中樞性性早熟與KISS1、MKRN3系統(tǒng)的關(guān)系研究進(jìn)展

劉靚，王婷 綜述，鄭榮秀 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津300052）

青春期的啟動(dòng)與遺傳、營(yíng)養(yǎng)、環(huán)境密切相關(guān)[1]。近年來(lái)，性早熟對(duì)兒童的最終身高及心理影響較大，人們對(duì)本病的關(guān)注也越來(lái)越多。性早熟是指女童在8歲以前，男童在9歲以前即出現(xiàn)性發(fā)育征象。中樞性性早熟是指下丘腦增加了GnRH（促性腺激素釋放激素）的分泌，提前激活HPG軸，導(dǎo)致性腺發(fā)育提前和性激素分泌增加。大多數(shù)女童的中樞性性早熟為特發(fā)性[2]。中樞性性早熟多為常染色體遺傳，但存在不完全顯性和性別差異的現(xiàn)象，19%～27.5%中樞性性早熟的患者的家族成員中有提前性發(fā)育的病史[3]。

1 KISS1系統(tǒng)

1996年，Lee等[4]在黑色素瘤細(xì)胞中分離出一種新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，即KISS1基因，后定位于人類1號(hào)染色體長(zhǎng)臂1q32-34區(qū)，全部序列有438個(gè)bp，包含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。KISS1基因在大腦中主要表達(dá)的區(qū)域?yàn)榍鹉X背內(nèi)側(cè)核、孤束核和延髓腹外區(qū)尾部；下丘腦表達(dá)區(qū)域集中在前腹室旁核、室周核及弓狀核[5]。除此之外，KISS1基因還可在睪丸、卵巢、胰腺、小腸等正常組織中表達(dá)[6]，而在多種已轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中表達(dá)缺失，表明KISS1基因是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。大量的研究已經(jīng)證明了，KISS1基因與乳腺癌、甲狀腺癌、骨肉瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6-8]。KISS1基因編碼一種由145個(gè)氨基酸構(gòu)成的神經(jīng)肽，即kisspeptin。在體內(nèi)，kisspeptin可以水解為多種短肽，如 kisspeptin10、kisspeptin 54、kisspeptin14等。KISS1基因、kisspeptin及受體kiss1R組成了KISS1/kisspeptin/kiss1R系統(tǒng)。kiss1R基因位于人類染色體19p13.3上，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，共編碼398個(gè)氨基酸殘基蛋白[4]。近些年有研究表明，KISS1基因及kiss1R基因的激活突變可導(dǎo)致中樞性性早熟。目前認(rèn)為，受體kiss1R位于下丘腦GnRH神經(jīng)元上，kisspeptin與其受體結(jié)合，促進(jìn)GnRH神經(jīng)元分泌GnRH，激活HPG軸，從而引起性發(fā)育。可以說(shuō)GnRH神經(jīng)元是kisspeptin的反應(yīng)池，kisspeptin的增多加強(qiáng)了GnRH分泌的能力[9]。

2016年Leon等[10]提出，KISS1與GnRH神經(jīng)元之間的神經(jīng)突觸并不是很多，kisspeptin并不是單純直接作用于GnRH神經(jīng)元內(nèi)部，而是通過(guò)很復(fù)雜的機(jī)制作用于GnRH神經(jīng)元外部。除此之外，KISS1/kisspeptin/kiss1R系統(tǒng)還可以影響其他GnRH神經(jīng)元的調(diào)節(jié)因子。例如在kiss1R基因敲除的小鼠中，LH（黃體生成素）對(duì)神經(jīng)激肽B刺激無(wú)應(yīng)答[11]。

2 中樞性性早熟與KISS1系統(tǒng)激活突變的關(guān)系

2.1 中樞性性早熟與kiss1R激活突變的關(guān)系 最先研究KISS1/kisspeptin/kiss1R系統(tǒng)激活突變的人是波士頓的Teles等人。Teles等[12]在1名患有中樞性性早熟女童的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)kiss1R雜合子的突變，即Arg386Pro突變。該女童出生即有乳房發(fā)育，7歲時(shí)雙乳增大伴陰毛發(fā)育，8歲身高131.5 cm，體質(zhì)量26.7 kg，雙側(cè)乳房Tanner 4期，陰毛Tanner 2期，骨齡提前3歲，血清LH基礎(chǔ)值＜0.6 IU/L（正常值＜0.7 IU/L），血清FSH（卵泡刺激素)基礎(chǔ)值 2.6 IU/L（正常值＜7.2 IU/L），GnRH激發(fā)試驗(yàn)后LH為6.4 IU/L，F(xiàn)SH為5.9 IU/L,比值為1.08，血清雌二醇22 pg/mL，頭部核磁排除占位性病變。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)證明，該突變產(chǎn)物與kisspeptin結(jié)合可使GnRH的分泌增多，從而加快HPG軸的成熟。研究者繼續(xù)對(duì)150名正常兒童和53名患有中樞性性早熟的患兒進(jìn)行基因的檢測(cè)，均未找到Arg386Pro突變。證明這種突變不具有普遍性。

韓國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查對(duì)194名患有中樞性性早熟的韓國(guó)女孩和99名健康對(duì)照組進(jìn)行kiss1R基因外顯子測(cè)序，共發(fā)現(xiàn)7種kiss1R基因多態(tài)性，其中2種單核苷酸多態(tài)性在中樞性性早熟患者中出現(xiàn)頻繁，即c.738+64G＞T和c.1091T＞A突變[13]。2.2 中樞性性早熟與KISS1基因激活突變的關(guān)系 2010年，Silveira等[14]對(duì)83個(gè)中樞性性早熟患兒（包含女童77名，男童6名）和200個(gè)體健兒童進(jìn)行基因測(cè)序。在3個(gè)互不相關(guān)的患有中樞性性早熟的患兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了2個(gè)錯(cuò)譯的KISS1突變，即p.P74s和p.H90D突變，這2種變異均未在對(duì)照組中檢出。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),p.P74S突變可增高kisspeptin耐降解性，使患兒體內(nèi)維持高水平的kisspeptin。這提示p.P74S的突變可導(dǎo)致中樞性性早熟。攜帶p.P74S突變患兒的母親及外祖母均攜帶相同的突變，但無(wú)中樞性性早熟病史，提示p.P74S突變可能為不完全外顯的。

法國(guó)的研究者提出KISS1基因上3′非翻譯區(qū)（untranslated regions，UTR）上如富含G序列可能會(huì)影響KISS1基因的表達(dá)。研究對(duì)象分為3組，第1組為92名IHH（isolated hypogonadotropic hypogonadism，特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥）患者，第2組為25名中樞性性早熟患者，第3組為100名正常兒童（包含50名男童，50名女童）。對(duì)他們進(jìn)行KISS1基因測(cè)序后發(fā)現(xiàn)KISS1基因的3’非翻譯區(qū)所含rs1132514核苷酸序列頻率與中樞性性早熟有弱相關(guān)性，而與IHH組及對(duì)照組無(wú)相關(guān)性[15]。

2.3 Kisspeptin對(duì)性腺軸的影響 2015年英國(guó)研究者把健康的成年女性分為4組（試驗(yàn)對(duì)象均處于早卵泡期），用類似胰島素泵的設(shè)備分別給這4組皮下注射0.1、0.3、1 nmol/（kg·h）的kisspeptin-54和生理鹽水，每10 min監(jiān)測(cè)其血清促性腺激素和雌二醇的水平。皮下注射kisspeptin-54后，試驗(yàn)對(duì)象血清LH、FSH水平增高，且LH的濃度與kisspeptin-54濃度呈正相關(guān)，與基礎(chǔ)雌二醇水平呈正相關(guān)[16]。

Abaci等[17]收集了20名患有中樞性性早熟的患者，20名乳房早發(fā)育患者及24名正常對(duì)照組的外周血,并檢測(cè)其中瘦素、kisspeptin及神經(jīng)激肽B的水平。與對(duì)照組相比，中樞性性早熟組及乳房早發(fā)育組的kisspeptin水平明顯增高，中樞性性早熟組及乳房早發(fā)育組kisspeptin水平?jīng)]有明顯差異。

在一項(xiàng)研究中，6名健康的成年男性靜脈被注射kisspeptin-10，然后口服NK3R拮抗劑（neurokinin 3 receptor antagonism）MLE4901（40 mg，2次/d共 7 d），接著繼續(xù)注射kisspeptin-10，在這個(gè)過(guò)程中檢測(cè)試驗(yàn)對(duì)象血循環(huán)中LH、FSH、睪酮的水平。在初始注射kisspeptin-10后，試驗(yàn)對(duì)象體內(nèi)LH濃度呈上升趨勢(shì)[（3.0±0.6）IU/L 6 h vs（4.8±0.5）IU/L 7 h，P＜0.05]。口服NK3R拮抗劑后,試驗(yàn)對(duì)象血循環(huán)中LH濃度總體呈下降趨勢(shì)[（4.5±0.6）IU/L第1天vs（1.7±0.2）IU/L第2天，P＜0.05]，在第4天有LH濃度波動(dòng)上升[（4.2±0.7）IU/L第4天vs（3.7±0.7）IU/L第6天]，在第4天后 LH 濃度呈下降趨勢(shì)[（2.5±0.6）IU/L第7天）。研究者得出結(jié)論：NK3R拮抗劑可以減低體內(nèi)促性腺激素的水平，kisspeptin-10可以刺激LH的分泌[18]。

2.4 kisspeptin對(duì)小青春期的影響 剛出生的新生兒血循環(huán)中有高濃度的雌激素，隨著雌激素的消除，下丘腦-垂體-性腺軸被激活，這一時(shí)期體內(nèi)分泌的性激素可達(dá)青春期水平，此期稱為小青春期，常見(jiàn)于出生至6月齡。

國(guó)外有研究對(duì)40名有乳房發(fā)育的新生兒（20名男嬰、20名女?huà)耄┖?0名正常新生兒（包含20名男嬰、20名女?huà)耄┑难h(huán)中的kisspeptin水平進(jìn)行檢測(cè)。乳房發(fā)育組血循環(huán)中kisspeptin平均濃度為(0.6±0.2)ng/mL，對(duì)照組則為(0.5±0.2)ng/mL。試驗(yàn)組的kisspeptin濃度明顯高于對(duì)照組（P=0.039）。kisspeptin的濃度與催乳素的濃度及LH濃度呈正相關(guān)（P分別為0.006，0.05）[19]。這提示高濃度的kisspeptin和催乳素可能導(dǎo)致了新生兒乳房的發(fā)育。這一觀點(diǎn)也被我國(guó)研究者證實(shí)[20-21]。

3 MKRN3系統(tǒng)

MKRN3基因（makorin RING-finger protein 3） 位于Prader－Willi綜合征關(guān)鍵位置（染色體15q11.2上）。Prader－Willi綜合征是一種遺傳疾病，主要表現(xiàn)為嬰兒期肌張力減退，隨著年齡增長(zhǎng)可出現(xiàn)食欲過(guò)盛、性腺機(jī)能減退、生長(zhǎng)激素缺乏、智力障礙和嚴(yán)重的情感行為障礙[22]。盡管MKRN3位于Prader－Willi綜合征關(guān)鍵位置，但 MKRN3 與 Prader－Willi綜合征的關(guān)系尚不明確[23]。至今為止，人類發(fā)現(xiàn)MKRN3基因突變21種：包含8個(gè)移碼突變、10個(gè)錯(cuò)義突變，3個(gè)無(wú)義突變[24]。

4 中樞性性早熟與MKRN3的關(guān)系

4.1 MKRN3為母系印記基因 Abreu等[25]對(duì)有家族性性早熟史的32名中樞性性早熟患者及8名健康人進(jìn)行整個(gè)外顯子測(cè)序，共發(fā)現(xiàn)了4個(gè)新的MKRN3雜合突變。體內(nèi)有MKRN3突變并患有中樞性性早熟的患者均從他們的父親那里繼承了突變，從母親那里繼承MKRN3突變的人沒(méi)有出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)。這提示MKRN3有可能是母系印記基因，即只有父系遺傳才表達(dá)。Ojeda[26]的研究也支持此觀點(diǎn)并提出MKRN3可能抑制HPG軸下游的目標(biāo)而不是激活GnRH神經(jīng)元。一項(xiàng)研究中，研究者對(duì)215例中樞性性早熟患者進(jìn)行MKRN3基因測(cè)序，在8名患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)5種新的雜合突變基因，這8名患者均是從父親遺傳來(lái)的突變，此結(jié)果也證明了MKRN3為母系印記基因這一觀點(diǎn)[27]。

4.2 MKRN3與家族性中樞性性早熟的關(guān)聯(lián) 在1例病例分析中，醫(yī)生在患有中樞性性早熟的女童及其患有早發(fā)育的弟弟體內(nèi)發(fā)現(xiàn)新的MKRN3雜合錯(cuò)義突變（p.c340g），在他們的父親及外祖母體內(nèi)同樣檢測(cè)到該突變。研究者提出假設(shè)，如果一個(gè)家族有中樞性性早熟史或早青春期史可以考慮為MKRN3的突變引起的[28]。Abreu等[29]也提出，失去功能的MKRN3突變有導(dǎo)致家族性中樞性性早熟的可能。一項(xiàng)研究共招募了46位中樞性性早熟患者（其中28名患者有家族性性早熟病史，18名患者無(wú)性早熟家族史）。在13名有家族性性早熟病史的患者體內(nèi)檢測(cè)到了MKRN3基因突變[30]。2017年，研究者對(duì)60名特發(fā)性中樞性性早熟的女童(其中23名女童有性早熟的家族史)的MKRN3基因進(jìn)行測(cè)序，得到3種MKRN3基因突變型，分別為p.Arg328Cys、p.Cys410Ter、p.Pro160Cysfs*14，其中p.Cys410Ter為一種新型突變。這些突變均從患者父親那里遺傳來(lái)[31]。Stecchini等[32]對(duì)1名有家族性性早熟病史的4歲的女孩隨診，該女孩的姐姐在6歲的時(shí)候被診斷為中樞性性早熟，且攜帶著從父親那里繼承來(lái)的 p.Pro161Argfs*16突變。這名被隨診的女孩在6歲的時(shí)候出現(xiàn)生長(zhǎng)速率加快（9 cm/年），在6.3歲至6.7歲之間，乳房發(fā)育快速進(jìn)展（Tanner1-Tanner3）并伴有LH基礎(chǔ)值升高（0.4 IU/L），該名女孩迅速被診斷為性早熟，并實(shí)施治療。

4.3 MKRN3對(duì)性腺軸的影響 Hagen等[33]對(duì)38名體健兒童和13名乳房早發(fā)育兒童進(jìn)行MKRN3測(cè)序。青春期開(kāi)始前3年與青春期剛開(kāi)始血清中MKRN3的濃度平均值分別為：304 pg/mL（264～350 pg/mL）、257 pg/mL（243～273 pg/mL）。在早熟的女童中，血清中MKRN3的濃度與促性腺激素的濃度呈負(fù)相關(guān)。2016年，我國(guó)研究者對(duì)50名患有中樞性性早熟女童和50名正常女童的血清進(jìn)行檢測(cè)，患有中樞性性早熟女童血清中MKRN3的mRNA水平明顯低于對(duì)照組;血清MKRN3水平與年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、骨齡、骨齡年齡差無(wú)關(guān)[34]。類似的試驗(yàn)對(duì)17名中樞性性早熟患兒、17名未發(fā)育對(duì)照組兒童及10名青春期階段兒童的血清進(jìn)行MKRN3濃度、促性腺水平、雌二醇水平測(cè)定,得出結(jié)論：與未發(fā)育對(duì)照組和青春期階段對(duì)照組相比，中樞性性早熟患兒外周血MKRN3的濃度相對(duì)低，外周血MKRN3濃度與LH、FSH水平、BMI呈負(fù)相關(guān)[31]。

4.4 MKRN3在中樞性性早熟的男童中突變幾率高 在一項(xiàng)回顧調(diào)查中，對(duì)來(lái)自17個(gè)家庭的20個(gè)患有中樞性性早熟的男童的基因測(cè)序結(jié)果進(jìn)行回顧，來(lái)自5個(gè)家庭的8個(gè)男童被檢測(cè)出體內(nèi)有MKRN3的突變（包括p.Ala162Glyfs*14、p.Arg213 Glyfs*73、p.Arg365Ser、p.Arg328Cys），1 個(gè) 男 孩 有KISS1激活突變(p.Pro74Ser)。與Grandone的研究[35]及Lee的研究[36]相比，患有中樞性性早熟的男童的MKRN3基因突變率高。

5 總結(jié)與展望

綜上，青春期啟動(dòng)是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果，目前從基因角度闡述性早熟的機(jī)制研究有很多，如果可以控制基因的表達(dá)，就可以從根本上治療中樞性性早熟。

本文著重介紹了KISS1/kiss1R/kisspeptin系統(tǒng)的激活突變對(duì)青春期啟動(dòng)的促進(jìn)作用及MKRN3失活突變對(duì)青春期啟動(dòng)的抑制作用。KISS1基因在HPG軸上游發(fā)揮作用，而MKRN3基因在HPG軸下游發(fā)揮作用。一些KISS1和kiss1R的激活突變可以導(dǎo)致中樞性性早熟，這一點(diǎn)可以用于中樞性性早熟的分子水平的診斷上。MKRN3基因?yàn)槟赶涤∮浕?，從母親遺傳來(lái)的MKRN3突變可能不表達(dá)，從父親遺傳來(lái)的MKRN3基因突變表達(dá)。如患者有中樞性性早熟家族史，可考慮患者從父輩遺傳得到MKRN3基因突變，對(duì)其家族進(jìn)行MKRN3基因測(cè)序有助于早期診斷中樞性性早熟。男性中樞性性早熟患者M(jìn)KRN3基因突變的頻率大于女性。MKRN3基因突變檢測(cè)還有助于及早確定治療決策指導(dǎo)遺傳咨詢并及時(shí)干預(yù)家族性病例。如果我們今后能夠闡明MKRN3抑制中樞性性早熟的具體作用和機(jī)制，將為預(yù)防和治療中樞性性早熟提供巨大幫助。

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