功能磁共振在食管癌放射治療中的應(yīng)用進(jìn)展*

閆茂慧，劉茂芳，俞偉，杜樂輝，劉彥立，楊微，王倩倩，曲寶林

（中國人民解放軍總醫(yī)院 放射治療科，北京 100853）

食管癌是全世界最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，每年全世界范圍內(nèi)新發(fā)食管癌患者57.2萬人，約有50.9萬人死于食管癌[1]。在我國大部分食管癌患者就診時(shí)已為中晚期，失去了手術(shù)治療機(jī)會，放射治療（以下簡稱放療）成為其主要的治療手段之一[2]。近年來隨著高精度放療技術(shù)的發(fā)展，常規(guī)的CT等影像學(xué)檢查手段已不能滿足食管癌患者放療的需求，而近些年新發(fā)展的功能磁共振成像技術(shù)在食管癌的放療應(yīng)用中優(yōu)勢明顯[3]。

1 功能磁共振成像在食管癌放療靶區(qū)勾畫中的應(yīng)用價(jià)值

對惡性腫瘤患者實(shí)行精準(zhǔn)放療一直是臨床醫(yī)師追求的目標(biāo)，而其關(guān)鍵是準(zhǔn)確勾畫腫瘤靶區(qū)。腫瘤靶區(qū)的準(zhǔn)確勾畫可以進(jìn)一步提高中晚期食管癌患者放射治療的生存獲益，然而既往食管癌的放射治療主要根據(jù)CT檢查進(jìn)行臨床靶區(qū)勾畫，但通過三維重建的CT圖像清晰度及分辨率均不高，而且還受臨床醫(yī)師專業(yè)水平及掃描層距等因素影響，臨床上不同醫(yī)師勾畫同一病人的放療靶區(qū)范圍常存在較大差異，故單純的CT檢查已不能滿足食管癌放療患者臨床需求[4]。磁共振功能成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）已在臨床診療上應(yīng)用多年，通過大量的基礎(chǔ)及臨床研究，取得了較多的經(jīng)驗(yàn)。fMRI主要包括常規(guī)序列、動態(tài)增強(qiáng)序列（dynamic contrast-enhanced, DCE）、彌散加權(quán)成像序列（diffusion weighted imaging, DWI）及磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等，其中T1加權(quán)像（T1weighted image, T1WI）、T2加權(quán)像（T2weighted image, T2WI）及DWI應(yīng)用于食管癌靶區(qū)勾畫，取得了一些研究成果。DWI的理論基礎(chǔ)是組織細(xì)胞間水分子的布朗運(yùn)動，其主要通過組織功能方面的改變區(qū)分出腫瘤組織和正常組織，準(zhǔn)確判定腫瘤病灶及區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積[5]。目前國內(nèi)外研究報(bào)道MRI DWI在頭頸部惡性腫瘤靶區(qū)勾畫中有一定的價(jià)值，但對食管癌靶區(qū)勾畫中的應(yīng)用報(bào)道較少[6]。2013年有學(xué)者報(bào)道MRI不同序列結(jié)合應(yīng)用（包括T1WI、T2WI及DWI等序列）能較CT進(jìn)一步提高食管癌T、N分期的準(zhǔn)確性，從而能進(jìn)一步優(yōu)化食管癌的放射治療計(jì)劃和放療后療效評估[7]。DWI圖像可準(zhǔn)確顯示食管癌腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume, GTV）長度，但其空間分辨率低，臨床上常通過融合CT圖像而進(jìn)行食管癌放療靶區(qū)勾畫。侯棟梁等[8]納入了20例行根治性放療的食管鱗癌患者，由6名放療科醫(yī)師分別行CT掃描及CT/MRI DWI融合圖像勾畫食管癌原發(fā)灶，結(jié)果顯示CT圖像上勾畫食管癌的GTV體積最大差值（55.71 cm3）明顯大于CT/MRI DWI融合圖像（13.89 cm3），說明CT/MRI DWI融合圖像能更準(zhǔn)確地勾畫食管癌靶區(qū)。其另一研究納入了29例行根治性切除術(shù)后食管鱗癌患者，術(shù)前行常規(guī)CT、MRI T2WI及DWI掃描，分別在常規(guī)CT圖像、CT/MRI T2WI融合圖像和CT/MRI DWI融合圖像勾畫GTV，結(jié)果顯示CT/MRI DWI融合圖像勾畫的GTV長度與病理標(biāo)本食管癌長度最為接近，說明CT/MRI DWI融合圖像能夠幫助臨床醫(yī)師更加準(zhǔn)確地確定食管癌GTV的長度[9]。劉沖[10]應(yīng)用增強(qiáng)CT圖像及T1WI序列圖像用于食管癌靶區(qū)勾畫，食管癌大體腫瘤靶區(qū)GTVct、GTVMRI體積分別是（90.6±12.4）和（61.3±8.9）cm3（P＜0.05），而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大體腫瘤靶區(qū)GTVndct、GTVndMRI體積分別為（14.2±3.1）和（17.4±3.9）cm3（P＞0.05），通過MRI T1WI圖像勾畫的GTV MRI體積明顯小于基于CT圖像勾畫的GTVct體積，提示MRI T1WI可以幫助臨床醫(yī)師準(zhǔn)確勾畫食管癌大體腫瘤靶區(qū)。常曉斌等[11]共納入23例行單純放療的局部晚期食管癌患者，結(jié)果顯示，應(yīng)用DWI與CT的融合圖像勾畫，食管癌GTV體積明顯小于應(yīng)用CT圖像勾畫結(jié)果，并且融合圖像勾畫體積有明顯的聚攏趨勢，進(jìn)一步表明MRI DWI對局部晚期食管癌的靶區(qū)確定有良好的輔助作用。另外多項(xiàng)研究證實(shí)正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET-CT）對食管癌原發(fā)灶、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和CT/MRI無法確定的陽性淋巴結(jié)具有較高的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，尤其在確定原發(fā)灶不明和排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或確定寡轉(zhuǎn)移灶上有一定的作用，從而能夠排除無放療指征的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管癌患者，另一方面能夠確定對寡轉(zhuǎn)移灶行相對精準(zhǔn)的姑息性放療，結(jié)合MRI能更好地確定食管癌原發(fā)病灶及區(qū)域轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，從而進(jìn)一步優(yōu)化食管癌放射治療計(jì)劃[12-13]。綜上所述，fMRI能提高食管癌放療靶區(qū)的準(zhǔn)確性，在行食管癌放療前建議行MRI檢查，包括T1WI、T2WI及DWI等，盡可能行CT圖像與MRI融合，有條件的醫(yī)療單位可以行PET-CT檢查，以更優(yōu)化TNM分期、指導(dǎo)放療計(jì)劃的實(shí)施并精確地勾畫食管癌靶區(qū)。

2 fMRI在食管癌放療療效預(yù)測及預(yù)后評估中的應(yīng)用價(jià)值

放射治療作為食管癌三大治療手段之一，傳統(tǒng)的CT、X線造影及胃鏡等影像學(xué)檢查因并不能完全反映食管功能與代謝的變化，其多次復(fù)查對患者有大的創(chuàng)傷；另外，隨著我國人民生活水平的提高，食管癌患者也要求更高的生活質(zhì)量，故傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查較難滿足食管癌患者放療后療效評價(jià)的臨床需求。目前迫切需要一種能對食管癌放療后的療效進(jìn)行量化、準(zhǔn)確地評估的新技術(shù)。近年來fMRI在食管癌放療療效預(yù)測及預(yù)后評估中取得了一定的進(jìn)展，臨床可依據(jù)其治療反應(yīng)情況評估患者預(yù)后及制定適宜的后續(xù)診療方案。MRS主要應(yīng)用于食管癌早期診斷，而DCE及DWI近年來逐漸應(yīng)用于食管癌放療療效預(yù)測及預(yù)后評估[14]。

傳統(tǒng)的磁共振增強(qiáng)檢查作用有限，經(jīng)數(shù)字重建技術(shù)轉(zhuǎn)換成圖像后只能顯示某一時(shí)間點(diǎn)上組織強(qiáng)化的情況，不能獲得反映組織連續(xù)性變化的信息，阻礙了進(jìn)一步了解相應(yīng)器官組織生理功能的改變。DCE成像檢查通過連續(xù)性快速的成像序列掃描，通過數(shù)字重建技術(shù)獲得在注入造影劑前后各個(gè)時(shí)期組織強(qiáng)化情況的一系列連續(xù)動態(tài)增強(qiáng)過程的圖像，可通過分析不同的參數(shù)推斷造影劑在正常或病變組織中的分布流動情況及強(qiáng)化差異，不僅可以定性分析病變組織的解剖形態(tài)學(xué)變化，也可以定量地分析病變組織生理功能的變化[15-17]。惡性腫瘤常伴靶器官周圍組織微循環(huán)功能變化，呈現(xiàn)出相應(yīng)的器官形態(tài)學(xué)和生理功能等改變，食管癌在生長過程中常伴新生血管的形成，并建立腫瘤體的微循環(huán)。受益于fMRI技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者為了弄清楚食管癌微循環(huán)的改變，近年來DCE在食管癌的應(yīng)用的報(bào)道逐漸増多。SUN等[18]共納入59例行同步放化療的局部晚期食管癌患者，結(jié)果顯示同步放化療后，體積轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant, Ktrans）和流出速率常數(shù)（efflux rate constant,Kep）值在完全緩解（complete response, CR）組明顯降低，而非CR組僅Kep值降低，CR組Ktrans和Kep值的絕對變化和變化率均高于非CR組，提示DCE參數(shù)在預(yù)測和評估晚期食管癌同步放化療的療效上有一定價(jià)值。YE等[19]共納入234例行同步放化療的食管癌患者，結(jié)果顯示同步放化療前后腫瘤體積縮小與Ktrans值變化正相關(guān)，提示DCE參數(shù)能預(yù)測和評估食管癌同步放化療療效。有研究顯示DCE結(jié)合DWI能更好地預(yù)測和評估食管癌新輔助放化療療效[20]。但目前關(guān)于DCE在食管癌中的臨床應(yīng)用均來自于單中心小樣本量的研究報(bào)道，另外國內(nèi)外DCE的診斷參數(shù)不一致，仍需大樣本量的前瞻性多中心臨床隨機(jī)對照研究加以驗(yàn)證。

DWI成像是fMRI技術(shù)在臨床上應(yīng)用最廣泛的成像方式之一，其通過彌散梯度概念突出彌散效應(yīng)，通過水分子布朗運(yùn)動，能在細(xì)胞水平上察看組織微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及變化，反映出人體在細(xì)胞水平的微觀世界。DWI成像得以應(yīng)用于臨床需結(jié)合受彌散敏感因子（以下簡稱b值）、表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）等重要的參數(shù)，然而在生物體內(nèi)精確測量b值受限于血壓、呼吸和脈搏等多種因素影響，故臨床上分析DWI圖像時(shí)，常用ADC值代替b值[21-24]。惡性腫瘤病灶通常在DWI圖像上呈高信號且ADC值低，表明ADC值能夠量化記錄惡性腫瘤治療前后變化情況，從而預(yù)測腫瘤早期療效。近年的研究結(jié)果報(bào)道，DWI對鼻咽癌、肝癌、乳腺癌及宮頸癌等惡性腫瘤的療效具有一定的預(yù)測能力，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，可作為一種潛在的腫瘤存活狀態(tài)評估技術(shù)[25-28]。目前，國內(nèi)外DWI應(yīng)用于食管癌放療領(lǐng)域的研究報(bào)道還較少。最早于2011年日本的AOYAGI等[29]納入了80例食管鱗癌患者，均行40 Gy劑量的放療和氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案化療，治療前均行DWI檢查，結(jié)果顯示高ADC值組預(yù)后要優(yōu)于低ADC值組，提示ADC值分組是影響食管鱗癌放化療后療效的獨(dú)立影響因素，ADC值可作為潛在的、有價(jià)值的預(yù)測食管鱗癌療效和預(yù)后的參考指標(biāo)。WANG等[30]發(fā)表的研究報(bào)道，納入的患者均行根治性放化療，其結(jié)果顯示治療末的ADC值及DWI高信號表達(dá)情況與食管癌患者的療效存在一定相關(guān)性，提示DWI掃描可應(yīng)用于食管癌放療后療效評價(jià)。DE等[31]共納入了32例接受新輔助放化療的胃食管連接部癌患者，結(jié)果顯示治療有效組患者治療前ADC值低于無效組，治療后ADC值高于無效組，此項(xiàng)研究同樣肯定了ADC值在評價(jià)胃食管連接部癌療效評估方面的價(jià)值。汪春等[32]納入80例食管癌患者，放療前后均行DWI，結(jié)果顯示食管癌病變部位放療后的ADC值均顯著高于放療前，提示ADC值變化能夠?yàn)榕R床評價(jià)食管癌放療療效。劉金嶺[33]納入了45例接受放療的食管癌患者，患者治療前后均行DWI檢查，分為緩解組及未緩解組，其中緩解組治療后ADC值較未緩解組較高，食管癌病變長度較短，提示DWI可由ADC值及病變長度評估食管癌患者放療效果及預(yù)后。葉智敏等[34]納入了32例行放射治療的食管癌患者，均于放療前及放療至第5次分割時(shí)接受兩次DWI檢查，結(jié)果顯示治療前、放療至第5次時(shí)ADC差值比較有差異，且ADC差值與食管癌近期治療反應(yīng)呈正相關(guān)，提示ADC值能預(yù)測食管癌放療的近期療效。王金良等[35]納入31例行放化療的食管鱗癌患者，均于放療前及放療至第11次分割時(shí)接受2次DWI檢查，根據(jù)療效情況分為反應(yīng)組（CR+部分緩解）和未反應(yīng)組（病情穩(wěn)定+疾病進(jìn)展），結(jié)果顯示放療11次時(shí)的反應(yīng)組ADC值、ADC差值均高于無反應(yīng)組，提示DWI對預(yù)測食管鱗狀細(xì)胞癌放化療早期療效具有重要臨床意義。以上諸項(xiàng)研究共同點(diǎn)是均肯定了DCE及DWI在預(yù)測食管癌放療療效預(yù)測或評估方面的價(jià)值，未來需開展更多的臨床研究加以驗(yàn)證。

3 fMRI在食管癌放療中的應(yīng)用前景

近年來功能成像技術(shù)逐漸發(fā)展成為影像學(xué)專業(yè)的一個(gè)重要分支，越來越多地應(yīng)用于臨床疾病診斷、腫瘤及預(yù)后評估，其中fMRI應(yīng)用于惡性腫瘤的診療最為廣泛。隨著放療設(shè)備的不斷更新、放療技術(shù)的飛躍發(fā)展及食管癌患者對生活質(zhì)量的更高要求，需要臨床醫(yī)師將各種影像技術(shù)很好地結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)低毒有效的精準(zhǔn)個(gè)體化治療，如果能將DCE、DWI及PETCT等功能成像技術(shù)與CT、MRI及造影等常規(guī)影像學(xué)檢查技術(shù)相結(jié)合，共同用于食管癌放療的靶區(qū)勾畫、療效預(yù)測和預(yù)后評估，這將更有利于食管癌高精度放療技術(shù)的開展，從而指導(dǎo)臨床治療計(jì)劃的制定，提高食管癌診療水平并更好地服務(wù)食管癌患者。