認(rèn)知老化的發(fā)生機制及影響因素研究進(jìn)展

宇佳利 王 磊

(中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100088)

隨著年齡增長，大腦功能呈下降趨勢。認(rèn)知老化包括成功老齡、常態(tài)老齡、輕度認(rèn)知功能損害、老年期癡呆4個階段。成功老齡是指認(rèn)知功能及心理狀態(tài)正常，且與年齡增長相關(guān)的功能狀況無變化或變化甚微的老年人群〔1〕；常態(tài)老齡介于成功老齡與輕度認(rèn)知功能損害之間〔2，3〕；輕度認(rèn)知功能損害是指發(fā)生軀體功能及認(rèn)知功能改變，這種改變與年齡增長有關(guān)，但沒有達(dá)到病理及殘疾水平〔3〕；癡呆是由器質(zhì)性疾病引起的一組嚴(yán)重認(rèn)知功能損害或缺陷的臨床綜合征，如記憶力、計算力、定向力、執(zhí)行能力障礙等，伴或不伴精神行為異常，損害程度嚴(yán)重時可影響社會功能及日常生活能力〔4〕。在認(rèn)知老化的進(jìn)程中，感知覺加工速度逐漸減慢，記憶能力出現(xiàn)下降，執(zhí)行功能也開始衰退，本文主要從神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)、心理學(xué)的角度探討認(rèn)知老化的機制，從多層次、多角度分析認(rèn)知老化的影響因素，旨在為預(yù)防或延緩認(rèn)知老化、保持認(rèn)知健康等領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供參考。

1 認(rèn)知老化的發(fā)生機制

1.1認(rèn)知老化的神經(jīng)生物學(xué)機制 在認(rèn)知老化的進(jìn)程中，大腦的結(jié)構(gòu)和功能均會發(fā)生不同程度的變化，20世紀(jì)70年代以來，腦成像技術(shù)尤其是正電子發(fā)射型計算機斷層顯像和功能磁共振成像的廣泛應(yīng)用，成為認(rèn)知老化神經(jīng)生物學(xué)機制研究的重要手段〔5〕。

Madden等〔6〕利用彌散張量成像技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，大腦白質(zhì)完整性下降，進(jìn)而影響信息處理速度及執(zhí)行功能。更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)完整性對于保持與信息處理速度、執(zhí)行功能、記憶相關(guān)腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系具有重要意義〔7〕。Gunning-Dixon等〔8〕研究也發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象，利用彌散張量成像、磁化傳遞成像等磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)老化可能導(dǎo)致失連接狀態(tài)，表現(xiàn)為情景記憶能力、執(zhí)行能力、信息處理速度等多項認(rèn)知功能下降。

在老化過程中，大腦的結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失，但大腦會適應(yīng)這種喪失所帶來的認(rèn)知能力下降，說明大腦具有可塑性，它可以通過募集其他腦區(qū)來代償這種喪失所引起的認(rèn)知障礙，并且這種可塑性有望改變認(rèn)知老化的過程〔9〕。有學(xué)者利用任務(wù)態(tài)功能影像學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)老年人局部腦區(qū)存在兩種過度“激活”現(xiàn)象，與此現(xiàn)象相關(guān)的理論假說有代償說和去分化說，前者認(rèn)為老化減少了認(rèn)知加工資源，出現(xiàn)認(rèn)知功能缺損，老年人通過募集其他腦區(qū)產(chǎn)生認(rèn)知資源來對抗認(rèn)知功能下降；后者認(rèn)為老化導(dǎo)致信息傳遞的準(zhǔn)確度下降，信息的心理呈現(xiàn)清晰度下降，最終導(dǎo)致老年人的認(rèn)知功能下降〔10〕。吳欽娟等〔11〕研究也認(rèn)為阿爾茨海默病患者靜息腦功能連接網(wǎng)絡(luò)中部分腦區(qū)的連接下降會導(dǎo)致其情景記憶編碼能力、提取成績能力呈顯著進(jìn)行性下降。也有研究表明認(rèn)知老化可使大腦體積變小，這種改變與老年人認(rèn)知功能下降存在某種對應(yīng)關(guān)系〔12〕，Gordon等〔13〕發(fā)現(xiàn)老年人在顳葉、頂葉及前額葉的灰質(zhì)密度，靠近外側(cè)、第三腦室旁的白質(zhì)密度都有不同程度的降低，為存在上述腦改變的老年人進(jìn)行認(rèn)知測查，整體成績較年輕人低，提示認(rèn)知老化與大腦的結(jié)構(gòu)及功能改變關(guān)系密切。

1.2認(rèn)知老化的分子生物學(xué)機制 隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，有學(xué)者構(gòu)建了過表達(dá)COX5A轉(zhuǎn)基因鼠、過表達(dá)SCN2B及低表達(dá)SCN2B轉(zhuǎn)基因鼠，探討了COX5A及其作用相關(guān)的SCN2B在小鼠腦老化進(jìn)程中扮演的角色及其相關(guān)機制，研究發(fā)現(xiàn)COX5A上調(diào)至正常時的58%可以明顯改善轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機制可能在于COX5A的表達(dá)增加促進(jìn)了海馬神經(jīng)元的突觸興奮性、增加了海馬神經(jīng)元樹突的密度、代償性上調(diào)了腦老化過程中表達(dá)丟失或功能缺陷的線粒體酶、神經(jīng)營養(yǎng)因子及其下游信號分子，而SCN2B過表達(dá)48%的量不足以引起表型的改變，但是SCN2B下調(diào)至正常時的60.58%可以明顯改善轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機制可能在于抑制SCN2B的表達(dá)，產(chǎn)生了同COX5A的表達(dá)增加相同或相似的作用，研究表明COX5A與SCN2B的表達(dá)在腦老化引發(fā)的認(rèn)知功能減退中扮演重要角色〔14〕。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，其中海馬和皮質(zhì)的含量最高，是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)。研究表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對海馬N-甲基-D-天門冬氨酸受體的功能具有上調(diào)作用〔15〕，從而改善因海馬N-甲基-D-天門冬氨酸受體功能低下引起的老年癡呆及老年性記憶功能減退〔16〕。

從基因?qū)W角度研究認(rèn)知老化的發(fā)生機制，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)載脂蛋白(Apo)E-ε4等位基因是阿爾茨海默病的高風(fēng)險基因型〔17〕，含ApoE-ε4者海馬體積比不含ApoE-ε4者小，說明ApoE-ε4與阿爾茨海默病患者的海馬大小有關(guān)，兩者差異具有顯著性〔18〕?？傊?，ApoE-ε4等位基因損傷大腦網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵腦區(qū)，進(jìn)而影響攜帶者的認(rèn)知功能。

1.3認(rèn)知老化的心理機制 大量研究發(fā)現(xiàn)在人的一生中，以某個年齡點為界，認(rèn)知能力的發(fā)展類似一條拋物線，這種現(xiàn)象如果用單一的神經(jīng)生物學(xué)機制或分子生物學(xué)機制來解釋，顯然是片面的〔19～21〕。Salthousc〔19〕于1985年提出的加工速度理論認(rèn)為加工速度減慢是認(rèn)知能力衰退的主要原因，它以加工速度作為年齡與認(rèn)知能力之間的中介因子來解釋認(rèn)知老化現(xiàn)象，迄今為止，加工速度理論是認(rèn)知研究領(lǐng)域應(yīng)用最廣、影響力最大的理論之一。另一項較為成熟的理論是工作記憶理論，是由Baddeley〔22〕在分析短時記憶的基礎(chǔ)上提出的，研究表明，工作記憶在認(rèn)知老化過程中起重要的中介作用，在老年期工作記憶開始衰退，被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知老化的另一重要原因〔23〕。

2 認(rèn)知老化的影響因素

影響認(rèn)知老化的因素有很多，除了年齡之外，還包括性別、職業(yè)、人格、教育程度、生活環(huán)境、生活方式、遺傳、疾病等。

有研究表明，年齡與老年人記憶力、注意力、視空間能力、執(zhí)行功能等認(rèn)知功能的關(guān)系更為密切，呈負(fù)相關(guān)，相對而言，年齡與語言的理解和運用、計算力的關(guān)系不甚密切〔24〕。近些年國內(nèi)外大量研究〔25，26〕結(jié)果證明，高教育水平老年人在所有認(rèn)知功能上的表現(xiàn)顯著高于低教育水平，且執(zhí)行能力隨年齡增長而下降的速度比低教育組慢。目前年齡及教育程度對認(rèn)知功能存在影響已得到證明，有學(xué)者在美國醫(yī)學(xué)會雜志(JAMA)〔27〕上首次報道體能鍛煉差及看電視過多可能造成認(rèn)知損害，提出干預(yù)上述危險因素可能預(yù)防中年期認(rèn)知功能障礙。Kirton等〔28〕研究也發(fā)現(xiàn)老年人中肥胖者在信息處理速度、執(zhí)行功能和工作記憶等項目中的表現(xiàn)較正常體重者更差。抑郁、焦慮、工作壓力等精神心理因素是導(dǎo)致認(rèn)知老化的重要原因，研究〔29,30〕顯示工作壓力與認(rèn)知老化呈正相關(guān)，合理緩解或釋放生理及心理壓力，可預(yù)防或干預(yù)認(rèn)知健康。整體上看，個體早年受教育水平、業(yè)余活動、合理的生活習(xí)慣能夠調(diào)節(jié)晚年高級認(rèn)知功能的老化軌跡，在腦老化的過程中起保護(hù)作用。但是，在認(rèn)知老化的過程中，各項因素并不是獨立發(fā)揮作用的，有學(xué)者分別構(gòu)建單項認(rèn)知功能受影響因素作用的結(jié)構(gòu)方程模型，并利用多組結(jié)構(gòu)方程模型對不同組別下的模型參數(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，女性、受教育程度高、經(jīng)常參加社會活動的受試者情景記憶能力更好；男性、受教育程度高的受試者視空間能力更強；男性、受教育程度高、經(jīng)常參加社會活動的受試者工作記憶能力更好；受教育程度低、不經(jīng)常參加社會活動的受試者加工速度能力較差〔31〕。

除了以上提及的因素外，還有一類不容忽視的因素——疾病。國外有報道稱發(fā)生腦卒中后3個月約有30%的患者發(fā)生癡呆，如果以認(rèn)知功能障礙來評估，腦卒中發(fā)生后大約70%的患者會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙〔32～34〕，并且視空間能力、執(zhí)行能力、畫圖能力、邏輯能力受損很可能是腦卒中后認(rèn)知功能衰退的主要特征〔35〕，一項ASPIRE-S研究納入了256例腦卒中患者，對其發(fā)生腦卒中后6個月的認(rèn)知功能進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)56.6%的患者存在認(rèn)知功能障礙〔36〕，可見，腦卒中后常伴有認(rèn)知功能下降。通常認(rèn)為腦卒中急性期患者會出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能下降，但持續(xù)時間比較短，隨著腦卒中病情的改善，認(rèn)知功能亦可改善，但是腦卒中后長期的認(rèn)知功能狀況研究相對較少，近期美國的一項大型前瞻性研究納入了23 572人進(jìn)行5～7年的隨訪研究，研究發(fā)現(xiàn)，與未曾患腦卒中的人群相比腦卒中患者整體認(rèn)知功能下降的速度更快，說明腦卒中的發(fā)生與急性認(rèn)知功能減退密切相關(guān)，且加快腦卒中后認(rèn)知功能減退的速度〔37〕。上述研究提示血管因素是影響認(rèn)知功能的一項危險因素，為了進(jìn)一步證實上述觀點，Landgraff等〔38〕研究發(fā)現(xiàn)中度以上無癥狀的頸動脈狹窄患者存在認(rèn)知功能障礙，說明頸動脈不同狹窄部位及程度影響認(rèn)知功能，具體來說，左側(cè)或雙側(cè)頸動脈狹窄在重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗評估的認(rèn)知領(lǐng)域受損害，右側(cè)頸動脈狹窄主要引起視空間結(jié)構(gòu)、記憶力的認(rèn)知領(lǐng)域損害。此外，高血壓病、糖尿病都是認(rèn)知功能減退的危險因素，認(rèn)知功能減退患病率及嚴(yán)重程度隨高血壓、糖尿病患病年限延長而增加〔39,40〕。

綜上，認(rèn)知老化的發(fā)展是個長期的過程，是極其復(fù)雜的現(xiàn)象，既受個體因素影響，又受社會因素影響，因此，要想完整揭示認(rèn)知老化的發(fā)生機制及影響因素，需從神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)、心理學(xué)、醫(yī)學(xué)等多學(xué)科、多角度分析。