放射性核素染料法與超聲造影法用于乳腺癌前哨淋巴結(jié)定位的比較

于志強(qiáng) 韓 彬 朱麗璋 崔軍威 李 朋 孫德勝 韋 偉

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，廣東 深圳 518036)

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(SLNB)已成為臨床中評(píng)估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的常規(guī)術(shù)式〔1，2〕。乳腺癌SLNB的示蹤方法放射性核素法聯(lián)合染料法準(zhǔn)確率高，但是放射性核素法過程相對(duì)復(fù)雜，要求特殊設(shè)備，放射性藥物來源受限，所以并未大范圍普及。超聲造影(CEUS)法定位前哨淋巴結(jié)(SLN)操作方便，設(shè)備要求低，無輻射。本研究采用放射性核素染料法和CEUS法對(duì)乳腺癌SLN進(jìn)行定位，對(duì)比兩種方法的經(jīng)濟(jì)性、實(shí)用性和準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)對(duì)象 選取2013年9月至2016年6月就診于北京大學(xué)深圳醫(yī)院的乳腺癌患者121例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺病理確診為浸潤(rùn)性癌或?qū)Ч軆?nèi)原位癌的患者；②臨床腋窩淋巴結(jié)陰性(查體結(jié)合影像學(xué)檢查)的乳腺癌臨床分期T1、T2的患者；③乳腺單發(fā)病灶；④未接觸過放療、新輔助治療的患者；⑤臨床可及腋窩腫大淋巴結(jié)但未穿刺確診的乳腺癌臨床分期T1、T2的患者〔3〕。隨機(jī)分為放射性核素聯(lián)合染料組及CEUS組。CEUS組61例均為女性，年齡27～74(平均45.8)歲；腫瘤平均大小20.7 mm；腫瘤位于外上象限30例，外下象限10例，內(nèi)上象限14例，內(nèi)下象限5例，中央?yún)^(qū)2例；行乳房全切術(shù)式43例，行保留乳房手術(shù)18例；放射性核素聯(lián)合染料組60例均為女性，年齡25～75(平均46.8)歲；腫瘤平均大小21.2 mm；腫瘤位于外上象限29例，外下象限5例，內(nèi)上象限14例，內(nèi)下象限7例，中央?yún)^(qū)5例；行乳房全切術(shù)式者有43例，行保留乳房手術(shù)者有17例。

1.2核素聯(lián)合染料SLN示蹤法 放射性核素聯(lián)合染料組使用亞甲藍(lán)(MB)聯(lián)合放射性核素示蹤SLN。術(shù)前3～18 h于患者乳暈區(qū)皮下單點(diǎn)注射99mTc標(biāo)記的硫膠體(來源)，注射劑量為1.0 mCi(0.5 mCi/ml)。術(shù)前進(jìn)行放射性核素顯影，評(píng)估前哨位置及數(shù)量。麻醉后于患側(cè)乳頭乳暈區(qū)外上側(cè)皮內(nèi)注射MB(1% MB注射液，2 ml∶20 mg，江蘇濟(jì)川制藥有限公司生產(chǎn))1 ml，15 min后開始進(jìn)行SLNB。在乳腺癌手術(shù)中，循藍(lán)染淋巴管找到藍(lán)染的淋巴結(jié)，并用γ探測(cè)儀探測(cè)并記錄其峰值。繼續(xù)使用γ探測(cè)儀探測(cè)腋窩，將探測(cè)到淋巴結(jié)均視為SLN并摘除。

1.3CEUS SLN示蹤法 CEUS組采用Hitachi VISION Ascendus(日立)彩色多普勒超聲診斷儀，配有對(duì)比脈沖序列(CPS) 造影成像技術(shù)，探頭頻率10 MHz。造影劑采用超聲造影劑SonoVue(意大利Bracco 公司生產(chǎn))六氟化硫微泡。該造影劑由不均勻的微泡組成，平均直徑約2.5 μm，90%的微泡直徑<6 μm，99% 的微泡直徑<11 μm。用5 ml生理鹽水稀釋，振蕩后備用。術(shù)前2 h內(nèi)，使用高頻探頭選擇感興趣區(qū)域(ROI)進(jìn)行CEUS檢查。于近腫瘤側(cè)乳暈區(qū)皮內(nèi)及皮下注射造影劑后，超聲探頭探查SLN從影像角度判定良惡性〔4～6〕。在超聲引導(dǎo)下將大約0.1 ml MB注入SLN內(nèi)，并體表定位。手術(shù)中取出對(duì)應(yīng)的淋巴結(jié)即為SLN。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組SLN檢出情況比較 CEUS組共檢出SLN 65枚，平均每例檢出SLN 1.07枚。放射性核素聯(lián)合染料法組共檢出SLN 138枚，平均每例檢出2.30枚。CEUS組和放射性核素聯(lián)合染料組檢出率(85.2% vs 95.0%)、準(zhǔn)確性(92.3% vs 98.2%)、假陰性率(14.8% vs 8.3%)、特異性(86.2% vs 97.8%)均無顯著差異(均P>0.05)。

2.2兩組檢測(cè)費(fèi)用及時(shí)間比較 放射性核素聯(lián)合染料組平均費(fèi)用1 400元，其中800元放射性核素試劑費(fèi)用由實(shí)驗(yàn)組提供，其余費(fèi)用用于病理檢測(cè)、MB試劑購買、術(shù)前淋巴閃爍顯影。CEUS組平均費(fèi)用1 200元，包括六氟化硫微泡的購買、超聲造影檢測(cè)及病理檢測(cè)。放射性核素聯(lián)合染料法需術(shù)前1 d注射核素，術(shù)前至發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(ECT)室行淋巴閃爍顯影，并于術(shù)前5 min注射MB試劑。CEUS法需術(shù)前2 h內(nèi)于超聲介入科行腋窩淋巴結(jié)顯影并定位SLN。

3 討 論

染料示蹤法為注射活性藍(lán)色染料后，直視觀察腋窩藍(lán)染的淋巴管為SLN〔7〕。文獻(xiàn)報(bào)告，藍(lán)染料法示蹤SLN的成功率為 65%～93%〔8〕。染料示蹤法具有價(jià)格低廉、時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。但學(xué)習(xí)周期較長(zhǎng)，且染料示蹤法的成功率差異較大，存在很多不確定性。

放射性核素示蹤需要核醫(yī)學(xué)科配合及ECT設(shè)備的介入。術(shù)前于乳腺原發(fā)腫瘤周圍腺體和(或)皮下注射放射性核素示蹤劑，放射性核素示蹤劑從注射部位進(jìn)入淋巴管，再進(jìn)入SLN，并能持續(xù)性濃聚。術(shù)中利用γ探測(cè)儀找到SLN。但無核醫(yī)學(xué)科的低級(jí)別醫(yī)院和基層醫(yī)院無法應(yīng)用放射性核素示蹤劑。多種原因限制了放射性核素示蹤劑在臨床實(shí)際工作中的推廣使用。

CEUS法為使用六氟化硫的一種惰性無毒氣體進(jìn)行SLN顯影的方法，其在水溶液中溶解度極低。六氟化硫凍干粉末加入注射用0.9%氯化鈉(NaCl)溶液混合，用力振搖即可產(chǎn)生六氟化硫微泡。利用在血液或淋巴液中加入與血液或組織液截然不同的介質(zhì)(微氣泡)，可提高組織散射強(qiáng)度，出現(xiàn)云霧狀回聲，從而增強(qiáng)血液或組織液與周圍組織之間的對(duì)比度。在超聲檢查時(shí)，可得到增強(qiáng)乳腺病變血管及淋巴管形成的顯像效果，從而可以幫助準(zhǔn)確地定性、定位，目前廣泛應(yīng)用于肝臟、心臟、腎臟、婦科、淺表器官、周圍血管等疾病的診斷與鑒別診斷中。 Sever等〔9〕使用六氟化硫氣體對(duì)54例患者進(jìn)行SLNB，成功率為88.9%，而放射性核素、藍(lán)染料及聯(lián)合法成功率分別為88.9%、75.9%和96.0%。Cox等〔10〕使用相同的方法對(duì)347例患者進(jìn)行研究，成功率為87.7%，假陰性率為6.7%。

CEUS技術(shù)無創(chuàng)且正確識(shí)別SLN，并可且具有通過影像學(xué)特點(diǎn)顯示判斷是否存在轉(zhuǎn)移灶的能力。 由于超聲檢查無輻射，顯像效果好，操作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求低，價(jià)格相對(duì)廉價(jià)，臨床更易推廣應(yīng)用。

檢出淋巴結(jié)數(shù)量與使用示蹤劑顆粒大小、示蹤時(shí)間及示蹤劑是否進(jìn)入下一級(jí)淋巴結(jié)有較大關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)中使用藍(lán)染料為MB試劑，該試劑顆粒小，易在乳腺組織內(nèi)蔓延，也容易因淋巴管內(nèi)壓力迅速通過SLN進(jìn)入下一級(jí)淋巴結(jié)。而放射性核素法示蹤劑為非濾過性99mTc硫膠體，顆粒大小差異大，為使顯影效果好我們采取術(shù)前1 d進(jìn)行示蹤劑注射得方法，因此顆粒小的99mTc硫膠體容易進(jìn)入次級(jí)淋巴結(jié)內(nèi)。由此以來，放射性核素聯(lián)合染料法獲得的SLN數(shù)量較多，提高了檢出率降低了假陰性。CEUS法62.3%的病例檢出SLN數(shù)量為1枚。使用CEUS法時(shí)注射超聲造影劑部位的不同致使不同淋巴管道顯影，并且通常為一條淋巴管顯影。超聲造影劑注射部位由乳暈皮下單點(diǎn)注射更改為乳暈皮下多點(diǎn)注射或許能增加SLN檢出量進(jìn)而減少假陰性率。

綜上，相比放射性核素聯(lián)合染料SLN示蹤法，CEUS示蹤法同樣具有較高的檢出率和準(zhǔn)確性，并且具有費(fèi)用低、無輻射、時(shí)間靈活等優(yōu)點(diǎn)，可作為SLNB示蹤技術(shù)。

1Cserni G.Sentinel lymph node status and axillary lymph node dissection in the surgical treatment of breast cancer〔J〕.Orv Hetil，2014；155(6)：203-15.

2王永勝.乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展〔J〕.中華乳腺病雜志電子版，2015；9(6)：351-6.

3中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)〔J〕.中國癌癥雜志，2015；25(9)：692-754.

4Zhang YX，Wang XM，Kang S，etal.Contrast-enhanced ultrasonography in qualitative diagnosis of sentinel lymph node metastasis in breast cancer：a meta-analysis〔J〕.J Cancer Res Therap，2015；11(4)：697-703.

5Cox K，Weeks J,Mills P,etal.Contrast-enhanced ultrasound biopsy of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer：implications for axillary metastases and conservation〔J〕.Ann Surg Oncol，2016；23(1)：1-7.

6安紹宇，劉 健，高硯春，等.超聲造影預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析〔J〕.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2012；28(5)：934-8.

7Simmons R,Thevarajah S,Brennan MB,etal.Methylene blue dye as an alternative to isosulfan blue dye for sentinel lymph node localization〔J〕. Anna Surg Oncol，2003；10(3)：242-7.

8Wishart GC, Loh SW, Jones L,etal. A feasibility study (ICG-10) of indocyanine green (ICG) fluorescence mapping for sentinel lymph node detection in early breast cancer〔J〕. Eur J Surg Oncol,2012;38(8):651-6.

9Sever A, Jones S, Cox K,etal. Preoperative localization of sentinel lymph nodes using intradermal microbubbles and contrast-enhanced ultrasonography in patients with breast cancer〔J〕. Br J Surg,2009;96(11):1295-9.

10Cox K, Sever A, Jones S,etal. Validation of a technique using microbubbles and contrast enhanced ultrasound (CEUS) to biopsy sentinel lymph nodes (SLN) in pre-operative breast cancer patients with a normal grey-scale axillary ultrasound〔J〕. Eur J Surg Oncol,2013;39(7):760-5.