腦卒中流行病學(xué)及與性激素的相關(guān)性

秦莉花 黃 娟 李 晟 譚玉婷 廖 君 吉彬彬 葛金文 (湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208)

腦卒中(中風(fēng))有較高的發(fā)病率、致殘率及復(fù)發(fā)率。2012年世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，腦卒中是世界范圍內(nèi)僅次于冠心病與癌癥的第3位死亡原因，目前是在我國(guó)致殘率第一、致死率第二的高發(fā)疾病。2010年美國(guó)人口普查數(shù)據(jù)顯示65歲以上人口占美國(guó)總?cè)丝?3%，其中女性占56.9%〔1〕;2013年統(tǒng)計(jì)我國(guó)60歲以上的老年人口占總?cè)丝诘谋壤呀?jīng)超過15%，總數(shù)超過2億，65歲以上人口占總?cè)丝诘谋壤呀?jīng)達(dá)到10%;2020年60歲以上人群占近19%，65歲以上占近13%。隨年齡的增加腦卒中發(fā)病率明顯增加。腦卒中在不同性別之間存在差異，有研究報(bào)道日本不同性別的腦卒中患者之間首次發(fā)病的年齡、疾病程度、危險(xiǎn)因素、恢復(fù)情況均存在差異〔2〕，也有學(xué)者〔3〕認(rèn)為這些差異與激素的水平密切相關(guān)。本文從腦卒中的流行病學(xué)、與性激素相關(guān)性著手進(jìn)行闡述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

1.1 發(fā)病率

1.1.1 腦卒中的發(fā)病率逐年上升，其中以缺血性腦卒中為主 全球每年有3 300萬(wàn)人發(fā)生腦卒中，其中缺血性腦卒中約占87%〔4〕。在發(fā)達(dá)國(guó)家和某些發(fā)展中國(guó)家，缺血性腦卒中發(fā)生比例增加，出血性腦卒中發(fā)生比例下降〔5～7〕。2010～2011年伊朗腦卒中的流行病學(xué)結(jié)果顯示305例腦卒中患者男性占43.6%、女性占56.4%;缺血性腦卒中占88.2%、出血性腦卒中占11.8%〔8〕。中國(guó)天津首次腦卒中患者中缺血性腦卒中占73.1%、腦出血患者24.7%、其余為蛛網(wǎng)膜下腔出血等;在年齡標(biāo)準(zhǔn)化后，1992～1998年、1999～2005年、2006～2012年每10萬(wàn)人缺血性腦卒中發(fā)病數(shù)分別為83.9、135.3、238.0人;每年腦出血、缺血性腦卒中分別增加4.9%、7.3%;45～64歲男性患者兩種類型腦卒中發(fā)病率顯著增加〔9〕。以上文獻(xiàn)提示腦卒中中以缺血性腦卒中發(fā)病率、年增長(zhǎng)率最高。

1.1.2 不同年齡、性別之間發(fā)病率不同

1.1.2.1 不同年齡階段腦卒中發(fā)病率 45～64歲的人群腦卒中顯著增加，出血性腦卒中整體發(fā)病率增加2.9倍，缺血性腦卒中增加2.5倍〔9〕。年齡超過65歲者缺血性腦卒中發(fā)病率整體年增加6.2%，而腦出血患者發(fā)病率不變〔9〕。這提示腦卒中發(fā)病率隨年齡的增加而升高，且缺血性腦卒中發(fā)病率增加更明顯。

1.1.2.2 不同性別間腦卒中發(fā)病率 隨年齡的不斷增加，男性和女性腦卒中的發(fā)病率逐漸升高，男性腦卒中的發(fā)病率是女性的1.25倍〔10〕，2013年全球男性缺血性腦卒中發(fā)病率(132.77人/10萬(wàn))高于女性(98.85人/10萬(wàn))〔11〕。45～64歲人群腦卒中顯著增加，其中男女性出血性腦卒中發(fā)病率分別增加6.8、1.4倍，缺血性腦卒中發(fā)病率分別增加2.4、2.7倍〔9〕。年齡超過65歲男、女性缺血性腦卒中患者年發(fā)病率分別增加5.1%、7.4%〔9〕。這提示男性出血性腦卒中年發(fā)病率增加高于女性，缺血性腦卒中女性高于男性。

Reeves等〔12〕研究結(jié)果顯示40～75歲女性比男性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)低，75歲以上女性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比男性高50%，這與 Lopez等〔13〕研究結(jié)果相似，曼哈頓北部女性腦卒中患者發(fā)病率超過75歲才與男性相當(dāng)。但也有不同觀點(diǎn)，瑞典和牛津的研究表明55～74歲女性比男性腦卒中的發(fā)病率低，85歲以上女性發(fā)病率高于男性〔14〕，這與文獻(xiàn)觀點(diǎn)一致，55～64歲男、女腦卒中發(fā)病率比為1.25，65～74歲為 1.25，75～84歲為 1.07，85歲及以上是 0.76〔2，14，15〕。在老年人群中女性比男性更容易患腦卒中〔16〕。這提示男性發(fā)病率高于女性，隨年齡的增加，不同性別之間的發(fā)病率差異縮小，這種差異可能是老年男性睪酮水平逐步下降的結(jié)果，超過某一年齡階段女性發(fā)病率反而超過男性，也可能與女性的壽命比男性長(zhǎng)有關(guān)。

還存在不同的調(diào)查結(jié)果，Dehlendorff等〔17〕研究結(jié)果顯示2003～2012年丹麥79 617例60歲以上腦卒中患者，女性比男性有更嚴(yán)重的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，65歲以上老年男性的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，70多歲男性的風(fēng)險(xiǎn)更明顯(＞15%)。甚至也存在不同的結(jié)果，NHANES研究表明1999～2004年45～54歲女性是同齡男性腦卒中的2倍〔16〕，中年女性腦卒中的發(fā)病率增加也可能是由于妊娠相關(guān)的生理及血流動(dòng)力學(xué)變化，產(chǎn)婦的年齡也增加。

1.1.2.3 絕經(jīng)前后女性腦卒中的發(fā)病率 絕經(jīng)后的女性是腦卒中最高風(fēng)險(xiǎn)人群的代表〔18〕。流行病學(xué)研究顯示，絕經(jīng)前女性缺血性腦卒中的發(fā)生率和死亡率比經(jīng)歷自然絕經(jīng)或手術(shù)導(dǎo)致絕經(jīng)的女性低〔19，20〕。流行病學(xué)研究顯示在較早的年齡(42歲)自然絕經(jīng)女性缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高〔21〕，這可能與較早進(jìn)入更年期加速動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)〔22〕。

1.2 臨床表現(xiàn)

1.2.1 不同的發(fā)病部位腦卒中的癥狀不同 不同部位其臨床表現(xiàn)不同，右半球局部缺血性腦卒中患者積極情緒反應(yīng)占主要地位，左大腦半球局部缺血性腦卒中患者中負(fù)性情緒反應(yīng)占主導(dǎo)地位〔23〕。右半球缺血性腦卒中患者在言語(yǔ)表達(dá)的喜悅、憤怒和悲傷的基本頻率變化很少，在表達(dá)喜悅頻率變化、喜悅和憤怒聲音的強(qiáng)度缺血病變部位在皮質(zhì)比皮質(zhì)下更受限制〔24〕，這提示在情感韻律方面缺血病變部位在皮質(zhì)比皮質(zhì)下有更嚴(yán)重的受損。腦卒中部位不同其治療結(jié)果也不同，且男女有別。右半球腦卒中男性是女性的1.54倍，其比女性更能獲得0～2分改良Rankin量表評(píng)分;右半球腦卒中的女性是左半球腦卒中的0.72倍，且右半球腦卒中的女性較少能獲得0～2分評(píng)分;相反，右半球腦卒中男性患者是左半球腦卒中的1.35倍，前者更能獲得0～2分評(píng)分〔25〕。這提示男性以右半球腦卒中為主，女性以左半球腦卒中為主。

1.2.2 不同性別腦卒中患者神經(jīng)功能情況 在一項(xiàng)研究中，腦卒中后3個(gè)月，13%的女性患者進(jìn)行9項(xiàng)輔助活動(dòng)，而男性患者為28%;6個(gè)月后能操作這些輔助活動(dòng)女性患者為18%、男性患者為34%〔26〕。男性腦卒中患者Barthel指數(shù)評(píng)分高于女性〔27〕，這種性別差距不僅存在，且隨時(shí)間的推移更明顯，腦卒中后12個(gè)月女性患者表現(xiàn)更低的Barthel指數(shù)〔28〕。缺血性腦卒中幸存者6個(gè)月后殘疾女性為34%，而男性為16%〔29〕;兩性治療結(jié)果的差異與 Silva等〔30〕結(jié)果相似。急性缺血性腦卒中老年女性患者腦卒中后3和12個(gè)月有更嚴(yán)重的腦卒中狀態(tài)和更壞的結(jié)果〔31〕。這提示女性殘疾比例比男性高，且老年女性患者更嚴(yán)重，女性患者的神經(jīng)功能改善比男性患者差。

45～64歲患者5年復(fù)發(fā)性腦卒中男性發(fā)生率為10%、女性為20%，65歲及以上復(fù)發(fā)性腦卒中男性為20%、女性為25%〔32〕。這提示復(fù)發(fā)性腦卒中女性發(fā)生率高，且隨年齡的增長(zhǎng)其發(fā)生率越高。

1.2.3 不同性別患者的死亡率 根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心調(diào)查結(jié)果顯示，2008～2010年，在美國(guó)腦卒中死亡占潛在可預(yù)防死亡的33%〔33〕。美國(guó)腦卒中患者死亡中女性約占60%〔4〕;且文獻(xiàn)認(rèn)為大于60歲的人群，腦卒中是女性死亡的第二大原因〔34〕。由此可知，女性腦卒中患者的死亡率高于男性患者。

2 性激素與腦卒中的相關(guān)性

2.1 雌激素與腦卒中相關(guān)性

2.1.1 雌激素與腦卒中相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)研究

2.1.1.1 雌激素作用時(shí)間不同效果不同 體外實(shí)驗(yàn)中，PC12細(xì)胞在缺乏氧和葡萄糖(OGD)情況下，OGD誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡能被1 nmol/L的17β-雌二醇(E2)阻止〔35〕。小鼠卵巢切除或性激素?fù)p失后立即給予E2有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用;但如果替代治療延長(zhǎng)幾個(gè)月，E2升高炎癥標(biāo)志物(如細(xì)胞因子和趨化因子)，不能阻止組織損傷〔36〕。研究結(jié)果表明，切除卵巢術(shù)后成年雌性動(dòng)物有嚴(yán)重的缺血性損傷，給予較低和較高劑量的E2能明顯減輕缺血性損傷〔37〕。然而，研究表明17β-E2長(zhǎng)期治療的雌激素長(zhǎng)期缺乏動(dòng)物模型中反而有更嚴(yán)重的缺血性損傷〔38〕。故雌激素治療的結(jié)果不一致，這可能與雌激素治療的時(shí)機(jī)有關(guān)〔36〕。

2.1.1.2 雌激素對(duì)老年雌性鼠的神經(jīng)保護(hù) 老年對(duì)照組小鼠(22月齡)表現(xiàn)比成年去勢(shì)小鼠更嚴(yán)重的缺血性損傷，這可能是由于其他生理變化導(dǎo)致老年小鼠缺血的耐受能力下降。且結(jié)果顯示E2在老年小鼠沒有表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，這與先前的研究〔39〕一致，E2在24月齡鼠和長(zhǎng)期缺乏雌激素鼠全腦缺血損傷中無法發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)。外源性雌激素治療對(duì)老年雌性小鼠沒有神經(jīng)保護(hù)作用〔39〕。這提示老年雌性小鼠腦損傷更重，且雌激素對(duì)其神經(jīng)功能無保護(hù)作用。

2.1.1.3 雌激素對(duì)雄性鼠腦缺血的作用 雌激素對(duì)雄性腦缺血模型也有保護(hù)作用。雄性動(dòng)物腦卒中模型立即給予雌激素治療能降低雄性動(dòng)物的腦損傷〔40，41〕。雄性Wistar大鼠經(jīng)過60 s的大腦中動(dòng)脈閉塞(線栓法)，缺血發(fā)生后 4 h給予最佳濃度 E2〔(45.6±7.8)pg/ml〕和巴多昔芬〔BZA，(20.7±2.1)ng/ml〕維持到實(shí)驗(yàn)結(jié)束(24 h)。缺血再灌注24 h后，在溶媒對(duì)照組、E2組、BZA組之間動(dòng)物的神經(jīng)功能檢查沒有顯著差異;相反E2和BZA治療組均明顯降低總梗死體積，BZA的作用主要在皮質(zhì)區(qū)，E2的作用主要在皮質(zhì)下。研究結(jié)果表明雌性大鼠生理血漿E2水平在缺血急性期的雄性大鼠中起到神經(jīng)保護(hù)作用;BZA在臨床相關(guān)的血漿水平模仿E2的神經(jīng)保護(hù)作用〔42〕。

這種差異可能是由于研究中使用的動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒煌?。長(zhǎng)期雌激素的缺乏是手術(shù)絕經(jīng)極好的模型，也被用來作為一種自然絕經(jīng)模型。然而，模型一般是用年輕的動(dòng)物，因此可能無法完全概括或預(yù)測(cè)發(fā)生在自然衰老的動(dòng)物變化〔37〕。

2.1.2 雌激素與腦卒中相關(guān)的臨床研究 盡管有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明性腺激素在腦卒中模型中有保護(hù)作用，但臨床試驗(yàn)卻未能將E2的神經(jīng)保護(hù)作用轉(zhuǎn)化為一種可行的治療腦卒中的藥物〔43〕。E2治療腦卒中不僅未能達(dá)到保護(hù)作用，還有臨床試驗(yàn)甚至表明絕經(jīng)后女性接受雌激素治療的患者更容易患腦卒中〔43〕。

他莫昔芬(TAM)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，增加乳腺癌婦女的靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，meta分析結(jié)果顯示TAM治療乳腺癌患者，其缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加82%和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加29%〔44〕。美國(guó)的女性健康倡議(WHI)從最常用的絕經(jīng)后激素治療的試驗(yàn)行簡(jiǎn)要回顧，女性給予雌激素-孕激素聯(lián)合激素替代療法(HRT)〔雌激素(CEE)+醋酸甲羥孕酮(MPA)〕、CEE藥物后腦卒中總體風(fēng)險(xiǎn)分別增加37%、35%;自愿性使用CEE+MPA或單獨(dú)CEE治療后缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比分別為 1.44、1.55〔45〕。WHI對(duì) 93 676 名絕經(jīng)后女性進(jìn)行臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示65歲以上女性患者單獨(dú)雌激素或聯(lián)合孕激素治療導(dǎo)致發(fā)生缺血性腦卒中約50%的超額風(fēng)險(xiǎn)和老年癡呆癥76%的超額風(fēng)險(xiǎn)，激素治療對(duì)腦卒中和癡呆有高風(fēng)險(xiǎn)〔46〕。以上結(jié)果提示雌激素的治療增加了腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，缺血性腦卒中更明顯。

另有臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，約23%老年婦女大腦由右到左靜脈分流可能通過促進(jìn)反常栓塞而增加缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn);分流易出現(xiàn)在隱源性腦卒中患者中，相對(duì)已知原因的腦卒中患者，兩者分流的比例為63%、19%;絕經(jīng)后女性存在大腦靜脈由右向左分流者，其中沒有使用HRT的女性與正使用HRT的女性比例相似(14%vs 20%);然而，隱源性腦卒中患者中使用HRT的比例是沒有使用HRT患者的靜脈分流1.5倍(82%vs 56%)，提示HRT可能通過促進(jìn)大腦由右向左分流靜脈血栓增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)〔47〕。

2.2 孕激素與腦卒中的相關(guān)性 孕酮作為神經(jīng)保護(hù)劑防止或減少神經(jīng)元的損傷和死亡。孕激素可轉(zhuǎn)化為活性代謝物孕烯醇酮，它本身具有神經(jīng)保護(hù)特性〔48〕。孕酮和孕烯醇酮能夠抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵，包括白細(xì)胞介素-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2和一氧化氮合酶2〔48～50〕。腦水腫是腦卒中后的發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要因素，在實(shí)驗(yàn)研究中，孕酮已被證明能減少腦卒中后水腫的形成〔51〕。孕酮可能通過穩(wěn)定血腦屏障〔52〕、調(diào)節(jié)水通道蛋白〔53〕、降低星形膠質(zhì)細(xì)胞和流通內(nèi)部神經(jīng)元〔54〕等途徑減輕腦水腫。

2.2.1 孕激素對(duì)老年雌性缺血模型的影響 局部缺血發(fā)病前孕激素干預(yù)中老年雌性大鼠對(duì)腦缺血的皮質(zhì)梗死體積沒有任何影響，但孕激素結(jié)合雌激素干預(yù)的雌性大鼠能減少腦缺血的皮質(zhì)梗死體積〔55〕。Atif等〔56〕研究顯示孕激素和維生素的聯(lián)合治療實(shí)驗(yàn)性缺血性腦卒中比單藥治療更有效。而其他研究表明，孕激素干預(yù)能減輕老年雌性大鼠對(duì)腦缺血的皮質(zhì)梗死體積;在缺血(短暫性大腦中動(dòng)脈阻斷后)48 h后孕激素能明顯減少老年雌性鼠的病變體積，但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)沒有作用〔18〕。這提示孕激素能減少老年雌性缺血性模型的病變體積，但對(duì)神經(jīng)無明顯的保護(hù)作用。

2.2.2 孕激素對(duì)去卵巢缺血模型的影響 孕酮對(duì)樹突棘密度有一個(gè)雙相的影響，孕激素治療卵巢切除后動(dòng)物，開始2～6 h增加樹突棘的密度，促進(jìn)了神經(jīng)元間信息傳遞，神經(jīng)元功能加強(qiáng);但隨后樹突棘密度下降更快〔57〕。去卵巢小鼠缺血48 h后孕激素治療對(duì)病變體積沒有作用，但能改善神經(jīng)功能;運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估中，孕激素治療后去卵巢小鼠腦缺血7 d時(shí)無運(yùn)動(dòng)障礙;而溶媒處理組有明顯的運(yùn)動(dòng)功能障礙〔58〕。

2.2.3 孕激素對(duì)雄性缺血模型的影響 孕激素對(duì)雄性大鼠的腦缺血也有改善作用。腹腔注射孕激素(8 mg/kg)能有效減少老年雄性腦缺血大鼠病變體積和改善功能結(jié)局〔59〕。孕酮(8 mg/kg)能顯著降低雄性大鼠缺血再灌注后24、48、72 h的神經(jīng)功能缺損程度〔59〕。

2.3 睪酮與腦卒中的相關(guān)性 研究表明低雄激素水平與死亡有關(guān)，特別是心血管疾病〔60，61〕。睪酮與許多因素(如血糖、血壓、血脂、胰島素抵抗、炎癥因子和血管張力)可能影響腦卒中患者急性狀態(tài)的重要功能和疾病過程中的有關(guān)因素〔62〕。內(nèi)源性睪酮水平非常低與男性發(fā)生缺血性腦卒中的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)〔63〕，與其體重、血壓密切相關(guān)〔64〕，但內(nèi)源性睪酮水平與女性缺血性腦卒中無關(guān)。但也有研究存在不同的觀點(diǎn)，睪酮產(chǎn)品的使用能增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)〔65〕。甚至有研究認(rèn)為，有性腺功能減退的男性患者沒有睪酮補(bǔ)充治療者比接受睪酮治療者死亡率增加，但在深靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦血管意外的患病率沒有差異〔66〕。由以上可知，內(nèi)源性睪酮水平低與腦卒中有關(guān)，但外源性睪酮作用后其與腦卒中的相關(guān)性研究結(jié)果存在不一致的現(xiàn)象。

綜上，男性和絕經(jīng)后女性是腦卒中最高風(fēng)險(xiǎn)的群體代表〔67〕，對(duì)其研究還存在著一些問題與不足:(1)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果不一致，可能由于造模方法不同、動(dòng)物年齡不同、用藥時(shí)間的不同等造成的。如雌激素的作用對(duì)老年雌性大鼠和去卵巢鼠的神經(jīng)保護(hù)作用不同，這可能與缺血敏感性不同有關(guān);去勢(shì)顯著增加雌性鼠的腦梗死體積，而去睪丸雄性鼠的腦梗死體積并沒有變化，這可能與雌激素?fù)p失能增加缺血的敏感性有關(guān)〔68〕。(2)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果理想，而臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想，這種轉(zhuǎn)化的失敗可能由于不正確的劑量和使用雌激素替代的時(shí)間不正確〔43〕。