63%；HBeAg項(xiàng)目，達(dá)瑞公司和Abbott的總符合率為100%；抗HBe項(xiàng)目，達(dá)瑞公司和Abbott的總符合率為98.77%；抗HBc項(xiàng)目，達(dá)瑞公司和Abbott的總符合率為100%，統(tǒng)計(jì)結(jié)果詳見表6、表7。

圖1 達(dá)瑞生物HBV?M系列試劑盒線性（測量區(qū)間）驗(yàn)證的線性回歸圖Figure 1 Linear regression diagram of linear verification of HBV?M kit

2.5 樣本比對的測值相關(guān)性分析結(jié)果

Abbott的HBV?M試劑盒中，HBsAg和抗HBs項(xiàng)目的試劑盒是定量試劑，將達(dá)瑞生物試劑的測值與其進(jìn)行測值相關(guān)性的評價(jià)。使用SPSS 18.0的軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以達(dá)瑞生物試劑盒的檢測結(jié)果為橫坐標(biāo)，Abbott試劑盒的測值為縱坐標(biāo)，對HBsAg、抗HBs的標(biāo)本檢測結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析。HBsAg的相關(guān)性系數(shù)R2值為0.973，線性回歸方程為y=0.981x?28.91，兩者的檢測結(jié)果無顯著性差異（P＞0.05）；抗HBs的相關(guān)性系數(shù)R2值為0.979，線性回歸方程為 y=1.016x?3.254，兩者的檢測結(jié)果無顯著性差異（P＞0.05），分析結(jié)果見圖2、表8、表9。

2.6 差異樣本的結(jié)果分析

達(dá)瑞公司和Abbott的HBV?M試劑盒對比，有部分標(biāo)本的陰陽性判斷不一致，使用Roche對應(yīng)項(xiàng)目的試劑盒進(jìn)行檢測，其中HBsAg、抗HBe項(xiàng)目的檢測結(jié)果與達(dá)瑞生物的一致，且Abbott均為弱陽性測值；抗HBs項(xiàng)目的檢測結(jié)果，1例與達(dá)瑞生物的測值一致，2例與Abbott的測值一致，詳細(xì)結(jié)果見表10。

表5 達(dá)瑞生物HBV?M系列試劑盒線性（測量區(qū)間）驗(yàn)證的結(jié)果Table 5 The results of linear verification of HBV?M kit

3 討論

HBV?M是HBV感染機(jī)體后，在體內(nèi)產(chǎn)生的一系列反映病毒感染狀態(tài)和機(jī)體免疫狀態(tài)的標(biāo)志物。其定性檢測始于80年代中期，對乙型肝炎的疾病診斷、病程監(jiān)測、療效觀察等起到了一定的作用［6］。隨著定量檢測技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們對HBV?M定量檢測的研究越來越多，其臨床意義及臨床指導(dǎo)作用也越來越明確［7］。據(jù)李金明教授等［8］的介紹，HBV?M 的定性檢測和定量檢測，其應(yīng)用目的不同，前者主要用于分析患者HBV感染狀態(tài)，后者則主要用于抗病毒藥物治療的療效預(yù)測和評估，特別是針對慢性乙型肝炎的治療。如監(jiān)控HBsAg的濃度，可評價(jià)抗病毒藥物的治療效果和間接反映體內(nèi)HBV復(fù)制的活躍程度等；檢測抗HBs的濃度，可反映出機(jī)體對HBV抵抗能力的強(qiáng)弱；監(jiān)控HBeAg的濃度，可判斷慢性乙肝病毒攜帶者是否發(fā)病、預(yù)測抗病毒治療的效果、判斷抗病毒治療的終點(diǎn)等［9］；測定抗HBe的濃度，可以對慢性乙肝抗HBe定量持續(xù)很高的患者進(jìn)行密切觀察，及時(shí)給予干預(yù)性治療，避免疾病的加重；測定病人的抗HBc含量，可對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的聚乙二醇干擾素和核苷（酸）類似物治療有一定的預(yù)測價(jià)值［3］。

表6 HBV?M系列試劑盒標(biāo)本檢測結(jié)果統(tǒng)計(jì)表Table 6 The results of specimen of HBV?M kit

表7 達(dá)瑞生物與Abbott HBV?M系列試劑盒符合率結(jié)果統(tǒng)計(jì)表（%）Table 7 The results of coincidence rate of Darui biotechnology and Abbott HBV?M kit（%）

圖2 標(biāo)本測值相關(guān)性分析散點(diǎn)圖Figure 2 The scatter plot of correlation analysis

表8 HBsAg標(biāo)本測值配對t檢驗(yàn)結(jié)果Table 8 The results of t?test pairs of HBsAg

表9 抗HBs標(biāo)本測值配對t檢驗(yàn)結(jié)果Table 9 The results of t?test pairs of Anti?HBs

表10 差異樣本的檢測結(jié)果Table 10 The review results of the inconsistant samples

為了滿足市場對HBV定量檢測的需求，國內(nèi)越來越多的體外診斷試劑廠家推出相關(guān)的試劑產(chǎn)品，試劑的性能參差不齊。對此，本研究選用WS/T 420?2013［5］的標(biāo)準(zhǔn)方法，對達(dá)瑞生物的 HBV?M 定量檢測試劑盒的定量檢測性能進(jìn)行了驗(yàn)證。驗(yàn)證結(jié)果顯示，達(dá)瑞生物的HBV?M定量檢測試劑盒的重復(fù)精密度和期間精密度均小于廠家標(biāo)示的重復(fù)精密度和期間精密度；正確度驗(yàn)證中，參考物質(zhì)的賦值均處于偏移值的驗(yàn)證區(qū)間內(nèi)；線性（測量）區(qū)間的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，各項(xiàng)目的線性回歸相關(guān)系數(shù)R2為0.997～0.999，均大于0.995，且不同濃度標(biāo)本的差異百分?jǐn)?shù)均不大于20%，符合廠家標(biāo)示的允許差異百分?jǐn)?shù)。根據(jù) WS/T 420?2013［5］的要求可判斷，達(dá)瑞生物的HBV?M定量檢測試劑盒的定量分析性能是可靠的。本研究還對達(dá)瑞生物與Abbott的HBV?M試劑盒檢測臨床樣本的性能進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示，達(dá)瑞生物的 HBsAg、抗 HBs、HBeAg、抗HBe和抗HBc定量檢測試劑盒與Abbott相應(yīng)試劑盒的陰陽性總符合率分別為99.25%、98.63%、100.00%、98.77%、100.00%，說明2種試劑在檢測HBV?M時(shí)的符合性很高。此外，Abbott只有HBsAg、抗HBs項(xiàng)目可以進(jìn)行定量檢測，達(dá)瑞生物和Abbott的該項(xiàng)目測值相關(guān)系數(shù)R2值分別為0.973、0.979，經(jīng)過配對t檢驗(yàn)，兩者的檢測結(jié)果無顯著性差異（P＞0.05），這說明了2種試劑的測值具有很高的一致性，檢測結(jié)果具有互通性。據(jù)謝而付等［10］的研究顯示，Abbott和Roche 2種分析系統(tǒng)在測定HBV?M時(shí)，具有一定的檢測符合率和相關(guān)性，而楊凡等［11］則報(bào)道了Roche和LIASON化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)的HBV?M檢測結(jié)果具有很高的一致性。這說明了進(jìn)口的化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)在檢測HBV?M技術(shù)方面，是比較穩(wěn)定的。而本研究通過達(dá)瑞生物與Abbott的HBV?M試劑盒的對比，探討了國產(chǎn)HBV?M化學(xué)發(fā)光試劑與進(jìn)口試劑的性能差距，期望能為國產(chǎn)HBV?M化學(xué)發(fā)光試劑的發(fā)展提出一些想法。

通過對2種試劑檢測結(jié)果不一致的樣本進(jìn)行分析，其中抗HBs的檢測結(jié)果最復(fù)雜，達(dá)瑞生物、Abbott和Roche等3種試劑盒對3份標(biāo)本的檢測結(jié)果不完全一致，該情況與謝而付等［10］的研究結(jié)果相符。原因可能是不同的試劑在檢測抗HBs時(shí)，由于不同廠家使用的活性原料不同、抗HBs產(chǎn)生的原因不同，而導(dǎo)致不同廠家的試劑盒對其反應(yīng)性存在差異［12］。故抗HBs的陰陽判斷，可參考國際上通用的方法，使用多家試劑進(jìn)行標(biāo)定，同時(shí)結(jié)合其他4項(xiàng)HBV?M項(xiàng)目的檢出結(jié)果進(jìn)行判斷［13］。

目前，Abbott、Roche等進(jìn)口的免疫發(fā)光分析系統(tǒng)在國內(nèi)臨床上得到廣泛的應(yīng)用。在提倡減輕患者負(fù)擔(dān)、檢驗(yàn)結(jié)果互認(rèn)的情況下，國內(nèi)新興的化學(xué)發(fā)光免疫檢測試劑，應(yīng)與廣泛運(yùn)用的Abbott、Roche等試劑進(jìn)行對比，并保證較高的符合率和測值相關(guān)性。本研究初步驗(yàn)證了達(dá)瑞生物HBV?M定量檢測試劑盒可靠的定量分析性能，且與Abbott同類試劑的對比，具有較高的符合率和測值相關(guān)性，因此臨床應(yīng)用價(jià)值較高。此外，抗HBs在結(jié)果判斷，也應(yīng)引起重視，避免不同試劑測值不一致而難以進(jìn)行判斷的情況。

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