熒光成像技術(shù)治療老年婦科惡性腫瘤的研究進(jìn)展

明 昊 劉 哲 馬 帥 包毅剛 鄭連文

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130041)

婦科惡性腫瘤病因復(fù)雜，與癌變組織結(jié)構(gòu)的多樣性、神經(jīng)內(nèi)分泌因素、細(xì)菌及病毒感染有關(guān)，其中以宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌較為常見(jiàn)。目前，我國(guó)老齡化日趨嚴(yán)重，加之環(huán)境污染及現(xiàn)代不良的生活習(xí)慣,婦科惡性腫瘤發(fā)病率不斷增加。本文對(duì)婦科惡性腫瘤的流行現(xiàn)狀及熒光成像技術(shù)在其中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)研究

1.1卵巢癌 2010年入選年報(bào)的145個(gè)登記處(城市63個(gè)，農(nóng)村82個(gè))，共覆蓋人群158 403 248人(其中城市92 433 739人，農(nóng)村65 969 509人)，卵巢癌的死亡/發(fā)病(M/I)比例為0.45，病理診斷比例(MV%)為81.18%，只有死亡證明書(shū)比例(DOC%)為1.71%，未認(rèn)證癌癥的比例(UB%)為 0.30%。2010年全國(guó)卵巢癌新發(fā)病例約4.15萬(wàn)例，死亡病例約1.76萬(wàn)例。 卵巢癌發(fā)病率為6.47/10萬(wàn)，中標(biāo)率為5.22/10萬(wàn)，世標(biāo)率為4.97/10萬(wàn)，累積率(0～74 歲)為0.53%。 城市地區(qū)分別為7.73/10萬(wàn)、6.01/10萬(wàn)、5.73/10萬(wàn)、0.62%；農(nóng)村地區(qū)分別為5.19/10萬(wàn)、4.32/10萬(wàn)、4.09/10萬(wàn)、0.42%。 全國(guó)卵巢癌合計(jì)死亡率約為2.74/10萬(wàn),中標(biāo)率為2.08/10 萬(wàn),世標(biāo)率為2.04/10萬(wàn),累積率 (0～74 歲 )為0.23%。城市地區(qū)分別為3.52/10萬(wàn)、2.51/10萬(wàn)、2.45/10萬(wàn)、0.28%；農(nóng)村地區(qū)分別為1.94/10萬(wàn)、1.57/10萬(wàn)、1.54/10萬(wàn)、0.17%。卵巢癌年齡別發(fā)病率在(0～17.54)/10萬(wàn)。 40歲以前各年齡組卵巢癌發(fā)病率偏低， 均在4.00/10萬(wàn)以下，40 以后隨年齡增大， 卵巢癌發(fā)病率上升趨勢(shì)明顯，55～59歲年齡組達(dá)到頂峰(17.54/10 萬(wàn))，之后開(kāi)始下降，>85歲組下降到 9.88/10 萬(wàn)〔1〕。2010 年我國(guó)女性卵巢癌發(fā)病率和死亡率并不高，但其發(fā)病率與年齡相關(guān)性較大，特別是55歲之后，其發(fā)病率達(dá)頂峰，應(yīng)成為女性尤其為中老年女性重點(diǎn)防治的惡性腫瘤之一。

1.2宮頸癌 全國(guó)腫瘤登記地區(qū)宮頸癌的發(fā)病率為12.96/10萬(wàn)，中標(biāo)率7.42/10萬(wàn)，世標(biāo)率8.97/10萬(wàn)，累積率(0～74 歲)0.89%。 城市 地區(qū)宮頸癌 發(fā)病率為13.35/10萬(wàn)，中標(biāo)率7.58/10萬(wàn)，世標(biāo)率9.07/10萬(wàn)，累積率(0～74歲) 為0.88%； 農(nóng) 村地區(qū)發(fā)病率為12.14/10萬(wàn)，中標(biāo)率7.18/10萬(wàn)，世標(biāo)率8.90/10萬(wàn)，累積率(0～74 歲)為0.94%。宮頸癌的年齡發(fā)病率在(0～30.14)/10 萬(wàn)之間，隨著年齡的增長(zhǎng)，年齡別發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。 30歲之前各年齡組的發(fā)病率較低，在10/10萬(wàn)以下，35歲之后，發(fā)病率快速升高，至 45～49歲年齡組發(fā)病率達(dá)到頂峰(30.14/10萬(wàn))，之后開(kāi)始下降，至>85歲年齡組發(fā)病率下降10.18/10萬(wàn)〔2〕。

1.3子宮內(nèi)膜癌 目前子宮內(nèi)膜癌高危因素有：①肥胖。有學(xué)者研究子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率與肥胖程度相關(guān)，與正常體重〔體質(zhì)指數(shù)(BMI)<25 kg/m2〕的女性相比，肥胖(BMI 30～35 kg/m2)的女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.6倍,而嚴(yán)重肥胖(BMI>35 kg/m2)患子宮內(nèi)膜癌增加4.7倍〔3〕。②不孕。與有孕育史的婦女相比，未孕者患子宮內(nèi)膜癌的概率增加2～3倍〔4〕。③月經(jīng)初潮過(guò)早及絕經(jīng)過(guò)晚。月經(jīng)初潮過(guò)早，或絕經(jīng)時(shí)間過(guò)晚均會(huì)增加患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。其接受雌激素的機(jī)會(huì)增多，且通常與排卵異常有關(guān)〔5〕。④年齡。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率高峰在70～74歲。1993～2009年間,子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率在75歲時(shí)增長(zhǎng)了43%,死于子宮內(nèi)膜癌的患者中有2/3發(fā)生在70歲以上〔6〕。

2 熒光成像技術(shù)及其在婦科手術(shù)中的應(yīng)用

常用的熒光染料主要有放射性核素染料、生物活性染料〔亞甲藍(lán)、專(zhuān)利藍(lán)、吲哚菁綠(ICG)等〕等。藍(lán)色染料可以使腫瘤引流的局部區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)和淋巴管藍(lán)染，最先著色的淋巴結(jié)即為前哨淋巴結(jié)(SLN)。放射性核素染料則需要在術(shù)中用放射線顯像〔7〕。ICG因其不具毒性、成像效果好，且價(jià)格易被接受故近年來(lái)被廣泛運(yùn)用于婦科手術(shù)中。ICG可在近紅外熒光下成像，在活組織內(nèi)具有高滲透性，在術(shù)中可以做到實(shí)時(shí)顯影，且對(duì)小淋巴結(jié)顯影效果好〔8〕。

老年人是婦科惡性腫瘤的高發(fā)人群，手術(shù)則是治療婦科惡性腫瘤的重要手段。是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響手術(shù)范圍與輔助治療的重要因素。廣泛的腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)面臨著副損傷、術(shù)中出血、腸梗阻、神經(jīng)損傷、淋巴水腫等眾多危險(xiǎn)〔9,10〕。老年人身體功能下降，一旦發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，恢復(fù)較困難。熒光成像技術(shù)則為婦科醫(yī)生提供了一種新手段。熒光成像技術(shù)具有非侵入、 可視化、 高時(shí)空分辨率、 廉價(jià)、 安全和快速等優(yōu)勢(shì)， 已被廣泛用于腫瘤診斷〔11〕。多功能近紅外染料可以不借助配體提前在腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集，并且可在近紅外線照射下呈現(xiàn)出特殊的熒光反應(yīng)〔12〕。該技術(shù)可用于腫瘤的術(shù)前診斷跟術(shù)中實(shí)時(shí)定位。因其毒性極小，故十分適用于老年婦科手術(shù)。

2.1在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用 Burke等〔13〕1996年將淋巴結(jié)成像技術(shù)應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌中。在該項(xiàng)研究將15例高風(fēng)險(xiǎn)的子宮內(nèi)膜腫瘤患者納入研究，并將異硫藍(lán)染液注入子宮肌層，共檢出10例患者的31組淋巴結(jié)?；跓晒鈽?biāo)記技術(shù)的SLN成像在子宮內(nèi)膜癌治療中的指導(dǎo)意義得到臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可。Ballester等〔14〕對(duì)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)Ⅰ和Ⅱ期的125例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行回顧性研究，染色劑注入宮頸管內(nèi)，其中111例可檢驗(yàn)出SLN，陰性預(yù)測(cè)值為97%，敏感性為84%，結(jié)果表明通過(guò)宮頸管進(jìn)行熒光標(biāo)記對(duì)手術(shù)范圍有指導(dǎo)意義。Rossi等〔15〕對(duì)385例FIGO Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示：利用熒光標(biāo)記技術(shù)，86%的患者成功檢測(cè)出至少1組SLN，12%檢測(cè)出陽(yáng)性淋巴結(jié)。Taskin等〔16〕在腹腔鏡下運(yùn)用近紅外線對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌患者的SLN成像進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果表明：SLN的總檢出率、單側(cè)淋巴結(jié)檢出率及雙側(cè)淋巴結(jié)檢出率分別為95.7%、18.3%、77.4%，陰性預(yù)測(cè)值、敏感度、假陰性率分別為98.4%、87.5%、1.5%。SLN成像技術(shù)十分精確，并且可以探測(cè)出幾乎所有的腫瘤轉(zhuǎn)移。Bodurtha Smith等〔17〕對(duì)55項(xiàng)相關(guān)研究，總共4 915個(gè)樣本進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示SLN的檢出率為81%(95%CI：77%～84%)，雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)檢出率為50%(95%CI：44%～56%)，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)檢出率為17%(95%CI：11%～23%)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總檢出率為96%(95%CI：91%～98%)。熒光標(biāo)記技術(shù)在定位子宮內(nèi)膜癌，特別是早期子宮內(nèi)膜癌的SLN方面檢出率高，陰性預(yù)測(cè)值高，可較為精準(zhǔn)地判斷淋巴結(jié)是否發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。對(duì)癌癥分期及手術(shù)范圍的確定有指導(dǎo)意義。

2.2在宮頸癌中的應(yīng)用 熒光成像技術(shù)在宮頸癌中應(yīng)用可追溯到20世紀(jì)90年代。Echt等〔18〕針對(duì)子宮、宮頸及外陰的惡性腫瘤進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，但其宮頸癌患者運(yùn)用熒光成像技術(shù)檢出SLN的概率只有15.4%。隨著科技進(jìn)步，該項(xiàng)技術(shù)越來(lái)越成熟。Levenback等〔19〕對(duì)39例宮頸癌患者進(jìn)行研究，有33例患者在術(shù)前被檢出1組SLN，全部患者在術(shù)中被檢出至少1組SLN。有8例患者在髂血管區(qū)，閉孔神經(jīng)區(qū)及宮旁血管區(qū)均可檢出SLN。檢出率為87.5%，陰性預(yù)測(cè)值為97%。 Salvo等〔20〕對(duì)188例早期宮頸癌患者進(jìn)行研究，90%的患者被檢出SLN，62%的患者兩側(cè)均被檢出SLN。83%的SLN位于盆腔，靈敏度為96.4%，陰性預(yù)測(cè)值為99.3%。Kadkhodayan等〔21〕整合了67項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析，熒光成像技術(shù)的檢出率為89.2%(95%CI：83.0～91.6)，敏感性為90%(95%CI：88.0～92.0)。雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)的敏感性較單側(cè)盆腔淋巴結(jié)高，SLN成像可以精確地識(shí)別出淋巴結(jié)是否有腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。在早期的宮頸癌中，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率僅為15%～20%，這表明有超過(guò)80%的患者過(guò)度擴(kuò)大了手術(shù)范圍〔22，23〕。這不僅增加了醫(yī)生的工作量，而且增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

2.3對(duì)輸尿管的保護(hù)作用 輸尿管損傷是婦科手術(shù)的副損傷之一。而惡性腫瘤易造成解剖結(jié)構(gòu)紊亂，增加了輸尿管損傷的可能性。輸尿管損傷易造成尿性囊腫、膿腫、輸尿管瘺及永久性腎臟損害〔24〕。老年人是婦科惡性腫瘤的高發(fā)人群，且自身身體功能下降，一旦造成輸尿管損傷其恢復(fù)較慢，影響手術(shù)效果及輔助治療進(jìn)度。因此在術(shù)中精確識(shí)別輸尿管位置是保護(hù)輸尿管的重中之重〔24，25〕。熒光成像技術(shù)則是術(shù)中識(shí)別輸尿管位置的手段之一。Lee等〔26〕報(bào)道中的6例患者在熒光成像技術(shù)支持下，術(shù)中均能準(zhǔn)確識(shí)別出輸尿管位置。Siddighi等〔27〕進(jìn)行了類(lèi)似的研究，結(jié)果顯示所有樣本均能在術(shù)中準(zhǔn)確識(shí)別出雙側(cè)輸尿管位置，并且可以根據(jù)亮度來(lái)分辨輸尿管位置的深淺。 目前為保護(hù)輸尿管常在術(shù)前植入輸尿管支架，但有報(bào)道稱(chēng)其仍有0%～7.6%的概率引起輸尿管上皮水腫，進(jìn)而引起輸尿管梗阻〔28〕。而用熒光成像在術(shù)中識(shí)別輸尿管位置具有方便、副作用小、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，在國(guó)外的婦科手術(shù)中運(yùn)用已較為成熟。

綜上，熒光成像技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)倍受關(guān)注，以ICG標(biāo)記SLN對(duì)黑色素瘤及乳腺癌的治療中已取得成功〔29，30〕。在國(guó)外，因其價(jià)格親民，實(shí)時(shí)定位準(zhǔn)確，成像清晰、毒副作用極小等優(yōu)點(diǎn)可作為SLN及輸尿管的特殊標(biāo)記，被廣泛運(yùn)用到婦科惡性腫瘤的手術(shù)中，尤其是腹腔鏡及機(jī)器人手術(shù)當(dāng)中。但在國(guó)內(nèi)，婦科方面的相關(guān)報(bào)道較少，但乳腺外科、皮膚科、甲狀腺外科已有較多的相關(guān)研究。隨著婦科醫(yī)生對(duì)此項(xiàng)技術(shù)研究的進(jìn)一步深入，更好的熒光劑的發(fā)明及臨床醫(yī)生的重視，熒光成像技術(shù)在婦科手術(shù)中會(huì)取得更廣大的應(yīng)用。

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