290例成人急性髓系白血病臨床特點(diǎn)及治療效果

溫順祝，傅紅春，李曉明，邢宏運(yùn)

急性髓系白血?。ˋML）是一類(lèi)起源于造血干、祖細(xì)胞的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，具有高度異質(zhì)性。近年來(lái)，隨著各項(xiàng)新的生物檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)，AML的診斷越漸細(xì)化，治療方案的優(yōu)化也大大改善了患者的預(yù)后。為了明確本地區(qū)AML的臨床特點(diǎn)、診療情況及遠(yuǎn)期療效，遂對(duì)醫(yī)院收治的290例成人AML患者資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)醫(yī)院病歷系統(tǒng)，收集2013年5月～2017年5月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科住院收治的所有確診為AML的患者臨床資料，共290例。

1.2 診斷分型 均根據(jù)骨髓及外周血的細(xì)胞形態(tài)學(xué)及Wright-Giemsa染色特點(diǎn)，以FAB分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1]及WHO的血液腫瘤分型標(biāo)準(zhǔn)[2]確診。結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)、染色體核型分析、FISH、PCR等檢查結(jié)果，通過(guò)細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查結(jié)果進(jìn)行分型。

1.3 預(yù)后分層 以初診時(shí)白血病細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的改變，按照成人AML（非急性早幼粒細(xì)胞白血?。┲袊?guó)診療指南進(jìn)行危險(xiǎn)度判定[4]：t(16；16)（p13;q22)/inv(16)（p13;q22)、t(8;21)(q22;q22)、NPM1 突變但不伴有FLT3-ITD突變、CEBPA雙突變者，歸為預(yù)后良好組；正常核型、t(9;11)（p22;q23）、其他異常核型、inv(16)或 t（8;21）伴有 C-Kit突變者，歸為預(yù)后中等組；單體核型、復(fù)雜核型（≥3種）且不伴預(yù)后良好組核型、-5、-7、5q-、-17 或 abn(17p)、11q23 染色體易位除外 t(9;11)、inv(3)（q21;q26.2）、t(6;9)(p23;q34)、t(9;22)(q34.1;q11.2)、TP53 突 變 、RUNX1(AML1)突變、ASXL1突變、FLT3-ITD突變者，歸為預(yù)后不良組。

1.4 治療 根據(jù)患者發(fā)病情況不同，首次誘導(dǎo)方案主要選擇 DA[DNR:40～60 mg/(m2·d)，d 1-3；Ara-c 100～200 mg/(m2·d),d1-7]、IA[IDA 10 mg/(m2·d),d1-3；Ara-c 100～200 mg/(m2·d)，d 1-7]或 HA 方案[HHT2.0～2.5 mg/(m2·d)，d 1-3～d1-7；Ara-c 100～200 mg/(m2·d)，d1-7]。 骨髓抑制期（?；熀蟮?7～14 d）、恢復(fù)期（?；熀蟮?～14 d）復(fù)查骨髓緩解情況，緩解標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]。經(jīng)過(guò)1～2個(gè)療程的治療獲得完全緩解（CR）后，根據(jù)遺傳學(xué)預(yù)后危險(xiǎn)度分組，選擇含有大劑量 Ara-C[≥2.0 g/(m2·d)，3 d]的治療方案，進(jìn)行 3～4個(gè)療程鞏固治療[3]。

1.5 隨訪 自確診之日起，每月住院時(shí)或者門(mén)診隨訪患者，至患者死亡或2017年5月30日止。對(duì)于未死亡患者，均于2017年6月進(jìn)行電話(huà)隨訪，確認(rèn)其目前疾病狀態(tài)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier方法計(jì)算中位生存期和生存率，單變量預(yù)后分析按Long-rank法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 290例中，男女之比為1.1∶1；患者年齡14～86歲，中位發(fā)病年齡為50歲。按FAB分型診斷，依次為 M2、M5、M4、M1、M6、MO。7 例有骨髓增生異常綜合征（MDS）病史，2例有其他實(shí)體腫瘤病史。正常核型占59.8%，異常核型占40.2%，其中復(fù)雜核型（≥3種）占14.0%。100例進(jìn)行了FLT3、NPM1、c-KIT、CEBPA等11種與預(yù)后相關(guān)的基因突變檢測(cè)，其對(duì)應(yīng)基因突變分別為24.0%、17.0%、2.0%、14.0%；143例進(jìn)行了 AML-ETO、PML-RARa、BCR-ABL、CBFβ-MYH11、MLL 等 43 中白血病融合基因突變檢測(cè)，其對(duì)應(yīng)基因突變分別占11.2%、2.1%、2.8%、2.1%、1.4%。 見(jiàn)表 1。

表1 290例成人急性髓系白血病患者臨床特征

2.2 治療及預(yù)后 162例（55.9%）確診后選擇放棄化療，只接受對(duì)癥支持治療，107例確診后選擇接受化療，另外21例初診后即死亡。在接受化療的107例中，88例（82.2%）確診后用標(biāo)準(zhǔn)DA/IDA/HA誘導(dǎo)方案，治療1～2個(gè)療程獲得CR的占70.5%（62例），其中1個(gè)療程達(dá)到CR的占53.4%（47例），1個(gè)療程達(dá)到部分緩解（PR）的占11.3%（10例），2個(gè)療程未緩解（NR）占9.1%（8例），標(biāo)準(zhǔn)方案的誘導(dǎo)化療相關(guān)病死率為9.1%（8例）。

在107例化療患者中，采用標(biāo)準(zhǔn)DA/IDA/HA誘導(dǎo)方案或者其他方案共有81例獲得緩解。緩解后應(yīng)用含大劑量阿糖胞苷[≥2.0g/(m2·d)，3 d]鞏固治療的占28.40%（23/81），未使用含大劑量阿糖胞苷鞏固治療的占71.60%（58/81），其對(duì)應(yīng)的中位無(wú)病生存時(shí)間（DFS）分別為 12 和 7 個(gè)月（P=0.098，圖 1），預(yù)計(jì)3年總生存（OS）率分別為50.1%和23.7%（P=0.015，圖 2）。

圖1 急性髓系白血病患者不同鞏固方案的DFS(月)

圖2 急性髓系白血病患者不同鞏固方案的OS（月）

3 討論

AML發(fā)病以成人尤其中老年人多見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道的中位發(fā)病年齡為64歲[1]，國(guó)內(nèi)報(bào)道的年齡較國(guó)外年輕，本組中位發(fā)病年齡為50歲，與國(guó)內(nèi)報(bào)道基本一致[5-7]；本組男女之比為1.1∶1，也與國(guó)內(nèi)外多個(gè)中心結(jié)果基本一致[5-9]。各個(gè)類(lèi)型發(fā)型情況，本研究與國(guó)內(nèi)報(bào)道的相同[9]，以M2發(fā)病最多，M5其次。

AML的不良預(yù)后與年齡≥60歲、MDS或MPN病史、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC≥100×109/L）等有關(guān)[4]，但目前國(guó)內(nèi)主要還是根據(jù)初診時(shí)白血病細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的改變進(jìn)行預(yù)后分層。復(fù)雜核型是AML預(yù)后不良的因素，本研究中復(fù)雜核型占14.0%，與國(guó)外報(bào)道的10%～34%一致[10]。FLT3基因的突變、過(guò)度表達(dá)與AML的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)，國(guó)外研究提示，在成人中FLT3的突變率約為20%～35%[11]，國(guó)內(nèi)報(bào)道為20.9%[5]，本組為24%，與國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)基本一致。

AML病情進(jìn)展快，病情重，預(yù)后不良。隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的開(kāi)展及新的靶向治療藥物的應(yīng)用，大大改善了患者預(yù)后。但由于造血干細(xì)胞移植費(fèi)用昂貴、供體困難等原因，絕大多數(shù)患者不能接受該治療，化療在我國(guó)仍然是最主要治療手段。國(guó)內(nèi)化療方案DA/IDA/HA完全緩解率約55%～90%[12]，本組為70.5%，處在全國(guó)中上水平，但較中國(guó)科學(xué)院血液病診斷中心的緩解水平82.0%偏低[5]，可能與患者依從性差，本地區(qū)經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)和化療藥物劑量偏小有關(guān)。

近年來(lái)，隨著支持治療的改進(jìn)和新抗感染藥物的出現(xiàn)，AML誘導(dǎo)相關(guān)死亡率不斷下降，美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，AML的誘導(dǎo)死亡率為5.8%[13]，中國(guó)科學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院白血病診斷治療中心的誘導(dǎo)死亡率為4.2%[5]，而本組為9.1%，略高于上述水平，這可能與治療患者少（107例），患者經(jīng)濟(jì)情況不好，不能選擇更好的支持治療等有關(guān)。

用含大劑量Ara-C鞏固強(qiáng)化治療與未使用大劑量Ara-C鞏固強(qiáng)化的兩組DFS無(wú)明顯差異（P＞0.05），但是預(yù)計(jì)3年OS率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，說(shuō)明使用大劑量Ara-C方案的鞏固化療的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于不使用大劑量Ara-C鞏固化療的患者。國(guó)外癌癥和白血病研究組B用大劑量Ara-C方案進(jìn)行緩解后鞏固，中位DFS為13.2個(gè)月[14]，本組為12個(gè)月，與國(guó)外結(jié)果基本一致。宋艷萍等[15]對(duì)25例AML取得CR后用含大劑量Ara-C方案進(jìn)行鞏固化療，所得3年OS率為60%，而本研究3年OS率為50.1%，略低于該水平，可能與本研究將M3患者排除在外有關(guān)。

總的來(lái)說(shuō)，本地區(qū)的AML臨床特點(diǎn)與國(guó)外稍有差別，但是與國(guó)內(nèi)多中心的情況基本一致。基本的DA/IDA/HA化療緩解情況在國(guó)內(nèi)處于中上水平，但較一些大的醫(yī)學(xué)中心仍然存在一定差距，取得CR后使用含大劑量Ara-C鞏固維持治療遠(yuǎn)期預(yù)后較不用大劑量Ara-C鞏固維持治療的效果好。而確診后即放棄化療的患者占55.86%，可能與本地經(jīng)濟(jì)情況欠發(fā)達(dá)，患者不能負(fù)擔(dān)高昂的治療費(fèi)用，以及對(duì)疾病和化療的誤解密切相關(guān)，其具體原因還需要進(jìn)一步研究。

[1] 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科技出版社，2008：169-194.

[2] JaffeES，HarrisNL．Pathologyand geneticsoftumorsof haematopoietic and lymphoid tissues[M]．Lyon：IARC Press,2001:75-106.

[3] Arber DA,Orazi A,Hasserjian R,et al.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J].Blood,2016,127(20):2391-2405.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血病）中國(guó)診療指南（2017年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2017，38（3）：177-182.

[5] 林冬，周春林，魏輝,等.822例成人急性髓系白血病的臨床特點(diǎn)及療效分析-單中心報(bào)道[J].中華血液學(xué)雜志，2014，35（12）：1058-1064.

[6] 崇禮，張曉波.全國(guó)白血病發(fā)病情況調(diào)查[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，1992(1)：12-17．

[7] 上海市白血病協(xié)作組.2867例急性白血病的臨床分析[J].中華血液學(xué)雜志，1999,20（2）：91-92.

[8] Medeiros BC,Satram-Hoang S,Hurst D,et al.Big data analysis of treatment patterns and outcomes among elderly acute myeloid leukemia patients in the United States[J].Ann Hematol,2015,94(7):1127-1138.

[9] 全國(guó)白血病與再生障礙性貧血流行病學(xué)調(diào)查協(xié)作組.全國(guó)白血病發(fā)病情況調(diào)查[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),1992,14（1）:12-19.

[10] Van Limbergen H,Poppe B,Michaux L,et al.Identification of cytogenetic subclasses and recurring chromosomal aberrations in AML and MDS with complex karyotypes using m-FISH[J].Genes Chromosomes Cancer,2002,33(1):60-72.

[11] Kottardis PD,Gale RE,Linch DC.Flt3 mutations and leukaemia[J].British Journal Of Haematology,2003,122(4):523-538．

[12] 魏輝.急性髓細(xì)胞白血病誘導(dǎo)治療的進(jìn)展及展望[J].國(guó)際輸血及血液學(xué)雜,2016,39（4）：280-283.

[13] Percival ME,Tao L,Medeiros BC.Improvements in the early death rate among 9380 patients with acute myeloid leukemia after initial therapy:a SEER database analysis[J].Cancer,2015,121(12):2004-2012.

[14] Moore JO,George SL,Dodge RK,et al.Sequential multiagent chemotherapy is not superior to high-dose cytarabine alone as postremission intensification therapy for acute myeloid leukemia in adults under 60 years of age:cancer and leukemia group B study 9222[J].Blood，2005,105(9):3420-3427.

[15] 宋艷萍，張梅，胡凱,等.大劑量阿糖胞苷用于急性髓細(xì)胞白血病緩解后治療的臨床觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008,24（15）：2696-2697.