吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌致間質(zhì)性肺炎的研究進(jìn)展

肺癌是全球癌癥死亡的首位原因〔1〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2006～2011 年中國(guó)肺癌的發(fā)病率為 0.013%〔2〕，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%以上，且大部分患者初次就診時(shí)已屬晚期，5年生存率低于15%〔3〕。目前，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療是具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療〔4〕。吉非替尼誘發(fā)的急性間質(zhì)性肺炎(ILD)，是不常發(fā)生但卻是潛在致命性藥物相關(guān)毒副作用〔5〕，其通常發(fā)生于給藥后的1～2個(gè)月〔6〕。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在全球范圍內(nèi)，吉非替尼導(dǎo)致ILD 的發(fā)生率為 1.43% ～5.80%〔7～10〕，但吉非替尼所致 ILD 相關(guān)死亡率高達(dá) 22.8%～31.6%〔11，12〕。

1 吉非替尼導(dǎo)致ILD的可能發(fā)生機(jī)制

吉非替尼導(dǎo)致ILD發(fā)生的分子機(jī)制目前尚不完全清楚，研究認(rèn)為可能與以下因素相關(guān):(1)白細(xì)胞介素(IL)-6可能在EGFR-TKI誘導(dǎo)ILD的發(fā)展中起一定作用〔13〕。在腫瘤細(xì)胞中，EGFR-TKI降低EGFR磷酸化，導(dǎo)致一些轉(zhuǎn)錄因子激活子蛋白(AP)-1被激活，AP-1的活化產(chǎn)生大量IL-6被轉(zhuǎn)錄，IL-6可誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞中的I型膠原蛋白和α-肌動(dòng)蛋白表達(dá)，最終導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。(2)熱休克蛋白(HSP)70可能在吉非替尼誘導(dǎo)的ILD中起一定作用〔14〕。吉非替尼在翻譯水平抑制HSP70的表達(dá)。HSP70通過(guò)抑制上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1，同時(shí)抑制TGF-β1依賴(lài)性肺上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)〔15〕。肌成纖維細(xì)胞(來(lái)源于肺上皮細(xì)胞通過(guò)EMT和肺成纖維細(xì)胞的活化)和TGF-β1在肺纖維化病理學(xué)中起主要作用。(3)骨膜蛋白可能在吉非替尼誘導(dǎo)ILD中起一定作用。有研究〔16〕表明骨膜蛋白常在應(yīng)用吉非替尼患者的肺組織中高表達(dá)。骨膜蛋白是一種間充質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的基質(zhì)細(xì)胞蛋白。其可能通過(guò)誘導(dǎo)招募嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化因子在肺纖維化過(guò)程中起作用。此外骨膜蛋白可能通過(guò)結(jié)合其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(膠原蛋白I，纖連蛋白和腱生蛋白-C)，然后激活賴(lài)氨酰氧化酶，催化分子內(nèi)和分子間膠原交聯(lián)誘導(dǎo)膠原纖維形成，導(dǎo)致肺纖維化。另外，既往存在基礎(chǔ)疾病(如吸煙史、放化療史、感染史、合并肺部基礎(chǔ)疾病、肺纖維化等)引起肺泡損傷的患者，應(yīng)用吉非替尼導(dǎo)致ILD的概率上升〔10〕。

2 吉非替尼導(dǎo)致ILD的診斷

吉非替尼誘發(fā)的ILD臨床表現(xiàn)不特異。診斷吉非替尼導(dǎo)致的ILD時(shí)，根據(jù)患者的病史、癥狀及輔助檢查等，但需排除具有相似表現(xiàn)的其他病因，如癌癥病灶進(jìn)展、肺部感染、肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病急性加重及心功能不全等疾病。發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和低氧血癥等為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。目前高分辨電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)是臨床診斷ILD的重要手段，最常見(jiàn)CT表現(xiàn)有4種:(1)單發(fā)磨玻璃影病灶;(2)多發(fā)實(shí)變病灶;(3)伴有小葉間隔增厚的散在多發(fā)磨玻璃影病灶;(4)雙肺廣泛磨玻璃影病灶或?qū)嵶儏^(qū)域，伴牽張性支氣管擴(kuò)張，此種CT改變提示出現(xiàn)彌漫肺泡損傷，具有更高的死亡率〔17〕。此外，肺活檢檢查是臨床上目前應(yīng)用較少，但卻是確診ILD重要的病理學(xué)手段，包括開(kāi)胸和胸腔鏡等有創(chuàng)性檢查〔18〕。

3 吉非替尼導(dǎo)致ILD的治療

對(duì)于吉非替尼導(dǎo)致的ILD，當(dāng)前主要的治療手段如下:(1)立即停用吉非替尼，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，并且避免其他導(dǎo)致ILD加重的因素，部分患者在停用藥物后癥狀會(huì)有所減輕〔19〕。(2)激素治療。對(duì)于應(yīng)用吉非替尼后癥狀仍未見(jiàn)緩解的患者，可應(yīng)用激素治療。癥狀較輕的患者可常規(guī)劑量口服激素，而癥狀較重的患者，目前臨床多早期大劑量靜脈應(yīng)用激素，激素初始劑量并無(wú)明確統(tǒng)一，后序貫為長(zhǎng)期口服并逐漸減量〔20，21〕。Seto 等〔20〕報(bào)道了 1 例因吉非替尼引起的ILD案例，治療上立即停用吉非替尼，給予甲潑尼龍(1 g/d)連續(xù)3 d靜脈滴注，后改為口服潑尼松龍(60 mg/d)，劑量每周減少10 mg。隨訪6個(gè)月，患者未再發(fā)生ILD癥狀。Kuo等〔21〕報(bào)道了1例因口服吉非替尼引起的ILD患者，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重呼吸衰竭，立即停止口服吉非替尼，給予甲潑尼龍(120 mg/d)靜脈滴注，療效不佳。將甲潑尼龍加量至500 mg/d后的第2天，患者呼吸困難癥狀得到明顯改善。甲潑尼龍(500 mg/d)靜滴 3 d后，更換為口服潑尼松(80 mg/d)，逐漸減少劑量，3 w后停止使用激素。后復(fù)查肺CT，間質(zhì)性肺炎明顯減輕。(3)免疫抑制劑治療。對(duì)于某些不耐受激素副反應(yīng)或使用激素治療效果不佳的間質(zhì)性肺炎患者，單獨(dú)使用免疫抑制劑，或單獨(dú)使用細(xì)胞毒藥物，或免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用，可獲得顯著的療效〔22～24〕。Goto 等〔24〕研究中，治療吉非替尼引起的ILD，大劑量激素(連續(xù)3 d甲潑尼龍1 g/d靜脈滴注，后序貫為口服50 mg/d潑尼松龍，潑尼松龍每日劑量每周減少10 mg)應(yīng)用后，患者的低氧血癥未能得到明顯改善，并出現(xiàn)激素導(dǎo)致的不良病變(肌肉病變)，因此在激素應(yīng)用的第23天開(kāi)始給予糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍15 mg/d)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(靜脈滴注環(huán)磷酰胺500 mg/d，第1、8、16 天)治療，患者癥狀得到明顯改善，在后續(xù)隨訪中，患者未出現(xiàn)新的并發(fā)癥。

4 吉非替尼致ILD控制后EGFR-TKI藥物再次使用

應(yīng)用吉非替尼治療的NSCLC患者并發(fā)相關(guān)ILD后，是否可以繼續(xù)口服吉非替尼，目前存在爭(zhēng)議。大多數(shù)醫(yī)生主張停止靶向藥物治療轉(zhuǎn)為化療，因?yàn)閼?yīng)用吉非替尼一旦出現(xiàn)ILD，如再應(yīng)用，會(huì)再次引起ILD的發(fā)生，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Suzuki等〔25〕報(bào)道了1例應(yīng)用吉非替尼導(dǎo)致ILD的案例，ILD控制后再次給予吉非替尼治療，引起ILD再次發(fā)作。但也有少量的個(gè)案報(bào)道，ILD控制后，通過(guò)吉非替尼減量、吉非替尼原劑量、更換為其他EGFR-TKI藥物聯(lián)合或不聯(lián)合激素或者N-乙酰半胱氨酸等藥物的方式，患者可以從EGFRTKI藥物治療中獲益，并且ILD未加重。(1)吉非替尼減量〔6，26〕，聯(lián)合或不聯(lián)合 N-乙酰半胱氨酸:Luo 等〔6〕報(bào)道了1例吉非替尼導(dǎo)致ILD激素控制后，再次給予吉非替尼聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸后獲益的案例。該患者存在EGFR19外顯子缺失突變，術(shù)后疾病進(jìn)展，一線(xiàn)化療后給予吉非替尼(250 mg/d)口服60 d后出現(xiàn)ILD，激素治療控制后，再次給予吉非替尼減量(隔日250 mg)聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸，ILD未加重。Takamochi等〔26〕報(bào)道了1例EGFR21外顯子L858R點(diǎn)突變晚期肺腺癌患者，在吉非替尼治療14 d后肺內(nèi)病灶得到控制，治療45 d后出現(xiàn)疲乏、呼吸困難等癥狀，行肺CT檢查診斷為吉非替尼導(dǎo)致的ILD，停用吉非替尼，經(jīng)過(guò)1個(gè)月激素治療，患者全身癥狀明顯改善。然而吉非替尼停用5個(gè)月后疾病進(jìn)展，根據(jù)患者意愿，口服50%劑量(125 mg/d)吉非替尼，1 w后癥狀好轉(zhuǎn)，1個(gè)月后腫瘤病灶得到控制，直至患者死亡，未再發(fā)生ILD。(2)吉非替尼原劑量，聯(lián)合 N-乙酰半胱氨酸:Zhang等〔27〕報(bào)道了1例晚期肺腺癌患者，經(jīng)過(guò)化療放療后，在未行EGFR檢測(cè)的情況下口服吉非替尼(250 mg/d)。5個(gè)月后，復(fù)查肺CT時(shí)發(fā)現(xiàn)ILD，立即停用吉非替尼，口服較低劑量潑尼松(20 mg/d)，每周減少5 mg。3.5個(gè)月后磨玻璃影消失，ILD好轉(zhuǎn)，而腫瘤療效評(píng)價(jià)疾病穩(wěn)定(SD)。再次給予吉非替尼原劑量(250 mg/d)聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸(劑量600 mg，口服3次/d，共11個(gè)月)治療。該患者獲得了長(zhǎng)達(dá)20個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和30.5個(gè)月的總生存期(OS)。(3)更換為其他 EGFR-TKI藥物〔28～33〕，聯(lián)合或不聯(lián)合激素:Takeda等〔28〕報(bào)道了1例EGFR19外顯子缺失突變晚期肺腺癌患者，口服吉非替尼第24天發(fā)現(xiàn)ILD，ILD控制后更換為厄洛替尼(150 mg/d)，后未出現(xiàn)厄洛替尼相關(guān) ILD。Fukui等〔29〕報(bào)道了 1例 EGFR19外顯子缺失突變肺腺癌患者，應(yīng)用吉非替尼導(dǎo)致ILD，ILD控制后，減量口服厄洛替尼(50 mg/d)聯(lián)合潑尼松(30 mg/d)治療，未引起ILD。Tian等〔30〕報(bào)道了1例未行基因檢測(cè)的晚期肺腺癌患者，吉非替尼治療導(dǎo)致ILD，ILD控制后更換為厄洛替尼(75 mg/d)聯(lián)合潑尼松(20 mg/d)，未再發(fā)生 ILD。許多等〔31〕報(bào)道了1例肺腺癌患者，多線(xiàn)治療后，應(yīng)用吉非替尼導(dǎo)致ILD，ILD得到控制后，應(yīng)用?？颂婺嶂委煟诤罄m(xù)2個(gè)月隨訪中，未再出現(xiàn)ILD。另外，有文獻(xiàn)〔32，33〕報(bào)道了2例吉非替尼引起ILD控制后，更換為厄洛替尼后導(dǎo)致厄洛替尼相關(guān)性ILD的案例，在ILD控制后的后續(xù)治療中，一例患者〔32〕口服厄洛替尼(從小劑量25 mg開(kāi)始逐漸加量)聯(lián)合潑尼松(10 mg/d)，另一例患者〔33〕更換為阿法替尼(20 mg/d)聯(lián)合潑尼松(30 mg/d)，結(jié)果2例患者均達(dá)到SD且ILD未加重。綜上，對(duì)于吉非替尼治療導(dǎo)致的ILD得到控制后，哪些患者可以再次使用EGFR-TKI藥物治療，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道患者的病例特點(diǎn)，有如下幾種情況:(1)初始應(yīng)用吉非替尼抗腫瘤療效顯著。(2)ILD發(fā)現(xiàn)早，經(jīng)有效控制后，短期內(nèi)癥狀及影像學(xué)明顯改善。(3)患者有再次應(yīng)用吉非替尼的意愿。(4)再次口服吉非替尼期間，可以聯(lián)合小劑量激素，或者N-乙酰半胱氨酸等藥物。(5)再次口服吉非替尼期間，應(yīng)嚴(yán)密觀察患者癥狀，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肺CT。

綜上，吉非替尼導(dǎo)致的ILD起病急、死亡率高，機(jī)制目前尚不完全明確。用藥后需密切注意相關(guān)副作用，一旦確診為ILD，需及時(shí)停藥，并給予及時(shí)有效的治療，可降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。ILD得到控制后，哪些患者可以再次使用EGFR-TKI藥物，目前尚缺少大量的臨床資料。如何選擇最佳人群，充分展現(xiàn)EGFR-TKI藥物治療的效果，同時(shí)最大可能避免藥物治療的相關(guān)毒副作用，需要在臨床中不斷總結(jié)。