運(yùn)動(dòng)緩解與肥胖相關(guān)疾病的作用

王艷兵 左建玲 王春光 王文霞 何玉秀 (河北北方學(xué)院體育部，河北 張家口 075000)

肥胖是遺傳因素和多種環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，環(huán)境因素包括飲食、壓力及運(yùn)動(dòng)等。肥胖與多系統(tǒng)的疾病都有密切聯(lián)系，如心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、糖脂代謝異常及癌癥等。從遺傳學(xué)的角度分析，肥胖及這些相關(guān)疾病是多基因控制的性狀，尋找與這些性狀相關(guān)的核心基因，將有助于有效控制肥胖及肥胖引起的各種疾病。

運(yùn)動(dòng)是目前提倡較多的能降低肥胖及減輕相關(guān)疾病癥狀的方式之一。van Tienen等〔1〕通過(guò)基因芯片檢測(cè)了運(yùn)動(dòng)前后2型糖尿病患者基因表達(dá)量的變化，分析了運(yùn)動(dòng)對(duì)患者的作用途徑。Liu等〔2〕利用基因芯片技術(shù)檢測(cè)了運(yùn)動(dòng)前后冠狀動(dòng)脈患者基因表達(dá)量的變化，總結(jié)了運(yùn)動(dòng)對(duì)冠狀動(dòng)脈患者的作用。本文初步探討運(yùn)動(dòng)對(duì)緩解與肥胖相關(guān)疾病的輔助作用。

1 材料與方法

1.1 肥胖及與肥胖相關(guān)疾病的基因集 從肥胖相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫(kù) T-HOD〔3〕、2型糖尿病相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫(kù)T2DGADB〔4〕及冠狀動(dòng)脈相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫(kù) CADgene〔5〕獲得與肥胖、糖尿病及冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)的基因并形成基因集合，比較并獲得肥胖及與肥胖相關(guān)疾病的重疊基因。

1.2 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析 將2型糖尿病及冠狀動(dòng)脈基因作為種子節(jié)點(diǎn)輸入到STRING10.0〔6〕數(shù)據(jù)庫(kù)，選取交互作用評(píng)分大于0.9(最高等可信度)的互作關(guān)系構(gòu)建蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)(PPI)。網(wǎng)絡(luò)分析采用生物圖表可視化工具Cytoscape3.2.1軟件〔7〕，且利用“Network Analyzer”工具對(duì)各節(jié)點(diǎn)的“度”進(jìn)行計(jì)算?！岸取贝砹伺c目標(biāo)蛋白相互作用蛋白的數(shù)量，網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)越大，“度”越大。核心基因的選擇閾值為:中介中心性(BC)＞0.05 和“度”＞50〔8〕。

1.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病及冠狀動(dòng)脈患者作用的初步評(píng)價(jià) 本文分析van Tienen等〔1，2〕研究的運(yùn)動(dòng)前后2型糖尿病和冠狀動(dòng)脈患者的差異基因，并與篩選出的肥胖、2型糖尿病和冠狀動(dòng)脈相關(guān)基因進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 肥胖、2型糖尿病、冠狀動(dòng)脈基因及網(wǎng)絡(luò)分析在3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中分別得到了835個(gè)與肥胖相關(guān)的基因、530個(gè)與2型糖尿病相關(guān)的基因、604個(gè)與冠狀動(dòng)脈相關(guān)的基因，分別在STRING10.0蛋白相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)中構(gòu)建了作用網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)中包括826個(gè)肥胖種子基因、421個(gè)2型糖尿病種子基因及599個(gè)冠狀動(dòng)脈種子基因。通過(guò)Cytoscape3.2.1軟件中的“Network Analyzer”工具得到3個(gè)與冠狀動(dòng)脈相關(guān)的核心基因(SRC、IL6、TP53)及2個(gè)與2型糖尿病相關(guān)的核心基因(AKT1、INS)。通過(guò)篩選重疊基因得到131個(gè)與2型糖尿病和冠狀動(dòng)脈都相關(guān)的基因(ABCA1，ACE，ADIPOQ，ADIPOR2，ADRA2B，ADRB1，ADRB2ADRB3，AGER，AGT，AGTR1，AHSG，AKR1B1，APOA1，APOA2，APOA5，APOB，APOC3，APOE，APOM，CAPN10，CCL2，CCR5，CD14，CD36，CDKN1C，CDKN2A，CDKN2B，CETP，CHI3L1，CRP，CX3CR1，CXCL5，CXCR4，CYP11B2，DIO2，ENPP1，EPHX2，ESR1，F(xiàn)3，F(xiàn)7，F(xiàn)ABP2，F(xiàn)ABP3，F(xiàn)ABP4，F(xiàn)OXO1，F(xiàn)TO，GCK，GCKR，GHRL，GHSR，GLO1，GNB3，GSTM1，GSTT1，GYS1，HFE，HIF1A，HMOX1，HNF1A，HSD11B1，ICAM1，IFNG，IGF1，IL10，IL1B，IL1RN，IL4，IL6，IL6R，IRS1，IRS2，ITGB3，KCNQ1，KL，KLF14，KLF2，KLF5，LDLR，LEP，LIPC，LMNA，LPL，LRP6，LTA，MIF，MMP1，MMP12，MTHFR，MTTP，NAMPT，NOS1AP，NOS3，NPPB，NPY，NR1H3，NR3C1，PDX1，PECAM1，PON1，PON2，PPARA，PPARD，PPARG，PPARGC1A，PRKG2，PTEN，PTGIS，PTGS2，PTPN22，RBP4，RETN，SELE，SHBG，SLC8A1，SOD1，SOD2，SOD3，SREBF1，STAT4，THBS2，TLR4，TNF，TNFRSF4，UCP2，USF1，UTS2，VDR，VEGFA，VWF，WRN，XRCC1)，將該 131個(gè)節(jié)點(diǎn)蛋白構(gòu)建蛋白網(wǎng)絡(luò)(圖1)，共包括1 054條相互作用，其中包括93個(gè)肥胖基因(ABCA1，ACE，ADIPOQ，ADIPOR2，ADRA2B，ADRB1，ADRB2，ADRB3，AGT，AHSG，APOA1，APOA2，APOA5，APOB，APOC3，APOE，CAPN10，CCL2，CD14，CD36，CDKN2B，CETP，CRP，CXCL5，DIO2，ENPP1，ESR1，F(xiàn)3，F(xiàn)ABP2，F(xiàn)ABP4，F(xiàn)OXO1，F(xiàn)TO，GCK，GCKR，GHRL，GHSR，GNB3，GSTM1，HFE，HIF1A，HMOX1，HNF1A，HSD11B1，ICAM1，IFNG，IGF1，IL10，IL1B，IL1RN，IL4，IL6，IL6R，IRS1，IRS2，KLF2，LDLR，LEP，LIPC，LPL，LTA，MIF，MMP12，MTHFR，MTTP，NAMPT，NOS3，NPPB，NPY，NR1H3，NR3C1，PDX1，PON1，PON2，PPARA，PPARD，PPARG，PPARGC1A，PTEN，PTGS2，RBP4，RETN，SELE，SHBG，SOD1，SREBF1，STAT4，TLR4，TNF，UCP2，USF1，UTS2，VDR，VEGFA)。

2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病患者及冠狀動(dòng)脈患者基因的影響及分析 將Liu等〔2〕篩選到的運(yùn)動(dòng)前后冠狀動(dòng)脈患者的差異表達(dá)基因，與本文篩選到的冠狀動(dòng)脈基因進(jìn)行比較，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)重疊基因，但與肥胖基因進(jìn)行比較，得到 3個(gè)重疊基因:STAT3、PRKAR2B、INSR。將van Tienen等〔1〕篩選到的運(yùn)動(dòng)前后2型糖尿病患者的差異表達(dá)基因與本文篩選到的2型糖尿病基因進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn) 3 個(gè)重疊基因:RAPGEF1、IRS2、PIK3CB，與肥胖基因進(jìn)行比較，得到6個(gè)重疊基因:IRS2、PIK3CB、MAPK3、PFKFB3、GLUL、NOS1。但這些重疊基因都不屬于核心基因。

3 討論

核心基因是構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵點(diǎn)，對(duì)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要，在某種程度上可能是某種疾病發(fā)生過(guò)程中最主要的靶點(diǎn)之一。本文結(jié)果顯示2型糖尿病網(wǎng)絡(luò)中的核心基因?yàn)锳KT1和前胰島素原INS，這兩個(gè)基因與肥胖相關(guān)。冠狀動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)中的核心基因?yàn)?SRC、IL6、TP53，其中IL6和TP53與肥胖相關(guān)。AKT1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，但最近也有很多研究證明AKT1在能量代謝途徑中發(fā)揮作用，說(shuō)明該基因可以作為治療肥胖的靶基因目標(biāo)之一〔9，10〕。轉(zhuǎn)基因鼠中AKT1的活化可以促進(jìn)葡萄糖代謝，降低與年齡有關(guān)的脂肪累積，顯著降低肥胖，同時(shí)這些動(dòng)物還表現(xiàn)出代謝參數(shù)的變化，如胰島素敏感性提高，血糖和瘦素濃度降低〔9，11〕。INS的多態(tài)性與 2型糖尿病的易感性有關(guān)〔12〕，且永久性的新生兒糖尿病與INS基因的突變有關(guān)〔13〕。研究發(fā)現(xiàn)人體中刪除INS基因的純合體會(huì)引發(fā)新生兒短暫性糖尿病，而刪除INS基因的雜合體成年后會(huì)發(fā)展為胰島素依賴性個(gè)體〔14〕。肥胖青少年體內(nèi)INS基因的串聯(lián)重復(fù)序列作為一種數(shù)量性狀基因位點(diǎn)，影響葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素生理功能〔15〕。Maitra 等〔16～18〕通過(guò)研究亞洲印度家庭成員IL6基因的多態(tài)性在早發(fā)冠狀動(dòng)脈急性期蛋白表達(dá)量的變化，發(fā)現(xiàn)在早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病IL6基因的多態(tài)性是一種很重要的遺傳影響因素，且該基因的變異與肥胖也有很大的相關(guān)性。Caamano等〔19〕通過(guò)對(duì)智利的個(gè)體研究發(fā)現(xiàn)，TP53基因的多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈相關(guān)聯(lián)，而有關(guān)TP53與肥胖關(guān)系的研究還很少。

運(yùn)動(dòng)是提倡較多的一種健身方式，有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)在生理和心理兩方面促進(jìn)人類的健康。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后2型糖尿病患者的差異表達(dá)基因與該病相關(guān)基因有重疊，與肥胖基因也有重疊，盡管這些基因在網(wǎng)絡(luò)中都不屬于核心基因，但也說(shuō)明運(yùn)動(dòng)在2型糖尿病中發(fā)揮了一定作用。而運(yùn)動(dòng)干預(yù)后冠狀動(dòng)脈患者的差異表達(dá)基因只與3個(gè)肥胖基因匹配，與該病相關(guān)基因沒(méi)有交叉，間接證明運(yùn)動(dòng)只是通過(guò)降低肥胖對(duì)一些與肥胖相關(guān)的疾病起到提前預(yù)防的作用，而對(duì)已發(fā)生冠狀動(dòng)脈患者在治療上起到的輔助作用還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。